Léčba imatinibem u pacientů s chronickou myeloidní leukémií a vyšetřování příčin vznikajících rezistencí

Chronická myeloidní leukémie (CML) je první maligní onemocnění, které bylo asociováno se specifickou získanou genetickou abnormalitou. Identifikace fúzního genu BCR ABL a jeho ústřední role v patogenezi CML poskytla příležitost k vývoji molekulárně cílené terapii. Imatinib mesylát (IM), který specificky inhibuje autofosforylaci Bcr Abl tyrozin kinázy, se stal lékem první linie v léčbě nemocných s CML.

Největším problémem v léčbě imatinibem je ovšem vznik rezistence na léčbu, která postihuje ročně asi 1–7,5 % nemocných léčených IM v první linii. Mechanismus rezistence k IM lze rozdělit do dvou skupin. První skupinou jsou mechanismy závislé na aktivitě Bcr-Abl kinázy. Mohou být způsobeny nedostatečnými hladinami léku v krvi (rozdílné hladiny exprese influxních (hOCT1) a effluxních (MDR1, P glykoprotein) transportérů, vazbou na kyselý alfa₁-glykoprotein), dále pak zvýšenou expresí nebo amplifikací BCR-ABL a bodovými mutacemi v Abl kinázové doméně BCR-ABL. Rezistence nezávislé na Bcr-Abl kináze jsou pak způsobeny abnormální aktivací dalších signálních molekul. Mutace v Abl kinázové doméně představují nejčastější mechanismus vedoucí ke vzniku získané rezistence. Pro včasnou identifikaci rezistence k IM je klíčové monitorování molekulární odpovědi pomocí kvantitativní reverzně transkriptázové polymerázové reakce (Q-RT-PCR). Podezření na rezistenci lze vyslovit jednak při nedosažení dostatečné cytogenetické odpovědi po určitém trvání léčby, jednak při zhoršení již dosažené molekulární odpovědi o 2 log a více. Při prokázané rezistenci lze zkusit vyšší dávkování IM, případně nasadit inhibitory tyrozinkináz druhé generace (dasatinib nebo nilotinib).

Cílem sdělení je prezentovat metodiku používanou k detekci bodových mutací v Abl kinázové doméně a zároveň ukázat na konkrétních případech klinický význam monitorování pacientů s CML léčených imatinibem pomocí Q RT-PCR v kombinaci s detekcí mutací.

Práce je podporována grantem MSM 6198959205.