Hepatocelulární karcinom – naše zkušenosti se surveillance, efekt a komplikace transarteriální chemoembolizace

Souhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární nádor jater. Tento typ nádoru typicky vzniká v terénu chronických jaterních chorob, proto máme jasně definovanou ohroženou populaci. Vzhledem k častějšímu výskytu HCC by pa­cienti s jaterním onemocněním měli být dispenzarizování v odborných ambulancích. Doporučený systém surveillance HCC je pravidelná kontrola každých šest měsíců s provedením UZ břicha. Z našich zkušeností vyplývá, že více než polovina pa­cientů s jaterním onemocněním není sledována v odborných ambulancích, doporučený systém surveillance HCC absolvuje pouze třetina pa­cientů. Naprostá většina HCC je diagnostikována v pokročilých stadiích, kdy je možná pouze paliativní či symptomatická terapie. Transarteriální chemo­embolizace je velmi účinná a relativně bezpečná metoda paliativní léčby hepatocelulárního karcinomu, která významně prodlužuje přežívání pa­cientů. Riziko komplikací je závislé na funkčním stavu jaterního parenchymu a velikosti jaterního ložiska. V našem souboru pa­cientů dosahujeme průměrné doby přežívání 22 měsíců od stanovení dia­gnózy.

Klíčová slova:
hepatocelulární karcinom – virová hepatitida B – virová hepatitida C – transarteriální chemoembolizace

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární nádor jater. Tento typ nádoru typicky vzniká v terénu chronických jaterních chorob, proto máme jasně definovanou ohroženou populaci. Dispenzarizaci rizikovým pa­cientů zajišťuje hepatolog, gastroenterolog či infektolog. Cílem screeningu HCC je odhalení nádoru v časných sta­diích, kdy je možná kurativní léčba. Optimální metodou screeningu HCC je ultrasonografie jater, surveillance HCC rozumíme opakovaní zobrazovacího vyšetření u rizikových pa­cientů v šestiměsíčních intervalech. Převážná většina pa­cientů má HCC diagnostikován v pokročilém stadiu, kdy je možná pouze paliativní či symptomatická terapie. V současné době však i paliativní léčba zajišťuje prodloužené přežívání pa­cientů s rizikem minima komplikací a dobrou kvalitou života nemocných.

V následujícím článku prezentujeme kohortu pa­cientů diagnostikvoaných, léčených a systematicky sledovaných na Interní klinice 1. LF UK a ÚVN Praha v letech 2006–2013.

Cíle studie

1. zhodnotit provádění surveillance u pa­cientů v riziku vzniku HCC,
2. zhodnotit staging nádoru v okamžiku jeho dia­gnózy v závislosti na kvalitě prováděné surveillance,
3. zhodnotit přežívání u pa­cientů s HCC v intermediárním stadiu léčených paliativně.

Charakteristika souboru

Hodnocenou skupinu nemocných tvoří 96 pa­cientů. Zastoupení pohlaví ukázalo významnou predominanci mužů – 75 mužů (78 %) a 21 žen (22 %). Medián věku pa­cientů v době dia­gnózy HCC byl 65 let, nejmladší pa­cientce v našem souboru bylo 27 let, nejstaršímu pa­cientovi 86 let. Z celkového počtu 96 pa­cientů nebylo u 11 zjištěno žádné chronické jaterní onemocnění.

U 85 pa­cientů s HCC bylo přítomno preexistující jaterní onemocnění, nejčastěji se jednalo o chronickou HCV infekci (24 %), NASH/NAFLD (23 %) a alkoholovou chorobu jater (21 %). Z dalších příčin byla zastoupena chronická HBV infekce, kryptogenní cirhóza a u části pa­cientů se na etiologii jaterního onemocnění podílel úzus alkoholu a metabolický syndrom (tab. 1).

Cíl 1 – surveillance HCC

Východiska: Podmínkou kvalitně prováděné surveillance je identifikace rizikové populace, zavedení optimální vyšetřovací metody a stanovení adekvátního intervalu vyšetření. Tento typ nádoru vzniká v téměř 90 % v terénu chronického jaterního onemocnění, nejčastěji ve stadiu jaterní cirhózy. V běžné populaci bez jaterního onemocnění je tento nádor raritní. Máme tedy jasně definovanou ohroženou populaci.

Zásadní pro zavedení surveillance HCC byly výsledky randomizované kontrolované studie z Šanghaje. V této studii se u více než 18 000 pa­cientů s chronickou HBV infekcí prováděla ultrasonografie jater a odběr alfafetoproteinu (AFP) v šestiměsíčních intervalech. U pa­cientů podstupujících tato vyšetření bylo dosaženo významně nižší mortality (o 37 %) a delšího přežívání než u kontrolní skupiny osob, u nichž nebyla surveillance HCC prováděna [1]. Jednoznačným faktorem rozhodujícím o lepší prognóze přitom byla skutečnost, že u skupiny podstupujících surveillance byl nádor odhalen významně častěji v časných stadiích onemocnění. Stejný systém surveillance je aplikován i u pa­cientů s jinými jaterními chorobami, ačkoli dle zásad evidence based medicine (EBM) jsou u těchto indikací důkazy slabší než pro surveillance u HBV infekce. Kromě chronické hepatitidy B a C patří mezi choroby s vysokou incidencí HCC hereditární hemochromatóza, primární biliární cirhóza ve 4. stadiu, alfa1-anti­trypsin deficience ve stadiu jaterní cirhózy [2]. Naopak u dalších onemocnění, jako je například autoimunitní hepatitida či Wilsonova choroba, je HCC vzácný. Na incidenci HCC se také začínají významně podílet nealkoholická steatohepatitida ve spojení s obezitou a diabetem [3]. Vzhledem k výše uvedenému by nemělo být obtížné identifikovat populaci ohroženou vznikem HCC. Definice rizikové skupiny dále podmiňuje efektivní zavedení optimální screeningové metody. Dle doporučení České hepatologické společnosti zařazujeme do screeningového programu v ČR tyto skupiny pa­cientů [4]:

1. pa­cienti s cirhózou jakékoli etiologie,
2. pa­cienti bez cirhózy s chronickou HBV infekcí,
3. pa­cienti bez cirhózy s chronickou HCV infekcí a pokročilou fibrózou jater, pa­cienti s fibrózou při NAFLD.

Doporučenou metodou screeningu HCC je ultrasonografie jater prováděná v šestiměsíčních intervalech [5]. V diagnostice maligních ložisek je senzitivita této metody 53–77 % nehledě na techniku jejího provedení [6] a dále klesá pod 20 % u ložisek menších než 1 cm [7], specificita dosahuje až 90 % [8]. Dříve doporučovaná kombinace s odběrem sérové hladiny AFP se již v nových doporučeních neobjevuje, např. v guidelines americké odborné společnosti je AFP od roku 2010 vyřazen z diagnostických kritérií [9]. Důvodem je nízká specificita tohoto onkomarkeru, jeho hodnoty bývají zvýšené u jiných nádorových onemocnění.

Ultrasonografie jater je metoda v našich podmínkách velmi dobře dostupná, relativně levná, nezatěžuje vyšetřované ionizujícím zářením a je také pa­cienty dobře tolerovaná, tudíž k ní očekáváme dobrou compliance pa­cientů. Oproti všem výhodám nutno zdůraznit, že je to expertdependentní vyšetření zatížené subjektivním hodnocením vyšetřujícího. Optimální časový interval šest měsíců byl určen na základě odhadu růstu asymptomatického HCC do doby jeho dia­gnózy [10]. Vzhledem k velké rozdílnosti jednotlivých klinických případů je např. v Japonsku interval surveillance zkrácen na tři měsíce [11]. Ovšem rozdíl v záchytu časných malých HCC při surveillance prováděné v intervalu tři a šest měsíců nebyl prokázán [12]. Naopak studie porovnávající šesti- a dvanáctiměsíční interval surveillance vyzněla ve prospěch kratšího intervalu [8]. Toto je v souladu i se studiemi sledujícími nákladovou efektivitu.

Výsledky 1

Pouze 39 pa­cientů (46 %, skupina A) s jaterním onemocněním mělo dispenzarizujícího lékaře (hepatolog, gastroenterolog, infekcionista), u ostatních 46 pa­cientů (54 %, skupina B) bylo diagnostikováno jaterní onemocnění současně s HCC. Ze skupiny A podstupovalo jen 33 % (13/39) pa­cientů pravidelnou surveillance HCC v intervalu šesti měsíců, kontroly à 1 rok absolvovalo 44 % (17/39) pa­cientů (graf 1).

Přestože je odběr AFP dle současných doporučení ze screeningu vyřazen, zpětně jsme hodnotili, zda byly zachyceny zvýšené hodnoty tohoto onkomarkeru v době dia­gnózy HCC. Diag­nostické zvýšení AFP (nad 400 µg/l) bylo zjištěno u 22 % (22/96) pa­cientů se známým HCC. U pa­cientů s HCC a současným jaterním onemocněním mělo 70 % (59/85) pa­cientů hodnoty AFP do 100 ug/l (graf 2).

Cíl 2 – staging nádoru v závislosti na kvalitě surveillance

Východiska: Na základě doporučení EASL a AASL [9,13] používáme v klinické praxi na našem pracovišti ke klasifikaci HCC tzv. Barcelonskou klasifikaci (BCLC – Barcelona clinic liver cancer clasification) [14] (obr. 1), díky které můžeme komplexně zhodnotit stav pa­cienta a volit nejlepší možnou léčebnou strategii. Dle stadia HCC by měla být použita optimální léčebná modalita. Žádný jiný klasifikační systém nemá přímou vazbu na ověřený optimální léčebný postup. V souladu s výše zmíněnými literárními daty jsme vyslovili hypotézu, že ve skupině pa­cientů podstupujících správnou surveillanci bude častější výskyt časných stadií nádoru.

Výsledky 2

Pouze u 10 % (9/85) pa­cientů s jaterním onemocněním byl diagnostikován HCC ve stadiu A, kdy je možná kurativní léčba (transplantace jater či resekce), u 90 % (76/85) pa­cientů bylo nádorové onemocnění diagnostikováno v pokročilém stadiu – nejčastěji stadium B dle BCLC klasifikace (38 %, 32/85). Terminální stadium D bylo v našem souboru zastoupeno ve 20 % (17/85), což je srovnatelné s publikovanými výsledky velkých souborů (graf 3). U pa­cientů bez jaterního onemocnění byla metodou volby resekce, kterou podstoupilo devět z jedenácti pa­cientů, u dalších dvou pa­cientů byla vzhledem k rozsahu nádoru indikována pouze symp­tomatická terapie.

Na základě těchto výsledků jsme u všech pa­cientů s jaterním onemocněním hodnotili, má-li kvalita prováděné surveillance vliv na staging nádoru v době dia­gnózy. Celou kohortu našich pa­cientů jsme pro tento účel rozdělili na dvě skupiny: skupina I: ultrasonografické vyšetření prováděné alespoň jednou ročně; skupina II: ultrasonografické vyšetření prováděné v delších intervalech.

U osob ze skupiny I byl v 19 % (6/31) zjištěn nádor ve stadiu A. Naopak u osob ze skupiny II se podařilo toto časné stadium zachytit pouze u 6 % (3/44) pa­cientů. V této skupině bylo také téměř dvojnásobné množství pa­cientů v terminálním stadiu onemocnění (stadium D). V obou skupinách bylo obdobné zastoupení pa­cientů, kteří jsou indikováni k paliativní léčbě, tj. stadium intermediární (B) + pokročilé (C) dle BCLC klasifikace. Ve skupině I. bylo také více zastoupeno stadium B bez extrahepatálního postižení. Ve skupině II byla tato stadia zastoupena srovnatelně (graf 4).

Cíl 3 – paliativní léčba u stadia B

Východiska: Do stadia B dle BCLC klasifikace řadíme pa­cienty v dobrém bio­logickém stavu s funkční klasifikací jaterní cirhózy Child Pugh A či maximálně Child Pugh B (7b). Rozsah tumoru v tomto stadiu obvykle ne­umožňuje resekci či transplantaci jater (limitující je velikost ložiska či multilokulární postižení). Optimální paliativní léčbou pro toto stadium je transarteriální chemoembolizace jater (TACE). Principem TACE je kombinace ischemizace ložiska s lokálním podáním chemoterapeutika. V současnosti je dostupná konvenční TACE (c-TACE), což je chemoembolizace emulzí lipiodolu s chemoterapeutikem, v případě DEB-TACE je chemoterapeutikum (doxorubicin) navázáno na speciální částice, tzv. drug eluting bead (DC bead). Výkon je prováděn z femorálního přístupu, při jedné etapě výkonu je podáno 50–100 mg doxorubicinu. Metoda vede k významnému prodloužení doby přežití pa­cientů, v metaanalýze velkých studií po zavedení metody byl medián přežití 20 měsíců [15]. Recentně byla publikována práce hodnotící přežití skupiny 104 pa­cientů v šestiletém sledovacím období, kdy při použití DEB-TACE bylo dosahováno přežití s mediánem 48 měsíců [16]. Komplikace TACE jsou vaskulární (poranění tepny v místě vstupu, spazmus, trombóza či disekce hepatické tepny, nezacílená embolizace) [17,18] a nevaskulární (vznik bilomu, jaterního abscesu a tzv. postchemoembolizační syndrom) [19]. Četnost jaterních abscesů po TACE je ve velkých souborech pa­cientů 0,2 % [20].

Výsledky 3

U 27 pa­cientů s HCC se provedlo celkem 59 cyklů DEB-TACE hepatocelulárního karcinomu v počtu 1–4 cykly na pa­cienta. Hodnocení efektu léčby probíhalo na základě kontrolního CT vyšetření, laboratorních odběrů a klinického stavu pa­cienta. Z celkového počtu 27 pa­cientů za dané období zemřelo 15 pa­cientů, z toho u tří pa­cientů byla příčina smrti jiná než progrese nádorového onemocnění či jaterní cirhózy (srdeční selhání, cévní mozková příhoda a krvácení do GIT). Průměrné přežívání po TACE s vyřazením třech výše uvedených pa­cientů činí 21 měsíců (hranice 4–49 měsíců). Ve skupině pa­cientů, kteří jsou již po smrti a kde příčinou úmrtí byla progrese nádorového onemocnění, byla průměrná doba přežití 19 měsíců. Konečně ve skupině žijících pa­cientů s probíhající léčbou je aktuální průměrné přežívání 22 měsíců.

Komplikace po TACE

Postchemoembolizační syndrom vyjádřený přechodnými bolestmi v pravém podžebří s elevací zánětlivých parametrů a febriliemi se vyskytoval u naprosté většiny pa­cientů. V souboru 27 pa­cientů při celkovém počtu 59 etap TACE se u jedné pa­cientky vytvořil jaterní absces s nutností drenáže komplikovaný rozvojem jaterního selhání s následkem smrti. Letální komplikace TACE tedy v tomto souboru činí 1,7 %. Celkový počet TACE (a DEB-TACE) na našem pracovišti zahrnující neselektivní TACE a TACE pro jinou malignitu než HCC (nejčastěji metastázy kolorektálního karcinomu) činí 134 výkonů, v tomto souboru je procento fatálních komplikací 0,75 %.

Závěr

Vzhledem k častějšímu výskytu HCC by měli být pa­cienti s jaterním onemocněním dispenzarizováni v odborných ambulancích. Doporučený systém surveillance HCC je pravidelná kontrola po šesti měsících s provedením UZ břicha. Z našich zkušeností vyplývá, že více než polovina pa­cientů s jaterním onemocněním není sledována v odborných ambulancích, doporučený systém surveillance HCC absolvuje pouze třetina pa­cientů. Naprostá většina HCC je diagnostikována v pokročilých stadiích, kdy je možná pouze paliativní či symptomatická terapie. DEB-TACE je velmi účinná a relativně bezpečná metoda paliativní léčby hepatocelulárního karcinomu, která významně prodlužuje přežívání pa­cientů. Riziko komplikací je závislé na funkčním stavu jaterního parenchymu a velikosti jaterního ložiska. V našem souboru pa­cientů dosahujeme průměrné doby přežívání 22 měsíců od stanovení dia­gnózy.

Tato práce byla podpořena grantem MO 1012.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 30. 9. 2013

Přijato: 11. 11. 2013

MUDr. Kristýna Kubíčková

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN

U vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

kristyna.kubickova@uvn.cz