Aspiračná cytológia versus peroperačná histológia v diagnostike uzlov štítnej žľazy

Aspiration Cytology Versus Perioperative Histology in the Diagnosis of Thyroid Nodules

Aim:
Fine-needle aspiration cytology (FNAC) plays an important role in the differential diagnosis of thyroid nodules. On the other hand, perioperative histology (POH) is not a standard method in the diagnosis of nodular goiter.

Material and methods:
The authors retrospectively analyzed patients who were surgically treated for thyroid disease at the Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, Comenius University, Jessenius Faculty of Medicine, University Hospital in Martin, Slovakia from the 1st of January 2005 to the 31st of December 2014 for thyroid disease. The, indication and accuracy of FNAC and POH in the differential diagnosis of thyroid nodules were evaluated.

Results:
A total of 2117 patients were surgically treated for thyroid disease at the Department of ENT, Head and Neck Surgery, CU JMF, UH in Martin, Slovakia between 2005 and 2014. The most frequent indication for FNAC and POH was solitary thyroid nodule. The size of the thyroid nodule did not significantly affect the accuracy of FNAC or POH (P=0.107, P=0.857, respectively). High sensitivity and specificity in the diagnosis of malignant thyroid nodule was observed by using aspiration cytology (78 %, 91 %, respectively) and intraoperative histopathological examination (95 %, 100 %, respectively).

Conclusion:
Aspiration cytology and perioperative histopathology have high sensitivity and specificity in the diagnosis of malignant thyroid tumor. The accuracy of aspiration cytology and perioperative histology depends mainly on the experience of investigating cytopathologist and they are not affected by the size of the nodule.

Keywords:
thyroid nodule, differential diagnosis, aspiration cytology, perioperative histopathology

Autori: B. Uhliarová ¹; G. Bugová ²; P. Szépe ³; P. Kentoš ⁴; Čalkovský V. ² ; A. Hajtman ²
Pôsobisko autorov: Oddelenie otorinolaryngológie, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica ¹; Klinika otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku, UK JLF a UN, Martin ²; Ústav patologickej anatómie, UK JLF a UN, Martin ³; Endokrinologická ambulancia, Vitalita, spol. s. r. o., Martin ⁴
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 65, 2016, No. 2, pp. 82-87.
Kategória: Původní práce

Súhrn

Úvod:
V diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy má nezastupiteľné postavenie tenkoihlová aspiračná cytológia (FNAC) s vysokou úspešnosťou v detekcii malígneho nádoru. Na druhej strane peroperačné histopatologické vyšetrenie (POH) uzlov štítnej žľazy (ŠŽ) nie je štandardom v diagnostike tyreopatií.

Materiál a metódy:
V práci autori retrospektívne analyzovali pacientov, ktorí boli chirurgicky liečení na Klinike otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku UK JLF a UN v Martine v rokoch 2005-2014 pre ochorenie štítnej žľazy. Sledovali indikácie a úspešnosť aspiračnej cytológie a peroperačnej histológie v diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy.

Výsledky:
Na Klinike ORL a ChHaK UK JLF a UN v Martine bolo v rokoch 2005-2014 operovaných 2117 pacientov pre ochorenie štítnej žľazy. V diferenciálnej diagnostike uzlovej prestavby parenchýmu ŠŽ bola tenkoihlová aspiračná cytológia realizovaná u 55 % a POH u 63 % pacientov. Najčastejšou indikáciou FNAC aj POH bol solitárny uzol ŠŽ. Veľkosť uzla štítnej žľazy nemala vplyv na úspešnosť cytologického alebo peroperačného histologického vyšetrenia (p=0,107, resp. p=0,857). Senzitivita a špecifita FNAC v diagnostike malígneho ochorenia ŠŽ bola 78 %, resp. 91 %. Senzitivita a špecifita POH v diagnostike malígneho ochorenia ŠŽ bola 95 %, resp. 100 %.

Záver:
Aspiračná cytológia aj peroperačné histopatologické vyšetrenie majú vysokú senzitivitu a špecifitu v diagnostike malígneho nádoru štítnej žľazy. Úspešnosť cytologického aj peroperačného vyšetrenia závisí predovšetkým na skúsenostiach vyšetrujúceho cytopatológa a nie je ovplyvnená veľkosťou uzla.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
uzol štítnej žľazy, diferenciálna diagnostika, aspiračná cytológia, peroperačná histológia

ÚVOD

Ochorenia štítnej žľazy (ŠŽ) sa vyskytujú u 4-7 % dospelej populácie, incidencia u detí sa udáva 0,2-1,8 %. Malígne nádory sú častejšie u detí (26 % tyreopatií) v porovnaní s dospelými (5-10 % tyreopatií) (7).

Karcinóm štítnej žľazy tvorí približne 1,1-1,9 % malígnych nádorov. Je však najčastejším karcinómom endokrinného systému (viac ako 90 %). Incidencia karcinómu štítnej žľazy za posledné 3 dekády značne stúpla vo svete aj na Slovensku. Na vzostupe výskytu karcinómu štítnej žľazy sa môže podieľať rádioaktívny odpad vznikajúci pri testovaní atómových bômb a pri haváriách jadrových reaktorov, znečisťovanie životného prostredia (9, 14, 23). V posledných publikáciách sa pripisuje nárast incidencie zvýšenej dostupnosti a indikovaniu zobrazovacích vyšetrení štítnej žľazy, keďže narastá počet detegovaných mikroPTC (PTC – papilárny karcinóm štítnej žľazy). Incidencia narastá v rozvinutých krajinách, kde je vysoká dostupnosť vyšetrení, hlavne ultrasonografie štítnej žľazy (6).

V poslednom období sa mení „onkogénový profil“ PTC – molekulovo-genetickými analýzami bol verifikovaný pokles prevalencie RET/PTC preskupenia (z 33 % na 9,8 %), ktorý sa spája so sporadickými a radiačne indukovanými TC. Stúpa prevalencia BRAF^V600E mutácie (z 28 na 58,1 %), ktorá má nízky výskyt v oblastiach s radiáciou indukovanými karcinómami štítnej žľazy (nízky výskyt u detí s PTC z oblasti v Černobylu). Preto sa predpokladá nárast expozície chemickým patogénom a pokles expozície radiácii (4).

Má dobrú prognózu, na čom sa podieľa najmä epidemiologicky najvýznamnejší diferencovaný karcinóm. Zomiera naň asi 6 % pacientov, pričom rozdiely medzi pohlaviami sa vyrovnávajú. Pri včasnej diagnostike a správnej liečbe diferencovaného karcinómu je celková mortalita ešte nižšia (14, 23).

V diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy má nezastupiteľné postavenie tenkoihlová aspiračná cytológia (FNAC) s vysokou záchytnosťou malígneho nádoru. Na druhej strane peroperačné histopatologické vyšetrenie (POH) uzlov ŠŽ nie je štandardom v diagnostike tyreopatií a eventuálnej modifikácii plánovaného rozsahu chirurgického výkonu na štítnej žľaze.

MATERIÁL A METODIKA

V práci autori retrospektívne analyzovali pacientov, ktorí boli chirurgicky liečení na Klinike otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku UK JLF a UN v Martine v rokoch 2005-2014 pre ochorenie štítnej žľazy. V súbore sledovali charakter ochorenia štítnej žľazy, indikácie a úspešnosť aspiračnej cytológie a peroperačnej histológie v diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy.

Charakter ochorenia štítnej žľazy

Všetci pacienti boli vyšetrení endokrinológom, ktorý indikoval chirurgickú liečbu. Všetci pacienti mali vyšetrený funkčný (TSH, T3, T4, protilátky) aj morfologický (ultrasonografia) stav ŠŽ.

Typ ochorenia štítnej žľazy sme stanovili na základe histopatologického vyšetrenia. Pri uzlovej degenerácii sme stanovovali veľkosť uzla štítnej žľazy v milimetroch, a to jeho meraním v resekáte štítnej žľazy. Za „de novo“ patológiu ŠŽ sme považovali ochorenie, ktoré bolo endokrinológom indikované na chirurgickú liečbu bez predchádzajúceho sledovania indikované na chirurgickú liečbu.

FNAC a POH

V diferenciálnej diagnostike uzlov ŠŽ sme sledovali indikácie a úspešnosť tenkoihlovej aspiračnej cytológie (FNAC) a peroperačného histopatologického vyšetrenia (POH). Pri viacuzlovej degenerácii parenchýmu bola vzorka na cytologické a peroperačné histologické vyšetrenie odobratá z dominantého uzla a/alebo uzla suspektného z malignity. Výsledok cytologického vyšetrenia bol hodnotený podľa Bethesda klasifikácie z roku 2010 (8):

I. - nediagnostikovateľná/ nedostačujúca vzorka, II. - benígne, III. - atypie neistého významu alebo folikulárne lézie neistého významu, IV. - folikulárna neoplázia alebo podozrenie z folikulárnej neoplázie, V. - podozrenie z malignity, VI. - malignita.

Výsledok FNAC sme rozdelili do 3 skupín: A) skupina II., B) skupina III. a IV., C) skupina V. a VI.

Záver peroperačného histopatologického vyšetrenia sme podobne ako cytológiu rozdelili do 3 skupín: A) benígny nález, bez štruktúr konvenčného papilárného karcinómu, B) folikulárna lézia, neurčitá lézia s odkazom na definitívne histopatologické vyšetrenie, C) nález vysoko suspektný z malignity, jednoznačná malignita.

Štatistická analýza

Charakteristiku súboru pacientov a sledované dáta sme vyhodnotili pomocou frekvenčnej sumarizácie a deskriptívnej štatistiky: priemer, medián, smerodajná odchýlka, medián, kvartil minima a maxima. Rozdiely medzi sledovanými parametrami sme vyhodnotili štandardnými neparametrickými testami. Neparametrické metódy sme zvolili preto, že nebol splnený predpoklad parametrických testov, normalita dát.

Pri hodnotení vzťahu kategoriálnych premenných pre dve kategórie binárneho charakteru (áno/ nie) sme použili Pearsonov c²-test s Yatesovou koreláciou. Rozdiely sledovaných parametrov medzi sledovanými skupinami pacientov sme vyhodnotili pomocou Mann-Whitney U testu.

Za štatisticky významné sme v rámci použitých testov považovali hodnoty hladiny významnosti p < 0,05. Na štatistickú analýzu sme použili program STATISTICA Cz 10.

VÝSLEDKY

Charakteristika súboru pacientov

Na Klinike ORL a ChHaK UK JLF a UN v Martine bolo v rokoch 2005-2014 operovaných 2117 pacientov pre ochorenie štítnej žľazy. 1975 chorých (93 %) bolo v dospelom veku (347 mužov, 1628 žien, priemerný vek 53,7±14,5 rokov). 142 pacientov (7 %) bolo v detskom veku (32 chlapcov, 110 dievčat, priemerný vek 15,1±2,9 rokov).

Malígny nádor sme diagnostikovali u 296 dospelých (15 %) a 28 detí (20 %) (p=0,772).

Tenkoihlová aspiračná cytológia a peroperačné histopatologické vyšetrenie

V diferenciálnej diagnostike uzlovej prestavby parenchýmu ŠŽ bola tenkoihlová aspiračná cytológia realizovaná u 55 % a POH u 63 % pacientov. Najčastejšou indikáciou FNAC aj POH bol solitárny uzol (graf 1). Jednotlivé nálezy cytologického a peroperačného vyšetrenia sú uvedené v grafe 2.

**Graf 1. Indikácie FNAC a POH v diagnostike uzlov štítnej žľazy.**
FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, POH - peroperačné histopatologické vyšetrenie, * p < 0,05, údaje sú uvedené ako medián ± SD

**Graf 2. Výsledky FNAC a POH.**
FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, POH - peroperačné histopatologické vyšetrenie, údaje sú uvedené ako medián ± SD

Senzitivita a špecifita FNAC v diagnostike malígneho ochorenia ŠŽ bola 78%, resp. 91%. Senzitivita a špecifita POH v diagnostike malígneho ochorenia ŠŽ bola 95%, resp. 100% (graf 3).

**Graf 3. Úspešnosť FNAC a POH v diferenciálnej diagnostike uzlov štítnej žľazy.**
FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, POH - peroperačné histopatologické vyšetrenie, skupina A.: benígny nález, bez štruktúr konvenčného papilárneho karcinómu, skupina B.: folikulárna lézia, atypie, neurčitý nález s odkazom na definitívne histopatologické vyšetrenie, skupina C.: nález vysoko suspektný z malignity, jednoznačná malignita, údaje sú uvedené ako medián ± SD

Cytologická a peroperačná detekcia atypií (skupina III.) bola častejšia u benígnych lézií (graf 4). Folikulárne lézie (skupina IV.) detegované cytologicky alebo peroperačne boli podmienené malignitou určenej definitívnym histopatologickým vyšetrením u 27 %, resp. 50 % (graf 5).

**Graf 4. Porovnanie nálezu atypií pri FNAC a POH s definitívnou histológiou.**
FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, POH - peroperačné histopatologické vyšetrenie, PTC – papilárny karcinóm štítnej žľazy, TC karcinóm štítnej žľazu, folikulárny TC - folikulárny karcinóm štítnej žľazy, FV PTC – folikulárny variant papilárneho karcinómu štítnej žľazy

**Graf 5. Porovnanie nálezu folikulárnej lézie pri FNAC a POH s definitívnou histológiou.**
FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, POH - peroperačné histopatologické vyšetrenie, PTC – papilárny karcinóm štítnej žľazy, TC karcinóm štítnej žľazu, folikulárny TC - folikulárny karcinóm štítnej žľazy, FV PTC – folikulárny variant papilárneho karcinómu štítnej žľazy

Indikáciu na chirurgickú liečbu pre „de novo“ ochorenie štítnej žľazy sme detegovali u 26 % chorých. Rozdiely medzi vykonaním aspiračnej cytológie u pacientov s „de novo“ patológiou ŠŽ a pravidelne sledovaných endokrinológom sme nezaznamenali (59 % ,vs. 48 %, p=0,121). Peroperačná histológia bola častejšie indikovaná u pacientov s novodiagnostikovanou tyreopatiou (77 %, vs. 50 %, p=0,018).

Veľkosť uzla sa významne neodlišovala medzi skupinami s vykonaním FNAC a bez jej vykonania (veľkosť uzla s FNAC: 23±10 mm, veľkosť uzla bez FNAC: 22±7 mm, p=0,249). Indikácia peroperačnej histológie tiež nebola signifikantne ovplyvnená veľkosťou uzla (veľkosť uzla s POH: 24±8 mm, veľkosť uzla bez POH: 21±7 mm, p=0,175). Veľkosť uzla štítnej žľazy nemala vplyv na úspešnosť cytologického alebo peroperačného histologického vyšetrenia (p=0,107, resp. p=0,857).

DISKUSIA

Malígny nádor štítnej žľazy sa najčastejšie prejavuje ako uzol alebo neohraničená masa v štítnej žľaze. Klinicky manifestné tyreoidálne uzly sú pomerne časté, palpačným vyšetrením sa zistia u 4-8 % dospelých, sonograficky až u 40-60 % (9, 24). Riziko nálezu malignity v solitárnom uzle je 5-10 % u dospelých a až 20 % u detí (21). Preto je potrebné každý uzol, predovšetkým v detskom veku, považovať za potenciálnu malignitu. Donedávna rozšírený názor, že v multinodóznej strume je oveľa nižšia pravdepodobnosť výskytu zhubného nádoru ako v solitárnom uzle, neplatí. Pacienti s viacuzlovou strumou majú rovnaké riziko malignity ako pacienti so solitárnym uzlom (10).

Väčšina uzlov, či už malígnej alebo benígnej povahy, je dlho asymptomatická. Okrem rýchleho rastu niektorí autori potvrdili koreláciu medzi veľkosťou uzla a výskytom malignity. V uzle s priemerom nad 4 cm je vyššia pravdepodobnosť malignity v porovnaní s menšími uzlami (11, 15). Známe sú aj ďalšie faktory, ktoré zvyšujú riziko malignity v uzle - mužské pohlavie, rodinná anamnéza rakoviny ŠŽ, radiačná liečba, tvrdý uzol, novovzniknutý uzol u osoby < 20 a > 60 rokov, uzol a lymfonodopátia, paréza NLR. Zhubný nádor sa však dlho klinicky ničím nelíši od benígnej uzlovej strumy (9, 16, 20).

V morfologickej diagnostike tyreopatií má nezastupiteľné miesto ultrasonografické vyšetrenie. Napriek tomu, že existujú určité USG charakteristiky, ktoré poukazujú na možnosť malignity uzla (hypoechogénny uzol s nehomogénnou echoštruktúrou, neostré zvlnené okraje, chýbanie „halo“ lemu, prítomnosť mikrokalcifikátov (tzv. psammomatóznych teliesok), centrálne prekrvenie pri dopplerovskom vyšetrení), ich chýbanie však nevylučuje malignitu (1, 3, 16).

Dôležitým vyšetrením v diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy je aspiračná cytodiagnostika. Pri viacuzlovej strume treba vyšetriť viacero dostupných uzlov. Donedávna sa kládol dôraz na vykonanie biopsie z dominantného uzla (uzlov), v súčasnosti sa pri výbere uzla na biopsiu uprednostňujú skôr USG kritériá – hypoechogenita a nehomogénna echoštruktúra uzla (5, 12, 19).

Indikácie FNAC podľa NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sú uvedené v tabuľke 1. Výsledok vyšetrenia sa podľa Bethesda klasifikácie z roku 2010 (8) odporúča deliť do šiestich kategórií: I. nedostatočný (nereprezentatívny), II. benígny, III. atypie neistého významu alebo folikulárna lézia neistého významu, IV. folikulárna neoplázia alebo podozrenie z folikulárnej neoplázie, V. suspektný z malignity, VI. malignita. Väčšina cytológov však naďalej triedi výsledok do piatich kategórií, ktorá neodlišuje skupinu III. a IV.: I. nedostatočný, II. benígny, III. atypický alebo neurčitý, folikulárna lézia, IV. suspektný z malignity, V. malígny.

**Tab. 1. Indikácie FNAC podľa výsledku sonografického vyšetrenia.**

FNAC – tenkoihlová aspiračná cytológia, LU – lymfatická uzlina, ŠŽ – štítna žľaza

V súčasnosti sa realizuje FNAC pod sonografickou kontrolou s overením pozície ihly v uzle štítnej žľazy. Tento postup zvyšuje špecificitu následného cytologického vyšetrenia (17). Ak je cytologický nález benígny, odporúča sa FNAC opakovať o 3 až 6 mesiacov. Pri potvrdení benígnej lézie sa zvyčajne postupuje konzervatívne. Ďalšie kategórie vo väčšine prípadov vyžadujú operačné riešenie a histologické určenie diagnózy. Vždy je potrebné výsledok cytológie korelovať s výsledkami ostatných vyšetrení (funkčné a morfologické vyšetrenie ŠŽ, klinické rizikové faktory malignity) (6, 9, 18). Manažment pacienta s uzlovou strumou znázorňuje schéma 1 (9).

**Schéma 1 Manažment pacientov s uzlovou strumou podľa výsledku FNAC.**

Úspešnosť FNAC v predoperačnej diagnostike uzlov ŠŽ je podľa literárnych údajov 75-95 % (13, 17). Aj v našom súbore sme zaznamenali vysokú senzitivitu a špecifitu FNAC v diagnostike malígnych nádorov. Falošne negatívny výsledok sme detegovali u 9 % a falošne pozitívny u 6 % pacientov. Dôležitou otázkou však ostáva, či je aspiračná cytológia naozaj najdôležitejšou metódou v detekcii malignity. Cytologické vyšetrenie má vysokú pozitívnu prediktívnu hodnotu v diagnostike papilárneho karcinómu. Podobne je to aj u medulárneho karcinómu s pomerne typickým cytologickým obrazom. Slabinou cytológie je, že sa nedá rozlíšiť folikulárny adenóm od folikulárneho karcinómu a často ani od folikulárneho variantu papilárneho karcinómu. Presné odlíšenie umožní až histologické vyšetrenie. Dôkazom karcinómu sú kapsulárna a vaskulárna invázia. Problematické je aj hodnotenie pseudocysticky degenerovaných uzlov (5, 8, 23). Podobné výsledky sme zaznamenali aj v sledovanom súbore. Atypie boli podmienené malignitou u 20 %, folikulárne lézie až u 27 %. Preto veľa autorov pri cytodiagnostike atypií nejasného významu a folikulárnych lézií indikuje opakovanie FNAC, eventuálne rovno operačný výkon v rozsahu hemityreoidektómie s definitívnym histopatologickým vyšetrením lézie (2, 9, 22). Zdôrazňujeme, že vždy je potrebné porovnanie výsledku FNAC s ostatnými vyšetreniami. Ak je indikovaná chirurgická liečba z dôvodu podozrenia na malignitu pre – rýchly rast tuhého uzla, nepriaznivé sonografické známky, pozitívna rodinná anamnéza rakoviny štítnej žľazy, môže endokrinológ priamo indikovať chirurgickú liečbu bez vykonania FNAC.

Na Klinike otorinolaryngológie a chirurgie hlavy a krku UK JLF a UN v Martine je v diferenciálnej diagnostike uzlov štítnej žľazy štandardom peroperačné histopatologické vyšetrenie (POH). Ak endokrinológ indikuje výkon v rozsahu hemityreoidektómie a pacientovi FNAC nepotvrdila benígnu léziu (Bethesda II.), eventuálne mu FNAC vykonaná nebola, vykonávame POH. Ak sa peroperačne potvrdí malignita, tak sa vykoná totálna tyreoidektómia. Ak sa malignita potvrdí až definitívnym histologickým vyšetrením, vykoná sa lobektómia na druhej strane (dokončenie tyreoidektómie, tzv. dvojfázová tyreoidektómia). V sledovanom súbore sme falošne pozitívny výsledok POH nezaznamenali, falošne negatívny výsledok bol zistený u 5 % vyšetrení. V porovnaní s aspiračnou cytológiou mala peroperačná histológia vyššiu senzitivitu aj špecifitu v diagnostike malígnity nádorov ŠŽ. Nereprezentatívne vzorky sa nevyskytovali a aj neurčité (atypie, skupina III.) sme zaznamenali v nízkom počte (2 % vyšetrení). Na druhej strane, podobne ako pri cytologickom vyšetrení, aj pri POH je určenie dignity pri folikulárnych léziách problematické, kedy benígnu a malígnu povahu nádoru určí až definitívne histopatologické vyšetrenie. Aj keď je peroperačné histopatologické vyšetrenie nádorov štítnej žľazy problematické, malo by sa robiť určite na pracoviskách, kde sa koncentruje operatíva pacientov s chorobami štítnej žľazy. Toto vyšetrenie často zjednoduší a zefektívni operačný postup. Zníži sa najmä počet reoperácií, a tým aj výskyt možných operačných komplikácií. Zdôrazňujeme, že definitívne slovo v diferenciálnej diagnostike uzlovej strumy má až štandardné histopatologické vyšetrenie.

ZÁVER

Aspiračná cytológia aj peroperačné histopatologické vyšetrenie majú vysokú senzitivitu a špecifitu v diagnostike malígneho nádoru ŠŽ, preto by mali tvoriť štandardnú súčasť diferenciálnej diagnostiky uzlovej strumy. Aspoň jedno z týchto vyšetrení by malo byť vykonané u každého pacienta pred plánovanou hemityreoidektómiou, ako aj pri podozrení na malígne ochorenie štítnej žľazy. Úspešnosť cytologického aj peroperačného vyšetrenia závisí predovšetkým na skúsenostiach vyšetrujúceho cytopatológa a nie je ovplyvnená veľkosťou uzla.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Barbora Uhliarová, Ph.D.

ORL odd. FNsP F. D. Roosevelta

Nám. L. Svobodu 1

974 01 Banská Bystrica

Slovenská republika

e-mail: b.uhliarova@gmail.com

Zdroje

1. Batawil, N., Alkordy, T.: Ultrasonographic features associated with malignancy in cytologically indeterminate thyroid nodules. Eur. J. Surg. Oncol., 40, 2014, 2, s. 182-186.

2. Bongiovanni, M., Spitale, A., Faquin, W. C., Mazzucchelli, L., Baloch, Z. W.: The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol., 56, 2012, 4, s. 333-339.

3. Campanella, P., Ianni, F., Rota, C. A. et al.: Quantification of cancer risk of each clinical and ultrasonographic suspicious feature of thyroid nodules: a systematic review and metaanalysis. End. J. Endocrinol., 170, 2014, 5, s. 203-211.

4. Ciampi, R., Nikiforov, Y. E.: RET/OTC rearrangements and BRAF mutations in thyroid tumorigenesis. Endocrinology, 148, 2007, s. 936-941.

5. Čap, J., Ryška, A.: Aspirační cytologie štítne žlazy. Odolena Voda, Nukleus HK, 178, 2003.

6. Davies, L., Welch, H. G.: Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA, 295, 2006, s. 2164-2167.

7. Dean, D. S., Gharib, H.: Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 22, 2008, s. 901-911.

8. Dušková, J.: Nový systém pro sjednocené hodnocení tenkojehlových aspiračních biopsií štítné žlázy – Bethesda 2010. Cesk. Patol., 47, 2011, 1, s. 8-14.

9. Eng, Ch. Y., Quraishi, M. S., Bradley, P. J.: Management of thyroid nodules in adult patients. Head Neck Oncology, 2010, 2, 11.

10. Fuhrer, D., Bockish, A., Schmid, K. W.: Euthyroid goiter with and without nodules – diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 109, 2012, s. 29-30, 506-515.

11. Kamran, S. C., Marqusee, E., Kim, M. I. et al.: Thyroid nodule size and prediction of cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab., 98, 2013, 2, s. 564-570.

12. Leenhardt, L., Hejblum, G., Franc, B. et al.: Indications and limits of ultrasound-guided cytology in the management on nonpalpable thyroid nodules. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1999, 1, s. 24-28.

13. Lin, J. D., Chao, T. C., Huang, B. Y. et al.: Thyroid cancer in the thyroid nodules evaluated by ultrasonography and fine-needle asporation cytology. Thyroid, 15, 2005, 7, s. 708-717.

14. McDougall, I. R.: Management of thyroid cancer and related nodular disease. London Springer – Verlag, 2006, 397.<

15. Mehta, R. S., Carty, S. E., Ohori, N. P. et al.: Nodule size is an independent predictor of malignancy in mutation-negative nodules with follicular lesion of undetermined significance cytology. Surgery, 154, 2013, 4, s. 730-736.

16. Papini, E., Guglielmi, R., Bianchini, A. et al:. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: Predictive value of ultrasound and color-doppler features. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 2002, 5, s. 1941-1946.

17. Peli, M., Capalbo, E., Lovisatti, M., Cosentino, M., Berti, E., Mattai Dal Moro, R., Cariati, M.: Ultrasound guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: guidelines and recommendations vs clinical practice, a 12-month study of 89 patients. J. Ultrasound, 15, 2012, s. 102-107.

18. Podoba, J., Králik, R., Borovičová, F. a kol.: Štandardné postupy v manažmente karcinómu štítnej žľazy v Onkologickom ústave sv. Alžbety v Bratislave. Onkológia, 3, 2008, 3, s. 152-163.

19. Raab, S. S., Vrbin, C. M., Grzybicki, D. M. et al.: Errors in thyroid gland fine-needle apiration. Am. J. Clin. Pathol., 125, 2006, s. 873-882.

20. Regina, C. M., Gharib, H.: Continuing controversies in the management of thyroid nodules. Ann. Intern. Mwed., 142, 2005, s. 926-931.

21. Venhačova, J.: Uzly ve štítné žláze. Pediatrie pro praxi, 2, 2002, 3, s. 122-123.

22. Wang, C. C., Friedman, L., Kennedy, G. C. et al.: A large multicenter correlation study of thyroid nodule cytopathology and histopathology. Thyroid, 21, 2011, 3, s. 243-251.

23. Wartofsky, L., Van Nostrand, D.: Thyroid cancer. A comprehensive guide to clinical management. Totowa Humana Press, 709, 2006.

24. Yeung, M. J., Serpell, J. W.: Management of the solitary thyroid nodule. The Oncologist, 2008; 13, s. 105-112.