Použití koagulačních faktorů s prodlouženým poločasem v klinické praxi

Technologie prodlužující biologický poločas

Pegylace zahrnuje chemickou vazbu molekuly polyethylenglykolu (PEG) k cílovému proteinu (FVIII nebo FIX). Délka řetězce, a tedy molekulová hmotnost PEG je různorodá, nejčastěji od 5 do 60 kDa. Ve fázi klinického hodnocení jsou 3 EHL koncentráty FVIII s PEG o 20, 40 a 60 kDa a 1 EHL FIX s molekulovou hmotností PEG 40 kDa.

Fúze proteinů spočívá v kovalentní vazbě koagulačních faktorů buď s Fc fragmentem IgG protilátky, nebo s albuminem. Fúzní protein není po vstupu do buňky standardně degradován v lyzosomech, ale je mu pomocí intracelulární dráhy neonatálního receptoru pro Fc umožněno navrátit se zpět do cirkulace. Klinicky byl hodnocen 1 EHL přípravek FVIII (rFVIIIFc) a dále 2 EHL FIX (1 připravený Fc fúzí a 1 fúzí s albuminem).

Tyto technologie umožnily prodloužení poločasu u FVIII u dospělých a adolescentů starších 12 let průměrně 1,5×, u FIX pak průměrně 3–5× ve srovnání se standardními koncentráty koagulačních faktorů. Je však nutno počítat s rozdíly mezi jednotlivými pacienty. Publikovaná data týkající se dětí mladších 12 let poukazují na kratší poločas než u starší populace, je pozorován progresivní vzestup délky poločasu s narůstajícím věkem.

Používání faktorů dle předchozí léčby

Dříve neléčení pacienti (PUP – previously untreated patients)

Některé běžící studie již PUP zařazují a pravděpodobně tak brzy budou dostupná data o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice EHL koncentrátů u této skupiny pacientů obvykle velmi nízkého věku. UKHCDO nyní doporučuje, aby PUP měli možnost vstoupit do běžící studie s EHL přípravky, pokud je dostupná. V opačném případě by měly být voleny přípravky, které jsou indikované pro léčbu PUPs.

Minimálně léčení pacienti (MTP – mimimally treated patients)

Tato skupina pacientů je definována podáním méně než 50 či 150 expozičních dávek (ED). Jelikož se většina neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktorům u pacientů s těžkou hemofilií vyvine v průběhu prvních 50 ED, nebyli tito pacienti zahrnuti do proběhlých klinických studií. UKHCDO proto doporučuje, aby byl u těchto pacientů převod na EHL faktory zvážen až po 50 ED. U středně těžké či mírné hemofilie pak lze převod zvážit již po méně než 50 ED. Vždy by mělo být provedeno vyšetření individuální farmakokinetiky k určení poločasu u konkrétního pacienta. Všichni pacienti by měli mít provedeny odběry na stanovení inhibitoru před převedením na EHL a dále po zhruba 10 ED od převedení na EHL.

Jak v praxi převést pacienty na EHL?

• Vstupní klinický pohovor by měl zahrnovat očekávané přínosy změny léčby a možné nežádoucí reakce. Je potřeba upozornit pacienta, že ne u všech osob dojde po převedení na EHL faktor ke snížení frekvence podávání injekcí. Vždy by měly být shrnuty krvácivé projevy pacienta a jeho plánované fyzické aktivity. Vysvětleno by také mělo být, jaký význam má provedení individualizované farmakokinetické studie.
• Riziko rozvoje inhibitoru je dle dostupných dat u dříve léčených pacientů po převodu na EHL faktory nízké. U všech nemocných by měl být stanoven titr inhibitoru před převodem, po 10 ED a 3 měsících po převodu a dále po 6 měsících nebo v případě potřeby.
• Vyšetření farmakokinetického profilu je vhodné u každého pacienta, zejména je důležité u nemocných s historií inhibitoru. Pokud není možné vyšetřit úplný farmakokinetický profil, lze využít populační farmakokinetiku s limitovaným počtem vzorků pacienta.
• Po převedení na EHL přípravek je důležitý úzký kontakt s hemofilickým centrem. Jen tak je možné posoudit efekt nového režimu a pokračovat ve screeningu inhibitoru. Pacient by měl být vyšetřen nejpozději 3 měsíce po převodu na nový režim (inhibitor, hladiny FVIII či FIX a in vivo recovery). Léčebný režim by měl být přizpůsoben eventuálním krvácením a měřeným hladinám. Při krvácení je vhodné zvýšit frekvenci injekcí při stejné dávce, což může vést k docílení vyšších trough hladin, tj. nejnižších hladin před podáním další dávky. U pacientů, kteří nekrvácejí, je možné zvážit snížení dávky nebo frekvence injekcí.
• U všech pacientů je vhodné posoudit účinnost léčebného režimu posouzením roční míry krvácení, adherence, kloubního skóre a ročních nákladů po 1 roce léčby EHL přípravky.

Léčba krvácení s EHL koncentráty

Při převodu na EHL přípravky je třeba s pacientem probrat také způsob léčby krvácivých epizod. Léčba se odvíjí od závažnosti krvácení, individuálního recovery, individuálního poločasu a věku. Než si pacient zvykne na nový přípravek, je vhodné doporučit mu úzký kontakt s hemofilickým centrem, jež mu může dát radu týkající se optimalizace léčby krvácení. První dávka koncentrátů při krvácení by měla zohlednit čas podání poslední infuze a odhadovanou hladinu FVIII či FIX, ideálně na základě znalosti individuálního farmakokinetického profilu.

Zatímco při většině krvácení dostačuje 1 infuze EHL faktoru, u těžkých krvácení je vhodné znát také hladiny FVIII či FIX a udržovat je na terapeutické hladině po delší dobu. Pacienti by měli kontaktovat hemofilické centrum, pokud nedojde k zástavě krvácení během 24–48 hodin. Jestliže bude k řešení krvácení u pacienta opakovaně potřeba podání více než 2 infuzí, pak by měla být znovu posouzena celková účinnost léčby.

Management profylaxe s EHL faktory

Potenciální přínos EHL přípravků pro profylaxi spočívá ve snížení frekvence podání při zachování akceptovatelné roční míry krvácení a trough hladin. Nižší frekvence ale přináší delší čas strávený s hladinami FVIII či FIX blízko trough hladin. Po přechodu na EHL přípravky by nemělo dojít k navýšení krvácení, vhodné jsou pravidelné kontroly kloubního zdraví.

Dávka a interval podávání jsou u profylaxe uzpůsobeny míře krvácení daného nemocného, v určitých případech také s ohledem na trough hladiny. Po převodu na EHL přípravky je potřeba pravidelně hodnotit krvácivost, životní styl a farmakokinetiku a v závislosti na těchto informacích upravit dávku i frekvenci podávání.

Cílem profylaxe u dětí je nulová roční míra krvácení. Vzhledem ke kratším poločasům u této věkové skupiny je nepravděpodobné, že by dostačovala profylaxe s frekvencí podání méně často než 1× za 3 či 4 dny u hemofilie A a 1× týdně u hemofilie B.

Možné strategie podávání EHL přípravků u profylaxe jsou následující:

• Snížená frekvence infuzí (každý 3. či 4. den či 2× týdně u hemofilie A a 1× týdně u hemofilie B).
• Infuze podávané v tradiční frekvenci (tj. obden u FVIII nebo každý 3. či 4. den u FIX), jež umožní dosažení vyšších trough hladin.
• Hybridní režim umožňující podání zvýšeného množství EHL přípravků jak se zlepšením trough hladin, tak se snížením frekvence podávání. 

EHL přípravky a operační výkony

Před operací by měl lékař jasně stanovit cílovou hladinu FVIII či FIX, akceptovatelné pooperační trough hladiny a dobu, po kterou by tyto hladiny měly být udržovány. U velkých operačních výkonů je potřeba udržovat hladiny do zhojení rány, u malých výkonů může dostačovat 1 dávka EHL FIX nebo 1 či 2 dávky EHL FVIII.

(eza)

Zdroj: Collins P., Chalmers E., Chowdary P. et al. The use of enhanced half-life coagulaton factor concentrates in routine clinical practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia 2016; 22 (4): 487−498, doi: 10.1111/hae.13013.