Protilátkové imunodeficiencie

Prevalencia a etiológia

Protilátkové imunodeficiencie, primárne aj sekundárne, patria k najčastejším poruchám imunitného systému. Podľa údajov z českého registra primárnych imunodeficiencií a európskeho registra (ESID Registry) tvoria primárne protilátkové deficity viac než polovicu všetkých imunodeficiencií (viď obr. 1 a 2).

Obr. 1  Zastúpenie jednotlivých skupín primárnych imunodeficiencií v Európe (v %; celkový počet registrovaných pacientov 29 517; zdroj: [1]) 

Obr. 2  Zastúpenie jednotlivých skupín primárnych imunodeficiencií v Česku (v %; celkový počet registrovaných pacientov 1029; zdroj: [2]) 

Prevalencia jednotlivých protilátkových deficiencií sa významne líši. Najčastejšou primárnou protilátkovou imunodeficienciou je selektívny IgA deficit (prevalencia 1 : 143 – 1 : 965), druhou najčastejšou bežná variabilná imunodeficiencia (CVID – common variable immunodeficiency) s prevalenciou 1 : 10 000 – 1 : 50 000. Ostatné protilátkové imunodeficiencie (ako Brutonova agamaglobulinémia) sú skôr vzácne ochorenia.

Pri niektorých primárnych poruchách imunitného systému je genetická príčina známa (napríklad pri Brutonovej agamaglobulinémii ide o mutáciu v géne pre BTK, ktorý je viazaný na chromozóm X a je dôležitý pre vývoj a diferenciáciu B lymfocytov), a to v porovnaní s CVID, kde je genetická príčina známa iba v 2–10 % prípadov. Ide napríklad o gény ICOS, TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF-R), TNFSF12 (TWEAK), CD19, CD81, CR2 (CD21), MS4A1 (CD20), TNFRSF7 (CD27), IL21, IL21R, LRBA, CTLA4, PRKCD, PLCG2, NFKB1, NFKB2, PIK3CD, PIK3R1, VAV1, RAC, BLK, IKZF1 (IKAROS) alebo IRF2BP2.

Klinické prejavy a komplikácie

Protilátkové imunodeficiencie sa manifestujú predovšetkým recidivujúcimi infektmi dýchacích ciest spôsobenými najčastejšie baktériami Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Zvýšená incidencia je však aj pri infektoch gastrointestinálneho traktu (Giardia, Salmonella, Campylobacter).

Veľmi často nachádzame aj neinfekčné komplikácie, ktoré sa rozvíjajú v rámci dysregulácie imunitného systému. Tie nachádzame predovšetkým u pacientov s CVID. Ide o lymfoproliferatívne (vrátane hematologických malignít ako rôzne typy lymfómov), autoimunitné (predovšetkým autoimunitná cytopénia, systémové ochorenia spojiva, ale tiež autoimunitné endokrinopatie) či granulomatózne komplikácie. Je však tiež opísaný významne vyšší výskyt solídnych tumorov (prsníka, žalúdka).

Medzi najčastejšie postihnuté orgány patria predovšetkým dolné cesty dýchacie a gastrointestinálny trakt. V rámci respiračného traktu dochádza k rozvoju bronchiektázií a obštrukčnej ventilačnej poruchy či intersticiálnych pľúcnych zmien s obrazom granulomatózne-lymfocytovej intersticiálnej pľúcnej choroby (GLILD). Gastrointestinálne prejavy majú obraz napodobňujúci idiopatické črevné zápaly či celiakiu (podľa toho sa tiež označujú Crohn-like disease, celiac-like disease) alebo lymfoidná hyperplázia. Často u pacientov s CVID diagnostikujeme aj chronickú autoimunitnú gastritídu.

Diagnostika

Diagnostika protilátkových imunodeficiencií je založená predovšetkým na imunologickom vyšetrení (viď obr. 3). Preukazujeme buď selektívny deficit v jednej z tried (IgM, IgG, IGA) alebo podtried (IgG1 – IgG4) imunoglobulínov, alebo pri komplexných poruchách nachádzame popri narušenej celkovej tvorbe imunoglobulínov vo viacerých triedach tiež neprotektívne hladiny špecifických postvakcinačných protilátok (vyšetrujeme odpoveď proti proteínovým aj polysacharidovým antigénom). Zníženie hladín imunoglobulínov by sme mali preukázať opakovane. V prípade nálezu neprotektívnych hladín pred definitívnou diagnózou vždy vykonávame preočkovanie (obvykle volíme tetanický toxoid ako proteínový antigén a nekonjugovanú polysacharidovú pneumokokovú vakcínu).

Obr. 3  Odporúčaný vyšetrovací postup u pacientov s hypogamaglobulinémiou a kritériá na podanie substitučnej imunoglobulínovej terapie (prevzaté a upravené podľa [6]). 

Ďalej vyšetrujeme základné populácie lymfocytov, a to predovšetkým na vylúčenie oneskorene sa manifestujúcich kombinovaných imunodeficiencií (LOCID – late onset combined immunodeficiencies), kde okrem narušenej tvorby protilátok nachádzame aj poruchy v oblasti bunkovej imunity. Vyšetrenie jednotlivých vývojových subpopulácií T a B lymfocytov má skôr výskumný charakter, podľa najnovších odporúčaní nie sú zahrnuté do diagnostických kritéril.

Po stanovení diagnózy pátrame po možných komplikáciách ochorenia. Vykonávame vyšetrenie krvného obrazu, základné biochemické parametre, moč chemicky a sediment. Z ostatných imunologických testov obvykle vyšetrujeme základné autoprotilátky (aj keď vzhľadom na narušenú tvorbu protilátok môžu mať obmedzenú výpovednú hodnotu). Zo zobrazovacích metód je to UZ brucha (v prípade podozrenia na lymfoproliferáciu aj v iných lokalitách), rtg hrudníka (na vylúčenie bronchiektázií či intersticiálneho pľúcneho postihnutia radšej CT/HRCT pľúc). Pľúcne funkcie vyšetrujeme spirometricky, v indikovaných prípadoch doplňujeme bodypletyzmografiu či vyšetrenie difúznej kapacity pľúc. Na vylúčenie gastrointestinálneho postihnutia je indikované vykonanie gastroskopie či kolonoskopie spolu s odberom bioptickej vzorky na histologické vyšetrenie). Pátrame aj po sekundárnych príčinách narušenej tvorby protilátok (chronické zápalové či metabolické ochorenia, straty proteínov tráviacim traktom či obličkami, pôsobenie imunosupresív, chemoterapeutík či iných liečiv a pod.) [skúsenosti autora].

Terapia

Základným terapeutickým prístupom je substitučná imunoglobulínová terapia, ktorú podávame intravenózne či subkutánne. Jednotlivé prístupy nám umožňujú čo najlepšie sa prispôsobiť pacientovým potrebám a zvýšiť compliance a adherenciu k liečbe. Základné substitučné dávkovanie je 400 – 600 mg/kg mesačne, pričom vyššie dávky uprednostňujeme predovšetkým u pacientov s pľúcnym postihnutím. Naším cieľom je dosiahnutie sérovej hladiny IgG aspoň 5 g/l (lepšie 6 g/l), keď je významne redukované riziko závažných infekčných komplikácií.

V indikovaných prípadoch môžeme substitučnú terapiu doplniť o profylaktické podanie ATB. Podobne ako pri terapeutickom podaní u pacientov s deficitmi preferujeme baktericídne pred bakteriostatickými antibiotikami. Obvykle volíme kotrimoxazol alebo makrolidové antibiotiká, ktoré okrem vlastných antibakteriálnych účinkov majú aj významné imunomodulačné vlastnosti (viď tab. 1). Terapeutické podanie obvykle začíname empiricky s ohľadom na najčastejších pôvodcov opísaných u pacientov s CVID (pozri vyššie). Terapiu eventuálne upravujeme podľa výsledkov kultivácie a citlivosti.

Tab. 1  Odporúčané antibiotiká a ich dávkovanie v rámci profylaxie (prevzaté a upravené podľa [8])

Vzhľadom na narušenú tvorbu protilátok a podávanie vyšších dávok imunoglobulínov majú nepriame sérologické metódy obmedzený význam. Na preukázanie infekčného agens preto využívame obvykle metódy priame (napr. vyššie zmienené kultivácie či PCR).

Z nefarmakologických terapeutických prístupov je veľmi dôležité zmieniť predovšetkým úlohu dychovej rehabilitácie, ktorá významne obmedzuje dopad ochorenia na respiračný trakt a zlepšuje kvalitu života pacientov [skúsenosti autora].

MUDr. Tomáš Milota, Ph.D.
Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

Zdroje:
1. Seppänen M. ESID Registry Network Reporting Tool public webpage. 11. 1. 2023, dáta k 5. 12. 2022. Dostupné na: https://cci-reporting.uniklinik-freiburg.de/#/
2. Chovancová Z., Hlaváčková E., Milota T. et al. Substituční imunoglobulinová léčba v České republice: data z národního registru primárních imunodeficiencí ke konci roku 2020. Alergie 2022; 1: 13–21.
3. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010; 30 (1): 10–16, doi: 10.1007/s10875-009-9357-x.
4. Bogaert D. J., Dullaers M., Lambrecht B. N. et al. Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? J Med Genet 2016; 53 (9): 575–590, doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103690.
5. Cunningham-Rundles C. The many faces of common variable immunodeficiency. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 301–305, doi: 10.1182/asheducation-2012.1.301.
6. Srivastava S., Wood P. Secondary antibody deficiency - causes and approach to diagnosis. Clin Med (Lond) 2016; 16 (6): 571–576, doi: 10.7861/clinmedicine.16-6-571.
7. Kerr J., Quinti I., Eibl M. et al. Is dosing of therapeutic immunoglobulins optimal? A review of a three-decade long debate in europe. Front Immunol 2014; 5: 629, doi: 10.3389/fimmu.2014.00629.
8. Kuruvilla M., de la Morena M. T. Antibiotic prophylaxis in primary immune deficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 1 (6): 573–582, doi: 10.1016/j.jaip.2013.09.013.
  

Ďalšie informácie nájdete na webových stránkach o primárnej imunodeficiencii, ktoré môžete odporučiť svojim pacientom.

C-ANPROM/SK/PO/0004 Február 2023