Theralite a mnohočetný myelom

Souhrn

Mnohočetný myelom spojený se zvýšenou produkcí monoklonálních lehkých řetězců (FLC) vede k selhání ledvin (cast nephropathy) vyžadujícímu dialyzační léčbu. Theralite je dialyzátor s vysoce prostupnou membránou (high cut off – HCO) – s velkými póry, který umožní prostupnost látkám o molekulové hmotnosti až do 45 kDa. Koncentrace FLC hemodialýzou se významně sníží a je-li efektivní i hematologická léčba, pak je produkce FLC také významně nižší. Cílem této komplexní léčby je zlepšit ledvinné funkce natolik, aby u pacientů došlo k významnému odstranění FLC (70–90 %) a i přerušení dialyzační léčby (50–75 %). Počet hemodialýz (HD) s touto membránou je dle literatury u jednotlivých pacientů i velmi variabilní (např. průměr 12 HD/1 pacienta – 3–45). V našem souboru jsme měli 17 pacientů, věk 38–71 roků, s počtem 9 HD/1 pacienta a bez další dialyzační léčby zůstalo 10 pacientů (59 %) a 7 zůstalo nadále v dialyzačním programu. Odstranění FLC po skončených HD s Theralite bylo u celého souboru 87 %, ale u pacientů bez další dialyzační léčby bylo 93 % oproti pacientům s pokračováním HD 75 %. Žádný pacient při HD s Theralite nezemřel, komplikace se vyskytly u 4 pacientů a nevedly k přerušení této léčby. Domníváme se, že sledování koncentrace FLC před každou dialýzou může mít prognostický význam pro pacienty včetně délky léčby s HCO membránou. Úzká spolupráce s hematologem je nezbytná.

Klíčová slova:
cast nephropathy – FLC – HCO membrána – mnohočetný myelom – selhání ledvin – Theralite

Úvod

1,2 % ze všech maligních nemocí tvoří mnohočetný myelom (MM) a jeho incidence stoupá s věkem, v kategorii věku 75–79 roků až 6krát. U poloviny nemocných se vyvine AKI (akutní selhání ledvin) a 11 % z nich vyžaduje akutní dialyzační léčbu, mnozí z nich i pravidelné dialyzační léčení [1–3]. Příčina tohoto typu selhání je vyvolána nadprodukcí monoklonálních lehkých řetězců (free light chain κ nebo λ – FLC) maligními plazmatickými buňkami s následnou obstrukcí tubulů (cast nephropathy), ale i přímým poškozením tubulárních buněk včetně ruptury membrány a zánětlivou infiltrací (neutrofilních a mononuklearních buněk) až do konečného stavu fibrózy ledvin s afunkcí [4–7]. Denně se vylučuje močí FLC < 0,3 g/l a u MM i více než 20 g/den, a je tedy zřejmé, že riziko pro cast nephropathy stoupá s koncentrací FLC v krvi a v moči. Diagnóza cast nephropathy je spolehlivě zjištěná renální biopsií, ale není vždy ihned proveditelná. Vysoká koncentrace FLC v krvi a současně přítomné laboratorní známky selhání ledvin jsou dostatečnou informací k zahájení komplexní terapie řízené hematologem, který zajištuje chemoterapii, a nefrologem, který indikuje hemodialýzu s dialyzátorem Theralite s vysoce prostupnou membránou (high cut off – HCO) – vysocepropustnou pro FLC κ, λ [8,9]. Tento dialyzátor se používá od 1. desetiletí 21. století u MM s vysokým koncentracemi FLC, ale pro svou vysokou cenu zatím není užíván rutinně. V odborné literatuře (zejména studiích) jsou informace o desítkách či stovkách pacientů léčených touto membránou, ale bez jednoznačného doporučení pouze s jedinou jistotou, že odstranění FLC je velmi efektivní a může dosáhnout snížení hladin FLC až o 90 % [10–12] a zlepšit i významně ledvinné funkce.

Theralite, dialyzátor s plochou 2,1 m² a s objemem krevní cesty 140 ml s efektivní vysoce prostupnou membránou byl vyroben společností GAMBRO speciální technologií ze směsi PEAS/PVP (polyaryletersulfon + polyvinylpyrrolidon) a s velikostí pórů, které umožní prostupnost látkám o molekulové hmotnosti (m. hm.) až do 45 kDa. FLC κ je v séru převážně jako monomer (22,5 kD), zatímco FLC λ jsou ve formě kovalentně vázaných dimerů o molekulové hmotnosti 45 kD a tedy sieving koeficient je pro oba FLC = 1,0, stejně jako pro inulin, vitamin B₁₂, β₂-mikroglobulin aj. Pro albumin s m. hm. 68 kDa je tento koeficient 0,2 a tedy každou hemodialýzou (HD) vznikají jeho ztráty, což je nevýhodou této membrány a musí být substituovány mimo HD. Výhodou této membrány je neprostupnost pro srážecí faktory, které se významně snižují naopak membránovou plazmaferézou, jež se dříve používala ke snížení hladin FLC u MM, ale s mnoha menší efektivitou < 30 %.

Cílem naší práce bylo získat zkušenosti s efektivním odstraňováním FLC dialyzátorem Theralite a odpovědět si na otázku, komu jej indikovat vzhledem k vysoké finanční náročnosti takové hemodialýzy a jak dlouho má tato léčba trvat. V odborné literatuře jsme nenalezli jednoznačné odpovědi – doporučení.

Soubor pacientů a metodika

Od 1. 4. 2012 do 30. 4. 2016 jsme dialyzovali pomocí dialyzátoru Theralite 17 pacientů (12 mužů a 5 žen) průměrného věku 61 roků (medián 63 roků, rozptyl 37–81 roků). Diagnóza MM u pacientů byla stanovena nefrologem u 7 pacientů a u 10 hematologem. Bolesti v kostech byly dominujícím příznakem u 14 pacientů. Všichni pacienti měli selhání ledvin a vyžadovali dialyzační léčbu různě dlouhou dobu a též měli různý počet HD s HCO membránou. Současně probíhala chemoterapie, kterou řídil hematolog (1. linie – vždy bortezomib, kortikoid, cyklofosfamid ev. později i jiná). HD s Theralite byla oproti standardním HD frekventnější – denní – ob den (asi během prvních 7 dní 5 HD), každá trvala 5–6 hodin, výjimečně déle. Substituce i.v. albuminem musela být zajištěna po HD dle jeho aktuálních hodnot.

Koncentrace FLC byly stanoveny před (FLC1) a po HD (FLCe) a % odstranění FLC bylo vypočítáno z těchto koncentrací (podle vzorce FLC1 – FLC2/FLC1 × 100) ke zjištění efektivnosti HD s Theralite a celková dialyzační efektivnost léčby se hodnotila dle předcházejícího vzorce – s koncentrací FLC1 před 1. HD a po poslední HD (FLCe) a mělo být odstraněno 70–90 % FLC. Indikace k renální biopsii je jistě vhodná z důvodu prognostických, zda převažují změny akutní tubulární nekrózy nebo již změny fibrotické, ale často ji nelze v prvních dnech provést z důvodu hematologických komplikací.

Výsledky

Během sledovaného období jsme provedli u 17 pacientů 158 HD s HCO membránou – Theralite průměrně 9,2 HD/1 pacienta (3–19 a medián 9/1 pacienta). Graf 1 uvádí počet pacientů v jednotlivých letech a jejich vztah k další dialyzační léčbě. Nikdo během dialyzační léčby s Theralite nezemřel. U 5 pacientů se objevily závažné komplikace, ale nevedly k přerušení této léčby s Theralite – u 4 komplikace infekční a u 1 CMP (drobné krvácení) při trombocytopenii. V tab. 1 uvádíme hodnoty celého souboru n = 17 FLC1 (před HD) a FLCe (po poslední HD s Theralite) celého souboru a % jejich odstranění po poslední HD s Theralite. Tab. 2 uvádí hodnoty FLC úspěšného pacienta – tj. v další dialyzační léčbě nepokračoval, a tab. 3 uvádí hodnoty FLC neúspěšně léčeného pacienta, který pokračoval v dialyzační léčbě až do úmrtí.

Celý soubor pacientů jsme rozdělili podle závislosti na následné standardní dialyzační léčbě do 2 skupin. 1. skupinu tvořilo 7 pacientů, kteří pokračovali na standardní dialyzační léčbě a měli celkem 84 HD (12 HD/1 pacienta) s HCO membránou a 3 z nich zemřeli později v dialyzačním programu (mezi 0,6–1,6 rokem) a s největším počtem HD 14/1 pacienta. 2. skupinu tvořilo 10 pacientů s celkovým počtem 74 HD (7,4/1 pacienta) s HCO membránou a s dialyzační léčbou skončili do 3 měsíců (6 pacientů dokonce < 1 měsíce). Pro přehled uvádíme ještě graf 2 s počtem výkonů/1 pacienta v obou skupinách (bez HD, s HD a z té ještě i u pacientů zemřelých). Koncentrace FLC obou skupin uvádíme pro přehled v tab. 4. 14 žijících pacientů po ukončené léčbě (0,2–4 roky) se základní diagnózou MM mělo následující další osud – všichni zůstávají v péči hematologů, někteří i nefrologů. 4 jsou v pravidelném dialyzačním léčení a u 2 z nich byla provedena autologní transplantace kmenových buněk (autologous stem cell transplant – ASCT). 10 pacientů zůstává v péči hematologů z důvodů terapie MM a podle potřeby dochází k ambulantním nefrologickým kontrolám, 5 z nich rovněž podstoupilo úspěšně ASCT. Pro malý počet pacientů si netroufáme bližší statistickou analýzu, ale podle naléhavosti zařazujeme další pacienty do souboru, který budeme sledovat stejným způsobem.

Diskuse

Bradwell [13] uvádí ve své knize na str. 125 graf – redukce FLC během 4hodinové dialýzy s použitím 3 dialyzačních membrán (firmy Toray, BBraun a Gambro HCO1100) a jen poslední z nich je jako jediná efektivní (60 %). Od té doby přibývají v literatuře další články spojené nejvíce se jménem Hutchinsona et al, kde kromě efektivního odstranění FLC řetězců touto membránou uvádějí i úspěchy ve zlepšení ledvinné funkce natolik, že není další potřeba dialyzačního léčení [14,15]. Pro nás jsou nejzajímavější údaje z Technology Brief Update z roku 2014 [16], ve kterém se uvádějí výsledky 4 studií s celkovým počtem pacientů (n = 99) s diagnózou MM se selháním ledvin, léčených HCO membránou a účinnou chemoterapií. Hodnotí výsledky koncentrace FLC, ale i kolik pacientů bylo po této léčbě bez dialýzy a kolik na standardní HD zůstalo. Ze Slovinska (Man Pernat) bylo zařazeno 22 pacientů (2010–2013) a HD s HCO membránou probíhaly denně až ob den a vstupní koncentrace FLC > 500 mg/l a počet HD u pacientů byl v rozmezí 2–24. Zemřelo 7 pacientů (32 %), 15 pacientů přežilo a 10 (67 %) nevyžadovalo HD a jejich redukce FLC souboru byla 84 %. Z Nového Zélandu (Tan et al) bylo 6 pacientů, 5 s diagnózou MM de novo a věku 66 roků, zahájení léčby s HCO bylo po 3,5–8,5 dnech, medián byl 8,5 HD/1 pacienta – 4 redukovaly FLC 80–99 % a 2 jen na 37 a 52 %. Khalafallah (Austrálie, Tasmánie) referuje o 4 pacientech z roku 2013, průměrného věku 60 roků, s 10–29 HD během 16–57 dnů a 3 z nich (75 %) zůstalo bez dalších HD. Hutchinson et al referují o 67 pacientech z 6 center Austrálie a 8 z Evropy, jejichž průměrný věk byl 67 roků a měli 12 HD/1 pacineta (3–45) a diagnóza de novo byla u 75 % a léčba byla zahájena v rozmezí 1–360 dní a vyskytly se ojediněle tyto komplikace: hypotenze, horečka, slabost a trombóza katétru. Léčba byla úspěšná u 63 % (42 pacientů), tj. bez dalších HD, a jejich redukce FLC byla dostatečná již od 12. do 21. dne. Autoři udávají vyšší úspěšnost u center s vyšším počtem pacientů. Z obdobné studie z roku 2012 s počtem pacientů 19 se stalo 68 % pacientů nezávislými na HD a z této výše uvedené studie byla úspěšnost 50–75 % s poznámkou, že úspěšnost je vyšší u center s vyšším počtem pacientů. Studie EuLITE [14] byla multicentrická a randomizovaná (HD s HCO + chemoterapie a HD standard + chemoterapie) se závěrem 60–68 % pacientů léčených s HCO se stalo nezávislých na HD do 3 měsíců a jejich přežívání je delší než při standardní HD.

Závěr

Z hodnocení našeho souboru ve srovnání s literárními údaji vyplývají tyto závěry:

• Průměr věkového složení pacientů u nás je 61 roku a je obdobný jako ve výše uvedených studiích.
• Počtem 9 HD/1 pacienta se od velké studie evropské i australské lišíme, obě uvádějí průměr HD 12/1 pacienta, ale v této studii byli i pacienti s relapsy MM, na rozdíl od našeho souboru, kam byli zařazeni jen pacienti s diagnózou de novo.

Odstranění FLC u celého našeho souboru je v průměru 87 % (medián 96 %) a odpovídá závěrům studií. Vzhledem k tomu, že se odstranění FLC v obou našich skupinách liší, a to v 1. skupině (tj. s trvalou HD léčbou) bylo 75 % a ve 2. skupině (tj. pacientů úspěšných bez dalších HD) 93 %, domníváme, že je ovlivněno méně účinnou chemoterapií, tj. produkce FLC je stále vysoká na rozdíl od efektivní terapie u skupiny 2. Uvádíme proto v tab. 2 a tab. 3 jednotlivé koncentrace FLC ve dnech HD – u úspěšného a neúspěšného pacienta. Toto sledování jednotlivých koncentrací FLC může mít prognostický význam pro nemocné a i v délce léčby s HCO membránou.

MUDr. Jana Lachmanová

jana.lachmanova@vfn.cz

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 26. 8. 2016

Přijato po recenzi 22. 9. 2016