Vyšetření genu pro LMNA A/C u českých pacientů s CMT2 a AD EDMD

Kauzální mutace v genu LMNA, který kóduje Laminy A/C, byly nalezeny nejméně u pěti rozličných genetických onemocnění: autozomálně dominantě dědičná muskulární dystrofie typu Emery-Dreifuss (AD-EDMD), pletencová muskulární dystrofie typu 1B (LGMD 1B), dilatační kardiomyopatie typu 1A (CMD1A), familiární parciální lipodystrofie (FPLD), AR dědičná, axonální periferní neuropatie Charcot-Marie-Tooth (CMT2B1). Laminy A/C jsou proteiny jaderné membrány, jsou členy rodiny intermediálních filament.

Vyšetřovali jsme gen LMNA u pacientů s onemocněním Charcot-Marie-Tooth (AR CMT2) a u pacientů s AD EDMD.

Charcot-Marie-Tooth (CMT) neboli dědičné periferní neuropatie představují heterogenní skupinu a jsou nejčastějším dědičným nervosvalovým onemocněním. Choroby CMT se mohou dědit autozomálně dominantně, recesivně i gonozomálně. Mezi AR formy CMT patří i poruchy genu pro LMNA, a pak je označováno jako CMT2B1. Kromě původní publikace o AR CMT2 pacientech z Maroka nebyli další CMT2B1 pacienti dosud jinde popsaní. Typickým klinickým příznakem onemocnění CMT je distální svalová slabost a atrofie svalstva, chybění šlachookosticových reflexů a distální porucha citlivosti.

Muskulární dystrofie typu Emery-Dreifuss se může dědit gonozomálně nebo autozomálně dominantně. V X vázané formě prokazujeme nedostatek proteinu emerinu, AD formy (AD-EDMD) mají norm. hladiny emerinu a mohou být způsobené mutacemi v genu LMNA. AD EDMD je charakterizována časnými kontrakturami loktů a Achilových šlach, svalovou slabostí a postižením srdce.

Analyzovali jsme LMNA gen u dvou skupin českých pacientů: s onemocněním AR CMT2 a AD EDMD.

Ve skupině dědičných periferních neuropatíí (AR CMT 2) jsme vyšetřili pomocí sekvenování 120 pacientů, kauzální mutaci jsme nenašli ani v jednom případě. V této skupině bude ještě doplněno vyšetření metodou MLPA k vyloučení větších delecí. Ve skupině AD-EDMD jsme vyšetřili 5 pacientů, kauzální mutaci jsme popsali u 1 z nich. Podle našich poznatků se jedná se o první popsaný případ AD-EDMD v České republice. Mutace p.Arg386Met se nachází v exonu 6, ve vysoce konzervované oblasti. Je to dosud nepopsaná, de novo missense mutace v místě hot-spot-u.

Z výsledků usuzujeme, že bodové mutace v LMNA genu nejsou častou příčinou onemocnění CMT v české populaci. Naopak, vyšetření LMNA genu doporučujeme u pacientů s AD EDMD splňujících diagnostické kritéria.

Výzkum byl proveden s podporou grantu MZČR IGA NR 8330-3.