Význam proteinu p53 a jeho mutací pro novéstrategie léčby nádorových onemocnění


Význam proteinu p53 a jeho mutací pro novéstrategie léčby nádorových onemocnění

Inaktivace genu p53mutací je jednímz nejčastěji se vyskytujících genetických jevů u lidských nádorů, což poukazujena centrální úlohu p53 jako nádorového supresoru. Funkční protein p53 působí jako silný transkripční faktor vážícíse na minimálně 300 různých promotorových sekvencí v genomu. Jako transkripční faktor může p53 široce měnitprofil specifické genové exprese, což vede k zástavě buněčného cyklu a/nebo k apoptóze. Transkripční aktivitaproteinu p53 je velmi přísně regulována a její bazální aktivita je zvýšena v buňkách vystavených široké škálestresových faktorů. Stresem regulovaná transaktivační funkce p53 je řízena jeho sekvenčně specifickou DNA-vazebnoudoménou a je koordinována specifickými protein-proteinovými interakcemi, které mohou být moduloványkovalentními a nekovalentními modifikacemi. Mutantní formy proteinu p53 jsou defektní v sekvenčně specifickévazbě na DNA, neboť mutace měnící smysl kodonu ovlivňují základní vlastnosti proteinu. Analýzy mutovaných p53ukázaly, že existují různé konformační třídy mutantů a že reaktivace každé z těchto tříd vyžaduje odlišnou strategiizávisející namechanizmu vzniku chybné konformace proteinu p53. Potenciální aktivace nemutovaného i mutovanéhoproteinu p53 in vivo vzbuzuje naději na vývoj protinádorových léčiv použitelných k léčbě rakoviny v kombinaci sesofistikovanou diagnostikou.

Klíčová slova:
antionkogen, p53, mutace, nádor, buněčný cyklus, apoptóza.


Relevance of p53 Protein and itsMutations for Novel Strategies in Cancer Therapy

Mutational inactivation of the p53 gene products is one of the most common genetic events that occur in humancancer confirming the central role of p53 as a tumour suppressor. The wild type p53 protein acts as a powerfultranscription factor binding as many as 300 different promoter sequences in the genome. As a transcription factor,p53 can broadly alter patterns of specific gene expression leading to cell-cycle arrest and/or apoptosis. Thetranscriptional activity of the p53 protein is precisely regulated and its basal activity is enhanced in cells exposed toa wide variety of stress signals. This stress regulated transactivation function of p53 is driven by its sequence-specificDNA-binding domain and is co-ordinated by specific protein-protein interactions that can be modulated by covalentand non-covalent modifications. The mutant forms of p53 protein are defective in sequence specific DNA-bindingbecause the missense mutation affects one or all of the assembly pathways. Analysis of p53 mutant has shown thatdifferent conformational classes of mutants exist and the reactivation of each class requires a different strategydepending on the mechanism of p53 protein misfolding. Potential reactivation of both wild type and mutant p53protein in vivo raises our hopes of developing anti-cancer drugs useful in combination with sophisticated diagnosticsfor the treatment of cancer.

Key words:
tumour suppressor, p53, mutation, cancer, cell cycle, apoptosis.


Autoři: P. Müller;  R. Nenutil 1;  B. Vojtěšek
Působiště autorů: Základna experimentální onkologie – Masarykův onkologický ústav, Brno 1Oddělení patologie – Masarykův onkologický ústav, Brno
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2004; : 313-317
Kategorie: Články

Souhrn

Inaktivace genu p53mutací je jednímz nejčastěji se vyskytujících genetických jevů u lidských nádorů, což poukazujena centrální úlohu p53 jako nádorového supresoru. Funkční protein p53 působí jako silný transkripční faktor vážícíse na minimálně 300 různých promotorových sekvencí v genomu. Jako transkripční faktor může p53 široce měnitprofil specifické genové exprese, což vede k zástavě buněčného cyklu a/nebo k apoptóze. Transkripční aktivitaproteinu p53 je velmi přísně regulována a její bazální aktivita je zvýšena v buňkách vystavených široké škálestresových faktorů. Stresem regulovaná transaktivační funkce p53 je řízena jeho sekvenčně specifickou DNA-vazebnoudoménou a je koordinována specifickými protein-proteinovými interakcemi, které mohou být moduloványkovalentními a nekovalentními modifikacemi. Mutantní formy proteinu p53 jsou defektní v sekvenčně specifickévazbě na DNA, neboť mutace měnící smysl kodonu ovlivňují základní vlastnosti proteinu. Analýzy mutovaných p53ukázaly, že existují různé konformační třídy mutantů a že reaktivace každé z těchto tříd vyžaduje odlišnou strategiizávisející namechanizmu vzniku chybné konformace proteinu p53. Potenciální aktivace nemutovaného i mutovanéhoproteinu p53 in vivo vzbuzuje naději na vývoj protinádorových léčiv použitelných k léčbě rakoviny v kombinaci sesofistikovanou diagnostikou.

Klíčová slova:
antionkogen, p53, mutace, nádor, buněčný cyklus, apoptóza.

Plné znenie tohto článku nie je v digitalizovanej podobe.
V prípade záujmu kontaktujte NTO ČLS JEP, ktoré vám môže poskytnúť sken časopisu.

Štítky
Adiktológia Alergológia a imunológia Angiológia Audiológia a foniatria Biochémia Dermatológia Detská gastroenterológia Detská chirurgia Detská kardiológia Detská neurológia Detská otorinolaryngológia Detská psychiatria Detská reumatológia Diabetológia Farmácia Chirurgia cievna Algeziológia Dentální hygienistka

Článok vyšiel v časopise

Časopis lékařů českých

Najčítanejšie tento týždeň
Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Získaná hemofilie - Povědomí o nemoci a její diagnostika
nový kurz

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
Autori: doc. MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa