Výsledky studií naznačují, že optimální hladina LDL-cholesterolu je nižší než současné fyziologické hodnoty pozorované u obyvatel vyspělých států. Podle výzkumů totiž riziko kardiovaskulárních chorob úměrně klesá se snižující se hladinou LDL-cholesterolu v krvi. Přirozeně nízké hladiny LDL-cholesterolu tak představují určitou prevenci v rozvoji kardiovaskulárních chorob.
Studie amerických vědců pod vedením Jamese O’Keefea publikovaná v časopisu Journal of The American College of Cardiology v roce 2004 poukázala na skutečnost, že velká část populace vyspělých zemí nedosahuje optimální hodnoty LDL-cholesterolu v krvi. Podle studie se optimální hladina LDL-cholesterolu v krvi pohybuje v rozmezí 1,3–1,8 mmol/l. Podle kumulativních dat z několika studií toto rozmezí představuje prahovou hodnotu pro rozvoj aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. Například ve Spojených státech amerických však průměrná hladina celkového cholesterolu činí 5,4 mmol/l a hladina LDL-cholesterolu přibližně 3,4 mmol/l. Těchto hodnot dosahuje 40–50 % žen i mužů ve věku 50 let.
Lékaři vidí možnou příčinu v tom, že v současné době žijeme ve světě, na který není lidský organismus geneticky adaptovaný. Hypotézu podporuje například skutečnost, že se hladina LDL-cholesterolu u zdravých novorozenců pohybuje v rozmezí 0,8–1,8 mmol/l. U našich pravěkých předků, kteří se živili lovem a sběrem, se hladina LDL-cholesterolu pohybovala v rozmezí 1,3–1,9 mmol/l a u zdravých, divoce žijících primátů se hladina LDL-cholesterolu pohybuje v rozmezí 1,0–2,1 mmol/l.
Pod označením PCSK9 se skrývá enzym proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9, který je exprimován zejména v játrech, střevě, ledvinách a nervové tkáni. Enzym se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese receptoru LDL. PCSK9 hraje zcela jednoznačnou úlohu v regulaci metabolismu cholesterolu, jeho předpokládanou hlavní funkcí je degradace receptoru LDL v hepatocytech. Právě mutace v tomto genu jsou v současné době, kromě mutací v „tradičních“ genech LDLR a APOB, spojovány s rozvojem familiární hypercholesterolémie. V současné době je známo přes 70 variant mutací v genu PCSK9. Mutace se záměnou nukleotidu, které vedou k posílení funkce PCSK9 (gain of function mutation), souvisejí s rozvojem familiární hypercholesterolémie. Zajímavostí je však skutečnost, že naopak mutace vedoucí ke ztrátě nebo oslabení funkce produktu genu PCSK9 (loss of function mutation) jsou spojeny s vrozenou nízkou hladinou LDL-cholesterolu v krvi a sníženým výskytem kardiovaskulárních chorob.
Studie dánských vědců publikovaná v časopisu Journal of The American College of Cardiology v roce 2010 ozřejmila, že alela PCSK9 R46L byla spojena se snížením hladiny LDL-cholesterolu v krvi u jedinců ve věku mezi 20 a 80 lety. Snížená hladina LDL-cholesterolu u zkoumaného vzorku dánské populace přispěla ke snížení rizika rozvoje a mortality ischemické choroby srdeční.
Rozsáhlá statistická analýza použila pro své účely spojitost mezi alelou R46L, hladinou LDL-cholesterolu, rizikem ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu a mortality v prospektivní studii Copenhagen City Heart Study (n = 10 032). Výsledky byly ověřeny v průřezové studii Copenhagen General Population Study (n = 26 013) a studii případů a kontrol Copenhagen Ischemic Heart Disease Study (n = 9654). Lékaři současně provedli metaanalýzy několika dalších studií (n = 66 698). U nosičů alely R46L (2,6 % zúčastněných) byla oproti ostatním jedincům pozorována nižší hladina LDL-cholesterolu v rozmezí 0,35–0,55 mmol/l, tedy o 11–16 %. Pozorovaná redukce rizika rozvoje ischemické choroby srdeční činila u nosičů alely 6 % v Copenhagen City Heart Study (HR = 0,94; 95% CI 0,68–1,31; p < 0,0001), 46 % v Copenhagen General Population Study (OR = 0,54; 95% CI 0,39–0,77; p < 0,0001), 18 % v Copenhagen Ischemic Heart Disease Study (OR = 0,82; 95% CI 0,55–1,21; p < 0,0001) a 30 % v ostatních studiích (OR = 0,70; 95% CI 0,58–0,86; p < 0,0001). V metaanalýzách byl pozorován pokles hladiny LDL-cholesterolu u nosičů alely o 0,43 mmol/l se snížením rizika rozvoje ischemické choroby srdeční o 28 % (HR = 0,72; 95% CI 0,62–0,84).
Výsledky studie tak podporují hypotézu, že čím nižší je hladina LDL-cholesterolu v krvi, tím nižší je riziko rozvoje kardiovaskulárních chorob. Snížení rizika rozvoje ischemické choroby srdeční u jedinců s alelou R46L bylo dokonce větší než při předpokládaném izolovaném poklesu LDL-cholesterolu. Příznivé výsledky tak mohou být také ovlivněny zkoumaným genotypem.
Obdobné závěry přináší i studie publikovaná v časopisu The New England Journal of Medicine v roce 2006. V této studii byla mutace genu PCSK9 u Afroameričanů spojena s průměrným poklesem hladiny LDL-cholesterolu o 28 % a současně s poklesem rizika ischemické choroby srdeční o celých 88 % (HR = 0,11; 95% CI 0,02–0,81; p = 0,03). U bělochů byla mutace genu PCSK9 spojena s poklesem hladiny LDL-cholesterolu o 15 % a současně s poklesem rizika ischemické choroby srdeční o 47 % (HR = 0,5; 95% CI 0,32–0,79; p = 0,003).
Do třetice s podobnými výsledky přichází studie publikovaná v časopisu Clinical Chemistry v roce 2011. Kanadští výzkumníci odhalili mutaci genu PCSK9 spojenou s poklesem LDL-cholesterolu v krvi u jedné kanadsko-francouzské rodiny. U probandů byl v této studii zaznamenán pokles hladiny LDL-cholesterolu o 48 % oproti kontrolnímu vzorku populace.
Zvýšená hladina LDL-cholesterolu v krvi představuje vysoké riziko rozvoje kardiovaskulárních chorob. Výsledky studií naznačují, že optimální hladina LDL-cholesterolu je nižší než současné fyziologické hodnoty pozorované u obyvatel vyspělých států. Podle studie O’Keefea a jeho spolupracovníků se optimální hladina malých denzních částic LDL-cholesterolu v krvi pohybuje v rozmezí 1,3–1,8 mmol/l, což podle kumulativních dat z několika studií představuje prahovou hodnotu pro rozvoj aterosklerózy a ischemické choroby srdeční.
Hypotézu, že čím nižší je hladina LDL-cholesterolu v krvi, tím nižší je riziko rozvoje kardiovaskulárních chorob, potvrdily také studie zabývající se mutacemi v genu PCSK9, které ozřejmily, že určité mutace způsobují snížení hladiny LDL-cholesterolu od narození a přispívají tím ke snížení celoživotního rizika rozvoje kardiovaskulárních chorob.
(holi)
Zdroje:
1. O’Keefe J. H. jr., Cordain L., Harris W. H., Moe R. M., Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 2; 43 (11): 2142–2146; doi:10.1016/j.jacc.2004.03.046.
2. Benn M., Nordestgaard B. G., Grande P., Schnohr P., Tybjaerg-Hansen A. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol 2010 Jun 22; 55 (25): 2833–2842; doi: 10.1016/j.jacc.2010.02.044.
3. Cohen J. C., Boerwinkle E., Mosley T. H. jr., Hobbs H. H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl Med J 2006 Mar 23; 354 (12): 1264–1272; doi: 10.1056/NEJMoa054013.
4. Mayne J., Dewpura T., Raymond A. et al. Novel loss-of-function PCSK9 variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French-Canadian family and with impaired processing and secretion in cell culture. Clin Chem 2011 Oct; 57 (10): 1415–1423; doi: 10.1373/clinchem.2011.165191.
