Pegylace zahrnuje chemickou vazbu molekuly polyethylenglykolu (PEG) k cílovému proteinu (FVIII nebo FIX). Délka řetězce, a tedy molekulová hmotnost PEG je různorodá, nejčastěji od 5 do 60 kDa. Ve fázi klinického hodnocení jsou 3 EHL koncentráty FVIII s PEG o 20, 40 a 60 kDa a 1 EHL FIX s molekulovou hmotností PEG 40 kDa.
Fúze proteinů spočívá v kovalentní vazbě koagulačních faktorů buď s Fc fragmentem IgG protilátky, nebo s albuminem. Fúzní protein není po vstupu do buňky standardně degradován v lyzosomech, ale je mu pomocí intracelulární dráhy neonatálního receptoru pro Fc umožněno navrátit se zpět do cirkulace. Klinicky byl hodnocen 1 EHL přípravek FVIII (rFVIIIFc) a dále 2 EHL FIX (1 připravený Fc fúzí a 1 fúzí s albuminem).
Tyto technologie umožnily prodloužení poločasu u FVIII u dospělých a adolescentů starších 12 let průměrně 1,5×, u FIX pak průměrně 3–5× ve srovnání se standardními koncentráty koagulačních faktorů. Je však nutno počítat s rozdíly mezi jednotlivými pacienty. Publikovaná data týkající se dětí mladších 12 let poukazují na kratší poločas než u starší populace, je pozorován progresivní vzestup délky poločasu s narůstajícím věkem.
Některé běžící studie již PUP zařazují a pravděpodobně tak brzy budou dostupná data o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice EHL koncentrátů u této skupiny pacientů obvykle velmi nízkého věku. UKHCDO nyní doporučuje, aby PUP měli možnost vstoupit do běžící studie s EHL přípravky, pokud je dostupná. V opačném případě by měly být voleny přípravky, které jsou indikované pro léčbu PUPs.
Tato skupina pacientů je definována podáním méně než 50 či 150 expozičních dávek (ED). Jelikož se většina neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti faktorům u pacientů s těžkou hemofilií vyvine v průběhu prvních 50 ED, nebyli tito pacienti zahrnuti do proběhlých klinických studií. UKHCDO proto doporučuje, aby byl u těchto pacientů převod na EHL faktory zvážen až po 50 ED. U středně těžké či mírné hemofilie pak lze převod zvážit již po méně než 50 ED. Vždy by mělo být provedeno vyšetření individuální farmakokinetiky k určení poločasu u konkrétního pacienta. Všichni pacienti by měli mít provedeny odběry na stanovení inhibitoru před převedením na EHL a dále po zhruba 10 ED od převedení na EHL.
Při převodu na EHL přípravky je třeba s pacientem probrat také způsob léčby krvácivých epizod. Léčba se odvíjí od závažnosti krvácení, individuálního recovery, individuálního poločasu a věku. Než si pacient zvykne na nový přípravek, je vhodné doporučit mu úzký kontakt s hemofilickým centrem, jež mu může dát radu týkající se optimalizace léčby krvácení. První dávka koncentrátů při krvácení by měla zohlednit čas podání poslední infuze a odhadovanou hladinu FVIII či FIX, ideálně na základě znalosti individuálního farmakokinetického profilu.
Zatímco při většině krvácení dostačuje 1 infuze EHL faktoru, u těžkých krvácení je vhodné znát také hladiny FVIII či FIX a udržovat je na terapeutické hladině po delší dobu. Pacienti by měli kontaktovat hemofilické centrum, pokud nedojde k zástavě krvácení během 24–48 hodin. Jestliže bude k řešení krvácení u pacienta opakovaně potřeba podání více než 2 infuzí, pak by měla být znovu posouzena celková účinnost léčby.
Potenciální přínos EHL přípravků pro profylaxi spočívá ve snížení frekvence podání při zachování akceptovatelné roční míry krvácení a trough hladin. Nižší frekvence ale přináší delší čas strávený s hladinami FVIII či FIX blízko trough hladin. Po přechodu na EHL přípravky by nemělo dojít k navýšení krvácení, vhodné jsou pravidelné kontroly kloubního zdraví.
Dávka a interval podávání jsou u profylaxe uzpůsobeny míře krvácení daného nemocného, v určitých případech také s ohledem na trough hladiny. Po převodu na EHL přípravky je potřeba pravidelně hodnotit krvácivost, životní styl a farmakokinetiku a v závislosti na těchto informacích upravit dávku i frekvenci podávání.
Cílem profylaxe u dětí je nulová roční míra krvácení. Vzhledem ke kratším poločasům u této věkové skupiny je nepravděpodobné, že by dostačovala profylaxe s frekvencí podání méně často než 1× za 3 či 4 dny u hemofilie A a 1× týdně u hemofilie B.
Před operací by měl lékař jasně stanovit cílovou hladinu FVIII či FIX, akceptovatelné pooperační trough hladiny a dobu, po kterou by tyto hladiny měly být udržovány. U velkých operačních výkonů je potřeba udržovat hladiny do zhojení rány, u malých výkonů může dostačovat 1 dávka EHL FIX nebo 1 či 2 dávky EHL FVIII.
(eza)
Zdroj: Collins P., Chalmers E., Chowdary P. et al. The use of enhanced half-life coagulaton factor concentrates in routine clinical practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia 2016; 22 (4): 487−498, doi: 10.1111/hae.13013.
