Tumory mediastina

Súhrn

Nádory mediastina představují pestrou škálu tumorů epiteliálních, mezenchymálních, neuroektodermálních, embryonálních, germinálních a smíšených. Nicméně jejich incidence je nízká, dosahuje cca 1 % všech novotvarů. Symptomatologie je poměrně chudá a její projevy svědčí spíše o pokročilosti onemocnění. Primární nádory je nutné odlišit od nádorů sekundárních a tzv. pseudotumorů.

Z hlediska zařazení, diagnostiky a terapie je důležité anatomicko-topografické rozdělení mediastina do kompartmentů, které může usnadnit identifikaci jednotlivých lézí podle jejich typické lokalizace a charakteristik při zobrazovacím vyšetření. Chirurgická resekce představuje u většiny mediastinálních lézí metodu první volby terapie, výjimku tvoří lymfomy a nádory ze zárodečných buněk.

Autoři předkládají přehled nádorových expanzí mediastina dospělého věku, jejich diagnostiku a léčbu.

Klíčová slova:

diagnostika – terapie – chirurgie – nádory mediastina

Úvod

Nádory mediastina patří mezi relativně vzácné tumory s obvykle chudou symptomatologií, které se nejčastěji se projeví až příznaky z růstu, infiltrace nádoru do okolních tkání či orgánů nebo paraneoplastickými příznaky. Incidence činí cca 1 % všech novotvarů, ale zároveň se podílí z asi 90 % na všech onemocněních mediastina. Jejich frekvence se liší podle místa vzniku, ale i podle věku. Představují velmi rozmanitou a nesourodou skupinu lézí epiteliálních, mezenchymálních, neuroektodermálních, embryonálních, germinálních a smíšených. Navíc se v mediastinu vyskytují nejen v primární formě, ale také jako sekundární, metastatické léze jiného primárního origa. Pro jejich přehledné zařazení, diagnostiku i rozvahu terapie je důležité anatomicko-topografické rozdělení mediastina do kompartmentů, protože topické uložení nádorů spolu s integrací dalších důležitých faktorů, jako je věk, pohlaví, klinické projevy, zobrazovací a laboratorní nálezy, nám mohou sloužit jako vodítko pro jejich diagnostiku a léčbu. Cílem této práce je poskytnout přehled nádorových expanzí mediastina dospělého věku, jejich diagnostiku a léčebnou strategii. Cíleně jsou z této publikace vyňaty nádory srdce, velkých cév, jícnu a trachey, které bývají samostatným tématem a obvykle nespadají do problematiky nádorů mediastina. Jen okrajově zde budou zmíněny lymfomy, které se netýkají chirurgické tematiky.

Od pravých primárních nádorů mediastina je nutno diferenciálně diagnosticky odlišit sekundární nádory mediastina s jiným primoorigem a také tzv. nepravé tumory mediastina, ke kterým řadíme afekce cév a srdce (dilatace, aneuryzmata), páteřní afekce (meningokéla), brániční kýly a megaezofagus, ohraničené výpotky, sternální a chondrální tumory, mediastinitidy, Castlemanovu chorobu a další.

Jako zdroje vyhledávání byly, vzhledem k rozsahu tématu, použity databáze PubMed, Scopus, vyhledávač Scholar a monografie uvedené v seznamu literatury [1–3].

 

Anatomie a topografie mediastina

Mediastinum je definováno jako prostor mezi oběma pleurálními dutinami a je ohraničený zepředu sternální kostí, vzadu páteří a laterálně po obou stranách mediastinální pleurou. Kraniálně tvoří hranici horní hrudní apertura a distálně bránice. Obsahuje životně důležité struktury –⁠ srdce, velké cévy, průdušnice, hlavní průdušky, jícen, brzlík, lymfatické a nervové struktury. Z důvodu správné lokalizace mediastinálních lézí je mediastinum děleno do kompartmentů, jejichž definice v současnosti vychází ze zobrazování výpočetní tomografie (CT). Původní definice na čtyři kompartmenty podle japonského modelu JART (Japanese Association for Research on the Thymus) rozdělovala mediastinum na horní a dolní, přičemž dolní mediastinum ještě na přední, střední a zadní mediastinální část. Skupina International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) doporučila dělení mediastina na tři kompartmenty: přední (previscerální), střední (viscerální) a zadní (paravertebrální), vymezené hranicemi podél anatomických rovin. Tento systém dělení je užitečný pro lokalizaci, ale i identifikaci místa vzniku mediastinální léze a je plošně využíván napříč jednotlivými obory (obr. 1, tab. 1) [2,4,5].

 

 

Epidemiologie

Rozmanitost typů nádorů mediastina souvisí se skutečností, že se mohou objevit v jakémkoliv věku. Jejich incidence je také velmi variabilní. Z uložení nádoru v kompartmentech, z věku pacienta a některých dalších specifických projevů lze často definovat typ nádoru, o který se jedná.

Nejčastěji, v cca 54 % případů, se tumory nachází v předním mediastinu, následuje 26 % zadní mediastinum a 20 % střední mediastinum.

V předním mediastinu bývá uváděn jako nejčastější tumor brzlíku (35 %), následují lymfomy (25 %), germinální nádory (20 %) a endokrinní nádory (15 %).

Střední mediastinum je doménou mediastinálních cyst, které zároveň tvoří 15–20 % všech mediastinálních mas.

Neurogenní nádory představují přibližně 20 % všech mediastinálních nádorů u dospělých a 35 % všech pediatrických mediastinálních nádorů a jsou nejčastější příčinou zadní mediastinální expanze. Celkem 70 % všech neurogenních nádorů pak představují nádory periferních nervů a zahrnují schwannom, neurofibrom a maligní nádor periferního nervového pouzdra (malignant peripheral nerve sheat tumor –⁠ MPNST) [1–3,6].

 

Symptomatologie

Uvádí se, že více než polovina mediastinálních expanzí je v okamžiku diagnózy asymptomatická a bývá zjištěna náhodně při radiologickém vyšetření z jiných příčin. Většinou se jedná o necharakteristické potíže, jako jsou nespecifické bolesti na hrudi, slabost, váhový úbytek, teploty a pocení. Vedle toho se objevují příznaky lokální, dané útlakem či infiltrací tkání a orgánů nádorovou masou. K nim patří bolesti na hrudi, kašel, dušnost, stridor, chrapot, hemoptýza, dysfagie, Hornerova trias, otok obličeje s dilatací krčních žil, syndrom horní duté žíly aj. A pak jsou to symptomy, které lze nazvat paraneoplastickými, a tyto vyplývají ze specifického působení té či oné nádorové entity. K nim řadíme příznaky neuromuskulární, imunologické, hematologické, dermatologické, autoimunitní, osteogenní či endokrinní (tab. 2). Kromě toho lze tyto příznaky zařadit podle kompartmentového dělení, hovoříme pak o mediastinálních syndromech, podle lokalizace přední, střední, zadní a difuzní. Obecně platí, že výrazná symptomatologie svědčí s vysokou pravděpodobností o malignizaci a pokročilosti onemocnění [7,8].

 

Diagnostika

Diagnostické metody směřují k získání informací o místu vzniku expanze, lokálním rozsahu onemocnění se vztahem k okolním tkáním a orgánům, případné infiltraci a lymfatickém nebo hematogenním rozsevu. V řadě případů lze již z informací o uložení tumoru, jeho morfologických charakteristikách a chování určit s velkou pravděpodobností typ tumoru mediastina. Vyplývá to i ze statistiky četnosti a lokalizace nádorů v té které části mediastina. Je samozřejmé, že si nelze vystačit pouze s pravděpodobností a multidisciplinární tým (MDT), který posuzuje pacienta s tumorem mediastina a volí optimální léčebný postup, musí mít co nejpodrobnější informace. Na druhé straně, v případě lokalizovaného, dobře ohraničeného resekabilního thymomu v předním mediastinu není při dodržení dalších doporučených diagnostických metod striktně požadována biopsie. Stejný postup lze zvolit i při jasných radiologických známkách zralého teratomu, cysty apod. V těchto případech je metodou první volby chirurgická resekce bez nutnosti biopsie.

Všechny diagnostické nálezy (zobrazovací, laboratorní, endoskopické, histologické aj.) umožní MDT stanovení kvalitativní diagnózy, stupně závažnosti a stadia onemocnění a vytváří předpoklady pro indikaci a plánovaní optimálního léčebného plánu [9].

 

Fyzikální vyšetření

Je úzce spojeno se symptomatologií mediastinálních expanzí. U nemocných lze pozorovat otok obličeje a krku se zvýrazněním náplně krčních žil při obstrukci horní duté žíly v případě, kdy nestačí dojít k vytvoření kolaterálního oběhu. K tomu dochází při trombotických komplikacích nebo při rychle vzniklém útlaku horní duté žíly. Dále můžeme pozorovat krční lymfadenopatii, chrapot při paréze zvratného nervu, dráživý kašel, stridor při útlaku dýchacích cest nebo Claud-Bernard-Hornerovu trias (mióza, ptóza, enoftalmus), která ukazuje na stejnostranné postižení horního hrudního sympatiku. Kromě toho se mohou projevit i příznaky vyplývající z paraneoplastických sekundárních onemocněni (tab. 2).

 

Zobrazovací metody

Konvenční skiagram hrudníku v zadopřední a bočné projekci poskytuje jen základní data o lokalizaci, velikosti, rozsahu, případně vztahu k srdci, velkým cévám a tracheobronchiálnímu stromu.

CT lze označit jako zásadní a nejdůležitější vyšetření, které přináší přesné informace o přítomnosti tumoru, jeho uložení, velikosti, tvaru, ohraničení od okolních tkání a orgánů, vlastnostech expanzivního nebo infiltrativního chování. Určení denzity expanze umožňuje stanovit strukturu a hustotu tkáně, odlišení cystických lézí, identifikaci kalcifikací (tab. 3). Podání kontrastní látky perorálně nebo intravenózně poskytuje lepší odlišení a zvýraznění patologických nálezů a je zásadní pro posouzení operability. Dále poskytuje data o případné lymfadenopatii mediastina a plicních hilů. Pomocí CT lze provést i navigovanou biopsii útvaru k histologické verifikaci. Doplňujícím vyšetřením k CT hrudníku a mediastina je CT břicha.

 

Magnetická rezonance (MR) je využívána méně často než CT a zajišťuje doplňující informace ve specifických nálezech. Těmi jsou především rozlišení infiltrace nádorů do nervových struktur, propagace do páteřního kanálu, ohraničení mediastinálních cévních struktur a perikardu. MR lze provést nativně nebo s aplikací gadoliniové kontrastní látky, která mění magnetické vlastnosti molekul ve svém okolí a umožňuje přesnější odlišení patologických nálezů.

Sonografické vyšetření má v oblasti mediastina nevelkou výtěžnost. Lze jím diagnostikovat retrosternální strumu, krční lymfadenopatii nebo jej využít pro zobrazení thymu u dětí. Další možností je endosonografické vyšetření jícnu, trachey nebo echokardiografie. Endobronchiální ultrasonografie (EBUS) a endoskopická ultrasonografie (EUS) jsou klíčové metody pro minimálně invazivní biopsii mediastinálních uzlin, ale i dostupných nádorů jehlovou biopsií. V rámci diferenciální diagnostiky a pátrání po primárním nádoru je nutné doplnit sonografické vyšetření břicha a u mužů i skrota k vyloučení nádorů varlete.

Metodám nukleární medicíny vévodí pozitronová emisní tomografie v kombinaci s CT (PET/CT), a to zejména při vyšetření maligních expanzí mediastina. Zvýšený metabolizmus glukózy nádorovou tkání v kombinaci se strukturálním zobrazením jsou principem zobrazení nejen samotného primárního nádoru, ale i lymfatických a vzdálených metastáz. Z hlediska mediastinálních kompartmentů je PET/CT nejužitečnější při hodnocení lézí předního mediastina, méně často u středního a zadního mediastina. Výhoda PET/CT je ale nejen ve stanovení stagingu malignity, vyloučení diseminace nádorového onemocnění a odlišení benigních a maligních procesů. Hodnotí se i odpověď na systémovou léčbu, detekce recidivy nemoci a může být klíčová také v diferenciální diagnostice mediastinálních procesů. Některé práce uvádí možnost využití hodnot SUV (standardized uptake value) v diferenciální diagnostice mezi thymomy a lymfomy. V této souvislosti je však také nutné zmínit možnou rozdílnou kalibraci přístrojů PET/CT, a tím i rozdílné hodnoty SUV při vyšetření, stejně jako se mohou vyskytnout rozdílné hodnoty SUV u různých typů lymfomů vlivem podílu viabilní nádorové a nekrotické tkáně na hodnotách SUV apod.

U germinálních tumorů je PET/CT užitečné, kromě rozlišení mezi benigním a maligním nádorem poskytuje důležité informace v hodnocení odpovědi po léčbě, o lokalizaci a rozsahu reziduální choroby po systémové léčbě, a tím i o indikaci k sekundární chirurgické resekci.

PET/CT má naopak malý význam u malých, izolovaných tumorů brzlíku a cystických lézí.

Selektivním typem PET/CT je vyšetření s radiofarmakem ⁶⁸Ga-DOTATOC. Radiofarmakum se cíleně váže na receptory somatostatinu, které se často nacházejí na povrchu neuroendokrinních nádorových buněk. Skenováním je pak detekován a lokalizován neuroendokrinní tumor (NET). Při konvenčním FDG PET/CT totiž NET nádory neakumulují.

Z dalších metod nukleární medicíny lze využít scintigrafii s jodem nebo techneciem (⁹⁹^mTCO₄, ¹²³I, ¹³¹I) pro diagnostiku funkční tkáně štítné žlázy nebo strumy. Poskytuje funkční informace o metabolizmu nádoru a často se používá spolu s průřezovým zobrazováním, jako je CT a MR, které jsou primárními metodami pro vizualizaci velikosti, umístění a vztahu nádoru k okolním strukturám. Izotopové vyšetření ⁹⁹^mTC-MIBI (methoxyisobutylisonitril) umožňuje detekci adenomů příštítných tělísek, pro lokalizaci mediastinálních lézí je ale přesnější kombinace jednofotonové emisní tomografie s vypočetní tomografií (SPECT/CT), která kombinuje zobrazení funkce a metabolické aktivity tkání a orgánů po podání radioaktivní látky spolu s CT anatomickým zobrazením ložiska. Scintigrafie s galliem 67 (⁶⁷Ga) je využívána v diagnostice Hodgkinova lymfomu. Sloučenina metajodbenzylguanidinu (MIBG) značená jodem-131 nebo jodem-123 je analog norepinefrinu, který má specifickou afinitu k nádorům dřeně nadledvin, jako jsou feochromocytomy, paragangliomy a neuroblastomy. Tento preparát lze využít v kombinaci s laboratorním vyšetřením a CT nebo MR vyšetřením k detekci a lokalizaci těchto nádorů, zejména extraadrenálních feochromocytomů v mediastinu [3,7,10–17].

 

Laboratorní vyšetření

Krevní obraz a diferenciální rozpočet, biochemické vyšetření vč. elektroforézy sérových bílkovin jsou základem laboratorních vyšetření, ale většinou nic nevypovídají o typu tumoru a jeho specifických vlastnostech. Spektrum nádorů mediastina, u kterých je vhodné vyšetření nádorových markerů, ukazuje tab. 4.

 

Při podezření na nádory štítné žlázy by mělo být provedeno vyšetření běžných hormonů fT4 (volný tyroxin) a tyreotropního hormonu (TSH), dále tyreoglobulinu, kalcitoninu a protilátek proti tyreoglobulinu. Nejsou ukazatelem malignity, ale informují o funkci štítné žlázy, možném postižení chronickým zánětem, případně slouží k monitoraci po léčbě karcinomu (tyreoglobulin). U medulárních karcinomů štítnice může být zvýšený karcinomembryonální antigen (CEA) a kalcitonin.

U adenomů příštítných tělísek je základním vyšetřením hladina vápníku, parathormonu a fosfátů v krvi, v moči pak hladina vápníku. Mohou být zvýšené i hladiny chromograninu v séru.

U extragonadálních germinálních nádorů mediastina (seminomů a nonseminomů) jsou specifickými nádorovými markery a-fetoprotein (AFP) a b-HCG (lidský sérový choriogonadotropin), které bývají zvýšené až u 80 % pacientů. U seminomů se jedná o zvýšené hodnoty b-HCG, zvýšení AFP diagnózu seminomu vylučuje. U neseminomových nádorů mohou být zvýšené hodnoty obou tumor markerů. U těchto nádorů můžeme pozorovat i vyšší hladinu laktátdehydrogenázy (LDH). U teratomu s přítomností pankreatické tkáně lze pozorovat produkci inzulinu.

Zvýšení hladiny LDH lze pozorovat i u lymfomů. U těchto nádorů je k další typizaci druhů lymfomu nutná imunofenotypizace pomocí průtokové cytometrie a imunohistochemie, které pomohou identifikovat buněčné antigeny specifické pro jednotlivé typy lymfomů.

U brzlíku byla zaznamenána produkce některých hormonů, ale žádný z nich není využitelný jako sérový nádorový marker. Naproti tomu imunohistochemické metody identifikovaly řadu markerů rozdělených na ty, které reagují s epiteliálními buňkami brzlíku a s lymfocytárními buňkami brzlíku. Epiteliální cytokeratin bývá nejužitečnější při odlišení thymomu od lymfomu. Fenotypizace lymfocytů v thymomu nemá v současné době diagnostický ani prognostický význam.

Kromě thymických lézí, germinálních nádorů a lymfomů je mediastinum sídlem řady neuroendokrinních nádorů, které zahrnují neurogenní, neuroendokrinní a endokrinní nádory. Tyto nádory mají své specifické a nespecifické markery. Specifickými markery pro tyto nádory jsou hormony, které produkují. Pro nádory štítné žlázy a příštítných tělísek jsou uvedeny výše. Thymický karcinoid může produkovat adrenokortikotropní hormon. Feochromocytom, neuroblastom a ganglioneuroblastom mohou produkovat katecholaminy. Nespecifické sérové markery ukazují, zda je tkáň nervové nebo neuroendokrinní diferenciace. Mezi tyto markery řadíme chromogranin a neuron specifickou enolázu (NSE). Nejužitečnějšími imunohistochemickými markery jsou chromogranin a synaptofyzin. Hydroxyindoloctová kyselina (5-HIOK) jako hlavní metabolit serotoninu bývá produkována neuroendokrinními nádory a zpravidla se využívá k monitoraci léčby.

U pacientů s projevy MG je nutné vyšetření protilátek proti acetylcholinovým receptorům nebo svalově specifické tyrozinkináze, u paraneoplastických systémových projevů, jako je lupus erythematodes či Sjögrenův syndrom, je doplňkovým vyšetřením antinukleárních protilátek [3,17–24].

 

Invazivní vyšetření

Směřují ke stanovení histopatologické diagnózy. Upřesňují informace, které byly získány zobrazovacím a laboratorním vyšetřením. Nicméně ne vždy je nutné mít ke stanovení léčebného plánu histologickou diagnózu. V řadě případů má na základě provedených vyšetření MDT, který posuzuje pacienta s mediastinálním nádorem, dostatek informací, aby indikoval primárně chirurgickou léčbu. Tak je tomu v případě jasně lokalizovaného, ohraničeného thymomu v předním mediastinu, při diagnostikovaných cystických lézích nebo v případě radiologicky jasně definovaného teratomu či neurinomu. Je zde i nezanedbatelné riziko diseminace a implantačních metastáz po biopsii. Obecně platí, že v případě infiltrativně rostoucích, neohraničených a rozsáhlých lézích je biopsie nutná. U některých typů nádorů je na základě výsledků biopsie primárně indikována systémová terapie, případně indukční chemoterapie či chemoradioterapie směřující ke zlepšení lokální resekability nádoru.

Biopsie by měla být prováděna metodou pro pacienta co možná nejméně zatěžující, časově dostupnou, aby neprodlužovala dobu ke stanovení diagnózy a zároveň dostatečně výtěžnou, aby se minimalizovalo riziko falešně negativních či falešně pozitivních výsledků.

Obrazově naváděná transparietální jehlová biopsie pod sonografickou, CT nebo MR kontrolou je minimálně invazivní a nákladově efektivní metoda diagnostiky mediastinálních mas. Je proveditelná parasterálně nebo transsternálně u lézí předního mediastina, z laterálního přístupu pro tumory, které naléhají na hrudní stěnu laterálně a paravertebrální přístup je vhodný pro léze zadního mediastina. Rozdílná výtěžnost metody závisí na různých bioptických technikách a metodikách (pokud jde o tloušťku jehly a počet vzorků) a na různých patologických lézích. Pro biopsii lze využít metodu FNAB (fine needle aspiration biopsy), tedy biopsii tenkou jehlou, jejíž výtěžnost je omezena malým odebraným vzorkem, který lze vyšetřit pouze cytologicky. Vhodnější metodou odběru je punkční biopsie dutou jehlou (core needle biopsy –⁠ CNB), která umožňuje získat větší vzorek tkáně, vhodný k histologickému vyšetření s vyšší diagnostickou výtěžností. Přesnost a výtěžnost metod odběru CNB se pohybuje od 92–94 %, míra komplikací od 2–13 %. Výsledky mohou ovlivnit počet vzorků odebraných při biopsii a zčásti také průměr jehly použité k biopsii. Horší výsledky jsou obecně pozorovány při hodnocení biopsie lymfomů. Získání dostatečného množství tkáně je považováno za předpoklad pro přesnou diagnózu lymfomu, identifikaci patognomonické složky a analýzu imunohistochemických a morfologických znaků. Diagnostická výtěžnost CNB biopsie u lymfomů se uvádí mezi 56 a 74 %. Biopsie jsou proveditelné v místním znecitlivění, případně sedaci.

Některé tumory mediastina mohou být dostupné také endoskopickými metodami s biopsií přes stěnu dutého orgánu, jako je tomu v případě endoskopické, sonograficky naváděné biopsie tenkou jehlou přes jícen (EUS-FNA) nebo sonograficky naváděné biopsie přes stěnu trachey či bronchu (EBUS-FNA). Diagnostická výtěžnost se zlepšuje, když se EUS-FNA kombinuje s EBUS-TBNA (transbronchial needle aspiration), což potvrzuje řada studií prokazujících zvýšenou citlivost např. při stanovení stadia rakoviny plic. U maligního lymfomu prokázala EUS-FNB (fine-needle biopsy) v porovnání s FNA vyšší diagnostickou přesnost (75 vs. 50 %) a senzitivitu pro histologickou diagnózu (100 vs. 78,9 %). Těmito metodami jsou dosažitelné především léze středního a zadního mediastina. Vyšetření jsou prováděna v sedaci a slizniční infiltraci anestetikem, případně v krátké celkové anestezii.

Existuje vždy riziko stanovení chybné histologické diagnózy z jehlové biopsie ve srovnání s pozdějším patologickým hodnocením z operačního resekátu.

V případě vyčerpání neinvazivních bioptických metod, které nevedou ke stanovení histopatologické diagnozy tumoru, je na místě přistoupit k chirurgické biopsii z tumoru mediastina. Tak je tomu i v případě, že je ke stanovení histologického, imunohistochemického a molekulárního testování požadováno větší množství tkáně pro histopatologické a imunologické barvení, jako je tomu např. u lymfomů. Chirurgická biopsie z mediastina většinou vyžaduje celkovou anestezii, i když v případě torakoskopických biopsií lze využít neintubační techniky se sedací a lokální anestezií. V závislosti na přesné lokalizaci tumoru v mediastinálním kompartmentu lze zvolit různé chirurgické přístupy, mezi které se řadí krční přístup u vysoko lokalizovaných prevaskulárních tumorů, přední mediastinotomie u parasternálních lézí v prevaskulárním mediastinu, videoasistovaná mediastinoskopie jako alternativa k EBUS nebo EUS u masy ve viscerálním mediastinu nebo videoasistovaná (VATS) či roboticky asistovaná (RATS) torakoskopie k biopsii léze v prevaskulárním nebo paravertebrálním mediastinu. Výtěžnost chirurgických metod biopsie se pohybuje vysoko nad 90 %, komplikace jsou méně časté, ale mohou být závažné. Rozsáhlejší chirurgické přístupy do mediastina za účelem biopsie jsou výjimečné [9,25–37].

 

Chirurgie tumorů mediastina

Z chirurgických metod uvedených v kapitole výše jsou videomediastinoskopie a mediastinotomie metodami bioptickými. Ke kurativním účelům, až na výjimky, neslouží. V operacích nádorů mediastina se stále častěji prosazují miniinvazivní techniky, které přinášejí výhody kratší rekonvalescence, rychlejší mobilizace pacientů, snížení pooperačních bolestí při zachování onkochirurgické radikality. Operace s extenzivním přístupem trassternálně, torakotomicky nebo kombinací obou jsou dnes vyhrazeny rozsáhlým operačním výkonům, multiviscerálním resekcím, výkonům s využitím ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) a mimotělního oběhu (MO).

 

Krční přístup

Krční přístup lze využít k resekci retrosternální strumy, případně ektopické žlázy, pokud nezasahuje příliš hluboko do mediastina. Další, i když omezenou indikací může být thymektomie u myasthenia gravis (MG) nebo drobných thymomů. Izolovaný transcervikální přístup popisují Meyers et al. na souboru 100 pacientů s nízkou mírou morbidity 8 % a nulovou mortalitou. Tato technika využívá speciální sternální Cooperův retraktor, který elevuje sternum směrem nahoru, a zvětšuje tak retrosternální prostor pro chirurgickou expozici. Přes popisovanou bezpečnost a úspěšnost z hlediska dlouhodobé remise MG nebyla tato metoda široce přijata jako standard léčby. Podobný retraktor, resp. hák za sternum k elevaci, využívá Zielinski při své transcervikální thymektomii s využitím videotorakoskopu zavedeného přes cervikální řez, který zlepšuje vizualizaci struktur mediastina. Morbidita u souboru pacientů byla 5,6 %, s nulovou mortalitou. Přes úspěšnost provedení se ale Zielinski k samotné transcervikální metodě staví rezervovaně a preferuje subxiphoideální přístup. Mezi kontraindikace krční metody patří nadměrná obezita, onemocnění krční páteře, předchozí operace v mediastinu a rozměry nádoru na 4–5 cm. Nicméně transcervikální přístup u thymektomie lze kombinovat i s dalšími přístupy. Především je to popisovaný subxiphoideální VATS, ale také metody jednostranné nebo oboustranné VATS, případně kombinace s částečnou sternotomií, které byly v literatuře popisovány. Transcervikální přístup lze využít i k exstirpaci drobných tumorů v horní části předního, středního, ale i zadního mediastina, např. neurinomů. Metodami krčního přístupu, které ale slouží spíše k provedení mediastinální lymfadenektomie v rámci stagingu bronchogenního karcinomu, jsou videoasistovaná mediastinální lymfadenektomie (VAMLA) a transcervikální rozšiřená mediastinální lymfadenektomie (TEMLA).

 

VATS přístupy

VATS přístupy jsou standardním miniinvazivním přístupem k řešení většiny nádorů mediastina. VATS lze provést, jak bylo výše uvedeno, transcervikálně, interkostálně nebo subxiphoideálně. Existuje několik omezení či překážek, které brání využití VATS, a mohou se vzájemně ovlivňovat. V první řadě je to velikost nádoru. Obecně je přijímána limitace velikosti nádoru pro VATS 5–7 cm, nicméně i tato hranice je variabilní. Jsou práce, které potvrzují bezpečnost a proveditelnost resekce nádorů do 10 cm. Dalším limitem je invaze nádoru do okolí. Infiltrace struktur mediastina si většinou vyžádá otevřený přístup, ale i v tomto případě jsou pracoviště, které provádí miniinvazivním přístupem i resekci perikardu, plíce či brachiocefalické žíly jako součást komplexního výkonu. Technická obtížnost resekce velmi úzce souvisí s předchozími faktory. Omezený prostor v mediastinu může komplikovat manipulaci s velkými nádory i s nádory infiltrujícími mediastinální orgány. Kapsulární integrita souvisí s onkochirurgickou radikalitou výkonu a možností diseminace nádorových buněk. Specifický typ nádoru a jeho uložení může také rozhodnout o tom, která chirurgická metoda je pro daný typ nejvhodnější. Neméně důležité jsou zkušenosti chirurga a vybavení pracoviště, které dané výkony provádí. A v neposlední řadě je to nutnost existence bezpečnostního protokolu v případě peroperačních komplikací, přístup a vybavení ke konverzi na klasický výkon. V této souvislosti se pak mluví o tzv. komplexních resekcích, kdy resekabilita nádoru je ovlivňována výše uvedenými faktory –⁠ velikost, intimní vztah k dýchacím cestám, jícnu, srdci, velkým cévám a nervovým strukturám, histologie tumoru, vaskularita aj.

 

RATS přístupy

RATS přístupy prakticky kopírují indikace VATS. Využívají se více multiportální, ale v dnešní době je dostupná i uniportální technika SP (single port). Přístupy jsou možné jak transtorakálně interkostálně, tak i subxiphoideálně u SP techniky. Výhody robotické operativy jsou všeobecně známé. Především je to optické zvětšení a 3D obraz operačního pole. A z hlediska chirurga také větší přesnost s eliminací lidského třesu, větší rozsah pohybů nástrojů oproti VATS, lepší ergonomie a přístup do anatomicky obtížných lokalizací. Doménou robotické chirurgie mediastina jsou především thymektomie, nicméně indikační kritéria mohou být mnohem širší a zahrnují veškeré indikace pro miniinvazivní přístupy. Omezení jsou popsána výše, u robotiky jimi mohou být i ekonomické náklady na operativu, které výrazně převyšují VATS.

 

Otevřené výkony

Otevřené výkony jsou v dnešní době rezervovány pro operace, které vyžadují extenzivní přístup do mediastina z důvodu velikosti nádoru, infiltrace magistrálních struktur nebo hrudní stěny s nutností její resekce, případně pro tumory neurogenního původu, které se propagují do páteřního kanálu (dumbbell tumory). Naprostou většinu mediastinálních nádorů lze operovat miniinvazivně. Typ otevřeného přístupu závisí na lokalizaci mediastinálního novotvaru, jeho velikosti, případně invazi. Obecně platí, že pro tumory předního mediastina je nejvhodnější metodou mediální sternotomie, ať parciální, nebo kompletní. Pro tumory středního mediastina sternotomie nebo torakotomie a pro tumory zadního mediastina torakotomie. Tyto přístupy lze i kombinovat v podobě sternotorakotomie nebo oboustranné torakotomie s příčným přerušením sterna (clamshell), které poskytují široký přístup k mediastinu, případně i do obou pleurálních dutin. Pro tumory zadního mediastina se nejčastěji využívá posterolaterální torakotomie. V řadě případů u rozsáhlých a invazivně rostoucích tumorů probíhá výkon v kooperaci několika odborností, primárně hrudního chirurga, s přizváním cévního chirurga, kardiochirurga, neurochirurga či plastického chirurga.

Zásadními hledisky pro zvolení operačního přístupu musí být dokonalé předoperační plánování, typ tumoru, jeho velikost, lokalizace, invazivita, onkochirurgická radikalita i zkušenosti pracoviště [38–48].

 

Specifické konsekvence mediastinálních tumorů

 

Tumory štítné žlázy

Nádory mediastina, které jsou tyreoideálního původu, jsou ve většině případů benigní. Můžeme se s nimi setkat ve formě ektopické štítné žlázy, která vzniká obvykle z normálně umístěné štítné žlázy na krku, která se postupně zvětšuje (často vlivem nedostatku jodu) a expanduje směrem dolů za hrudní kost do mediastina. Více než 50 % žlázy se pak nachází za hrudní kostí. Mívá typický tkáňový můstek k isthmu nebo k některému z laloků a jejich cévní zásobení je typické pro štítnou žlázu. Často se označuje i jako retrosternální či intratorakální struma. Typickou lokalizací je přední mediastinum, ze čtvrtiny se může vyskytnout i v zadním mediastinu. Mohou způsobovat útlak nebo deviaci trachey, častý je i výskyt kalcifikací (obr. 2).

 

Druhým typem je dystopická struma. Ta vzniká z aberantních okrsků štítné žlázy, které se oddělily během embryonálního vývoje a nacházejí se mimo její obvyklou polohu (často v průběhu ductus thyreoglossus). Jde tedy o vrozenou anomálii, kdy se tkáň žlázy vyvine na nesprávném místě. Cévní zásobení odpovídá uložení strumy a bývá z mammárních cév nebo z větví oblouku aorty (obr. 3).

 

Nejčastějším benigním nádorem je folikulární adenom. K maligním nádorům patří papilární, folikulární a anaplastický karcinom. Čtvrtý typ, medulární karcinom štítnice, vychází z folikulárních neuroendokrinních buněk, produkuje kalcitonin, tvoří samostatnou skupinu maligních tumorů a je spíše vzácný. Zastoupení jednotlivých typů závisí i na příjmu jodu v potravě, kdy v krajinách s nedostatkem jodu převažuje folikulární karcinom a tam, kde je dostatečná suplementace jodu, se vyskytuje častěji papilární karcinom.

Nádory štítnice jsou často asymptomatické, u ektopické formy se mohou projevit rezistencí na krku, dystopické bývají náhodným nálezem při jiném vyšetření mediastina, ale oba typy mohou způsobit tlakové bolesti, poruchy polykání, dýchání, chrapot, kašel. Laboratorně nebývá posun v hladinách hormonů štítné žlázy. Medulární karcinom produkuje CEA a kalcitonin a bývá i součástí syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN). Tyreoglobulin je ukazatelem aktivity onemocnění a slouží k monitoraci nemoci po léčbě.

Ze zobrazovacích vyšetření u mediastinální lokalizace má význam CT, SPECT/CT a někdy i MR (gadoliniové MR). Invaze do mediastinálního tuku, hrudní stěny a lymfadenopatie predikuje maligní povahu. Scintigrafie s jodem nebo techneciem detekuje dystopické či ektopické uložení a také slouží k identifikaci rekurence nemoci a metastáz u diferencovaných karcinomů.

Chirurgie mediastinálně uložených tumorů štítnice závisí od povahy onemocnění, velikosti, invaze a výskytu lymfadenopatie či metastáz. U ektopické strumy obvykle dostačuje cervikální přístup, minoritně je nutná parciální sternotomie u výrazně zvětšených strum zasahujících hluboko pod oblouk aorty, u kompletně endotorakálně uložených strum tvaru kužele nebo při předchozí operaci na krku. Totální tyreoidektomie je obvykle doporučována u oboustranného výskytu objemné mediastální strumy nebo při podezření na malignitu. Doporučena je intraoperační neuromonitorace pro vyšší riziko poranění zvratného nervu. U dystopické strumy je možné zvážit miniinvazivní výkon v závislosti na jejím uložení a ohraničení. VATS i RATS mohou být metodou volby, nicméně většinou s asistovaným cervikálním přístupem. U invazivních karcinomů a lymfadenopatie je na místě radikální otevřený výkon, nevylučující ani en bloc resekci průdušnice, která nabízí dobrou prognózu i přes nezanedbatelnou míru pooperační morbidity.

Komplikace související s operací mediastinálně uložené strumy jsou častější než u klasických cervikálně prováděných výkonů. Nejčastěji se vyskytuje krvácení, poranění zvratného nervu, hypoparathyreóza a hypokalcemie nebo tracheomalacie [49–53].

 

Tumory paratyreoidey

Důvodem ektopického výskytu příštítných tělísek v mediastinu je jejich migrace během embryonálního vývoje. Mediastinum je zároveň nejčastější lokalitou výskytu ektopických tělísek. Obvyklým místem bývá přímo brzlík (mají společný embryonální původ) a jeho okolí nebo v blízkosti aorty. Četnost mediastinální lokalizace je uváděna v závislosti na její definici. Zpravidla se za ni považuje hranice klíční kosti nebo přístupnost léze z krčního přístupu. Metaanalýzou uváděná míra incidence je 4,3 %, ale rozdíl v jednotlivých studiích je značný. Přítomnost ektopického tělíska bývá často příčinou selhání předchozí krční operace pro hyperparatyreózu, na které navazuje doplňující vyšetření.

Nejčastějším tumorem příštítných tělísek bývá adenom, a to v 75–80 %, benigní hyperplazie je odpovědná za 10–15 % a karcinom za méně než 5 %. Nádory mohou být hormonálně aktivní a jsou odpovědné za projevy hyperparatyreózy (hyperkalcemie, hyperkalciurie, osteodystrofická Recklinghausenova kostní choroba, nefrolitiáza, hypofosfatemie).

I když je ektopický výskyt příštítných tělísek vzácný, přesto je před primární krční operací pro hyperparatyreózu doporučeno vyšetřením vyloučit jejich ektopický výskyt. Přesné vyšetření může určit přesnou topiku aktivního ložiska v mediastinu a vyhnout se zbytečné exploraci krku. Prim ve vyšetření dnes hraje sestamibi scintigrafické vyšetření s techneciem a SPECT/CT s vysokou mírou citlivosti až 96 % (obr. 4).

 

Většinu hyperfunkčních mediastinálních lézí lze exstirpovat z krčního přístupu. Jen asi 1–2 % ložisek je nutné exstirpovat transtorakálně. Jako vodicí bod může sloužit úroveň aortálního oblouku na CT. Ložiska nalezené nad aortáním obloukem v předním mediastinu lze obvykle exstirpovat z kolárního přístupu, pro ložiska pod aortálním obloukem, ve středním a zadním mediastinu, je vhodné zvolit transtorakální operaci. Dominují miniinvazivní metody VATS a RATS s mírou úspěšnosti 98–100 % a velmi nízkou mírou morbidity a mortality. Úspěšná parathyreoidektomie by měla být vždy potvrzena peroperačním kryostatickým histologickým vyšetřením resekátu a poklesem hladin parathormonu alespoň o 50 %. K normalizaci hladin vápníku v krvi dochází přibližně 48–72 hod po operaci [48,54–57].

 

Tumory thymu

Thymus je primárně lymfopoetická tkáň, uložená v horním předním mediastinu, odpovědná za produkci T lymfocytů. K jeho fyziologické involuci dochází kolem 14. roku věku. V některých případech dochází k jeho patologické perzistenci, na které se podílí neúplná regrese, dystrofie, hyperplazie, zánět nebo nádorová transformace. Nádory thymu představují asi 20 % všech mediastinálních nádorů a až 90 % nádorů v horním předním mediastinu a jejich incidence se zvyšuje s věkem (55–75 let), i když se mohou vyskytnout i u dětí.

Thymomy a thymické karcinomy vznikají z epiteliálních buněk brzlíku a jsou poměrně vzácné. Thymomy jsou častější a histologicky značně heterogenní skupinou (epiteliální a lymfocytární skladba), převažuje u nich lokální růst a nižší riziko metastazování oproti thymickým karcinomům, které mají sklon k invazivnímu růstu a metastazování. Pětiletá míra přežití pacientů s thymomem je přibližně 90 %, zatímco 5letá míra přežití u pacientů s karcinomem je cca 60 %.

Nejsou známy žádné rizikové faktory pro vznik thymomu nebo thymického karcinomu, nicméně existuje úzká souvislost mezi thymomy a onemocněním MG a dalšími paraneoplastickými projevy, jako je aplazie červené krevní řady, polymyositis, systémový lupus erythematodes, Cushingův syndrom, hypogamaglobulinemie aj. Celkem 30–40 % pacientů s thymomem má příznaky MG a dalších 5 % pacientů má paraneoplastické syndromy. Na druhou stranu až u 15 % pacientů s MG je diagnostikován thymom. Z tohoto důvodu je nutné u všech pacientů s MG provést vyšetření vylučující přítomnost thymomu, a naopak. Myastenické projevy mohou i být prvním příznakem u existujícího thymomu, jinak je symptomatologie chudá a nezřídka je thymom náhodným nálezem při jiném vyšetření. Laboratorní vyšetření jsou uvedena v samostatné kapitole, ze zobrazovacích vyšetření přináší dostatek informací kontrastní CT, v případě nejasností MR, k vyloučení generalizace PET/CT. V případě přítomnosti myastenických projevů je nutné doplnit vyšetření protilátek proti acetylcholinovým receptorům nebo svalově specifické tyrozinkináze a EMG  (elektromyografie).

Histologický klasifikační systém World Health Organization (WHO) z roku 2021 lze použít k rozlišení mezi thymomy, thymickými karcinomy a thymickými neuroendokrinními nádory. Thymomy jsou dále děleny podle proporce nádorové epiteliální tkáně na nenádorové lymfocytární komponenty (A, AB, B1, B2, B3), na rozdíl od karcinomů bývají laločnaté, vždy mají určitý podíl nezralé lymfocytární složky a v různé míře i projevy MG. Thymické karcinomy jsou rozděleny do větších podtypových skupin, jako jsou dlaždicové karcinomy, adenokarcinomy, adenoskvamózní karcinomy, salivary gland-like karcinomy a karcinomy jinak nespecifikované (not otherwise specified –⁠ NOS). Mezi neuroendokrinní thymické nádory patří karcinoidy (typický, atypický a NOS) a neuroendokrinní karcinomy (malobuněčný, kombinovaný malobuněčný a velkobuněčný).

Ačkoliv existuje několik systémů klasifikace, systém Masaoka-Koga je nejrozšířenější klasifikací pro léčbu a stanovení prognózy jak u thymomů, tak u karcinomů thymu. Další klasifikace thymomů a karcinomů vychází z TNM klasifikace nádorů (tab. 4, obr. 5).

 

Léčba nádorů thymu je multioborová a všichni pacienti by měli být probráni na MDT, který zahrnuje hrudní chirurgy, klinické a radiační onkology, neurology, patology, radiology a pneumology.

U lokalizovaného onemocnění stadia I–IIa je základem léčby chirurgická resekce, která představuje en bloc odstranění tumoru, veškeré thymické a tukové tkáně předního mediastina tak, aby bylo dosaženo R0 resekce, která má zásadní prognostický význam.

I u lokálně pokročilého invazivního thymomu hraje chirurgie důležitou roli. Vzhledem k odlišným biologickým vlastnostem thymomu v porovnání s jinými malignitami, relativně pomalému růstu a metastazování mohou i pacienti s pokročilým stadiem onemocnění dosáhnout dobrých klinických výsledků prostřednictvím vhodné terapeutické intervence s potenciálem pro zlepšení kvality života a prodloužení doby přežití. Role kompletní chirurgické resekce, která poskytuje účinnou lokální kontrolu onemocnění, snižuje nádorovou zátěž a vytváří příznivé podmínky pro adjuvantní terapii, je zásadní. Základem je pečlivé posouzení klinického stadia, rozsahu onemocnění a potenciálu provedení R0 resekce. Velkou roli hraje i přítomnost MG nebo jiných autoimunitních onemocnění, které mohou velkou měrou měnit náhled na operabilitu onemocnění, případně ovlivnit výskyt perioperačních komplikací a vyžaduje specializované perioperační protokoly léčby.

Chirurgická léčba pokročilých nádorů tedy vyžaduje komplexní přístup, zejména při postižení kritických mediastinálních struktur, vč. velkých cév, perikardu, plic a hrudní stěny. Úzký vztah mezi pokročilými nádory a životně důležitými anatomickými strukturami vyžaduje pečlivé chirurgické naplánování a zkušenosti v oblasti rekonstrukčních operací mediastina. Vzhledem k těmto složitostem by chirurgické zákroky u pokročilých nádorů brzlíku měly být prováděny ve velkoobjemových centrech se specializovanou odborností na hrudní chirurgii a možností využít multioborový komplement, zahrnující např. spolupráci s cévními chirurgy a kardiochirurgy s využitím MO nebo ECMO.

Operační přístup se odvíjí zejména od pokročilosti onemocnění a přítomnosti MG. Miniinvazivní techniky mohou být preferovány u klinických stadií I–II Masaoka-Koga. Srovnání miniinvazivních metod s klasickým přístupem transsternálně přinesl obdobné výsledky. Systematický přehled porovnávající VATS s otevřenou thymektomií u 1 061 pacientů s thymomy uváděl podobné 5leté celkové přežití (83–100 vs. 79–98 %) a 10leté přežití bez recidivy (89–100 vs. 80–93 %). Na výběr je celá řada miniinvazivních přístupů. Primárně VATS a RATS. U VATS jsou možnosti unilaterální, bilaterální, subxiphoideální, případně krční přístup i možné kombinace těchto postupů, např. VATET (video-assisted thoracoscopic extended thymectomy). U klasických přístupů dominuje mediální sternotomie, ať kompletní, nebo parciální, transcervikální thymektomie se dnes příliš neuplatňuje.

V případě, že si chirurg není jistý dosažením kurativní resekce, je na místě předoperační systémová terapie. Neoadjuvantní systémová léčba si klade za cíl zmenšení objemu nádoru, invaze do kritických struktur a usnadnění kompletní resekce s cílem dosažení R0 resekce. Chirurgický debulking není dle směrnic National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z roku 2025 doporučován  (obr. 6).

 

Systémová terapie je doporučována jako 1. předoperační terapie pro potenciálně resekabilní pokročilé metastatické nebo recidivující onemocnění, 2. léčba neresekabilního pokročilého metastatického nebo recidivujícího onemocnění a 3. pooperační terapie pro neúplně resekované onemocnění. Thymomy a karcinomy thymu jsou poměrně chemorezistentní. Jsou uplatňovány různé chemoterapeutické režimy na platinové bázi s přidáním doxorubicinu, cyklofosfamidu, etoposidu, ifosfamidu aj. Cílená léčba inhibitory tyrozinkinázy a imunoterapie mohou být podávány s dobrou odpovědí u karcinomů brzlíku, které byly refrakterní na počáteční chemoterapeutické režimy.

Radioterapie je indikována u pacientů s neresekovatelným onemocněním, u pacientů s neúplně resekovaným invazivním thymomem nebo karcinomem thymu nebo jako adjuvantní terapie po operaci u pacientů se stadiem II–IV Masaoka-Koga. Doporučená dávka pro adjuvantní radioterapii je obvykle 45–50 Gray (Gy) rozdělených do frakcí 1,8–2 Gy po dobu 5 týdnů, cílených na lůžko nádoru a přilehlé mediastinum. U pacientů s reziduálním onemocněním se tato dávka zvyšuje na 60 Gy rozdělených do denních frakcí 2 Gy.

Radioterapie bývá i součástí sekvenční nebo konkomitantní chemoradioterapie u nemocných s kontraindikací chirurgického výkonu z důvodu interních komorbidit nebo špatného výkonnostního stavu.

U pacientů se stadiem IVa, tj. pleurání a perikardiální diseminací, lze zařadit chirurgii do plánu multimodalitní terapie se záměrem kurativní resekce za cenu thymektomie a resekce metastáz. Hodnocené soubory pacientů jsou retrospektivní a zahrnují metody pleurektomie, rozšířené pleurektomie a extrapleurální pneumonektomie, které přináší u těchto pacientů zlepšení lokální kontroly nemoci i celkového přežívání v rámci protokolu multimodalitní terapie.

Aditivní metody, jako jsou fotodynamická terapie, hypertermická peroperační intrapleurání chemoterapie nebo hypertermická terapie zahřátým povidon jodem, mohou přinést nemocným s pokročilým lokálně metastatickým nebo recidivujícím onemocněním zlepšení lokální kontroly nemoci a eradikaci mikroskopického pleurálního rozsevu.

Riziko recidivy nemoci je u thymomů nižší než u karcinomů, přesto byla zaznamenána široká škála míry recidiv v literatuře. Proto je nutná u obou typů onemocnění důsledná dispenzarizace. U pacientů s kompletně resekovaným thymomem stadia I dle Masaoka-Koga (a bez kapsulární invaze) doporučuje panel NCCN, aby dispenzarizace zahrnovala CT s kontrastem každých 6–12 měsíců po dobu 2 let a poté 1× ročně do 10 let. U všech ostatních pacientů s thymomem by mělo být provedeno CT s kontrastem každých 6 měsíců po dobu 2 let a poté 1× ročně do 10 let. U karcinomů thymu po kompletní resekci stadia I doporučuje panel NCCN identický postup jako u thymomů. U všech ostatních pacientů léčených pro karcinom brzlíku by měla dispenzarizace zahrnovat CT hrudníku každé 3–6 měsíců po dobu 2 let a poté každoročně po dobu 5 let. K recidivě onemocnění se přistupuje stejně jako k novému onemocnění. Bývá často lokoregionální, proto je chirurgie standardní součástí této léčby.

U pacientů s MG je před chirurgickým zákrokem nutné důsledné předoperační vyšetření a stabilizace onemocnění, u pacientů v myastenické krizi se operace nedoporučuje. Optimalizace předoperační péče se zaměřuje na úpravu anticholinesterázové terapie a imunosupresivních režimů k dosažení maximální kontroly symptomů a zároveň minimalizaci chirurgického rizika, což může zahrnovat úpravu dávkování pyridostigminu a zvážení pulzní steroidní terapie nebo plazmaferézy u pacientů s nestabilním onemocněním. Neurologická konzultace dále stanoví protokoly pro perioperační léčbu, požadavky na monitorování dýchání a strategie pro prevenci a zvládání pooperačních exacerbací nebo myastenické krize.

Mezi benigní onemocnění brzlíku řadíme pravou hyperplazii, hyperplazii brzlíku s lymfoidními folikuly a cysty brzlíku. V rámci diferenciální diagnózy je nutné odlišení od thymomů a karcinomů thymu. Léčba je chirurgická, exstirpace miniinvazivní cestou.

Kromě thymomů, karcinomů thymu a neuroendokrinních nádorů thymu mohou z buněk thymu vzniknout i lymfomy, germinální nádory nebo thymolipom [9,58–63].

 

Germinální tumory

Primární mediastinální extragonadální nádory (primary mediastinal germ cell tumor –⁠ PMGCT) jsou poměrně vzácné a představují pouze 1–5 % všech malignit germinálních buněk. Prevaskulární mediastinum je nejčastějším extragonadálním místem těchto nádorů a tvoří až 15 % všech mediastinálních nádorů předního mediastina. Kromě mediastina se extragonadální nádory častěji vyskytují také v retroperitoneu a epifýze. Až 90 % maligních extragonadálních nádorů jsou mužského pohlaví. Pouze benigní teratomy se vyskytují u obou pohlaví se stejnou četností. PMGCT se mohou vyskytovat i u dětí.

Patogeneze vzniku těchto nádorů není zcela objasněna. Hypotézy pracují s myšlenkou zastavení migrace primitivních zárodečných buněk během embryogeneze a jejich retence v mediastinu. Alternativní hypotézou je reverzní migrace transformovaných zárodečných buněk z pohlavních žláz.

Často jsou postiženi mladí jedinci mužského pohlaví se zvýšenými hladinami lidského choriového gonadotropinu (bHCG) a a-fetoproteinu (AFP). Extragonadální germinální buněčné tumory obsahují histologicky stejné složky jako jejich gonadální protějšky, ale mohou mít odlišné biologické chování, klinické charakteristiky a horší celkovou prognózu. Byla zjištěna souvislost s Klinefelterovým syndromem (47/XXY) a různými hematologickými malignitami. Nejčastější abnormalitou karyotypu je však izochromozom 12p, který se vyskytuje až u 38 % pacientů.

Podobně jako u gonadální formy rozlišujeme dva hlavní typy: seminomy a nonseminomy, u neseminomových nádorů je klasifikováno několik dalších podtypů dle klasifikace WHO z roku 2021 (tab. 5). Seminomy se vyskytují v cca 30–40 %, nonseminomy v 60–70 %. Liší se v prognóze i léčbě.

 

Většina mediastinálních germinálních nádorů je zjištěna náhodně při zobrazovacích vyšetřeních. V době diagnózy je přibližně 20–40 % pacientů asymptomatických. Obecně jsou počáteční příznaky spojeny s útlakem struktur mediastina růstem nádoru. Mezi běžné klinické příznaky patří bolest na hrudi, kašel, dušnost, horečka, noční pocení a úbytek hmotnosti. Projevy závisí na velikosti nádoru a jeho histologickém podtypu.

Laboratorní zobrazovací vyšetření jsou uvedena v předchozích kapitolách, odběr bHCG, AFP a LDH jsou v diferenciální diagnostice těchto nádorů zásadní. Tyto nádorové markery poskytují diagnostické, stagingové i prognostické informace. Zatímco nonseminomy jsou spojeny s vysokými hladinami LDH, AFP a bHCG, přibližně 20 % seminomů je charakterizováno zvýšeným bHCG a LDH. AFP je zvýšená u embryonálního karcinomu, nádorů žloutkového váčku a teratomu, bHCG je zvýšené u seminomu, choriokarcinomu a embryonálního karcinomu. Zvýšená hladina AFP diagnózu seminomu vylučuje.

Ze zobrazovacích metod by kromě CT hrudníku s kontrastem, resp. PET/CT (mimohrudní diseminace), mělo být provedeno sonografické vyšetření varlat k vyloučení primárně gonadálního tumoru, CT břicha (retroperitoneální výskyt), případně CT nebo MR mozku (epifyzární typ).

Teratomy se na CT jeví jako heterogenní cystické, dobře definované masy v předním mediastinu se stěnami různé tloušťky. Kalcifikace jsou přítomny přibližně v jedné čtvrtině, přičemž nález kosti nebo zubu je vzácný. Kombinace tekutiny, měkkých tkání, kalcifikací a/nebo tuku v tumoru předního mediastina ukazuje na diagnózu zralého teratomu.

Seminomy jsou obvykle objemné, laločnaté homogenní masy v předním mediastinu. Invaze do okolních orgánů je neobvyklá, spíše lze pozorovat metastázy do regionálních lymfatických uzlin a kostí. Kalcifikace jsou vzácné.

Nonseminomy se vyznačují nepravidelnými hmotami v předním mediastinu, často s rozsáhlými centrálními nekrózami, krvácením a/nebo tvorbou cyst. Může dojít k postižení přilehlých orgánů a diseminaci do regionálních lymfatických uzlin i vzdálených orgánů.

Diagnóza je obvykle stanovena jehlovou biopsií, někdy je nutná chirurgická biopsie. Vzhledem k rozsáhlému morfologickému spektru a širokému spektru diferenciálních diagnóz je klasifikace PMGCT založená jen na jehlové biopsii pro patologa obtížná.

Pro PMGCT není k dispozici standardní stagingová klasifikace, obvykle se užívá klinická klasifikace, kterou navrhli Moran a Suster. Ta vychází ze souboru 322 pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci:

• stadium I –⁠ dobře ohraničený nádor s lokálními adhezemi k pleuře nebo perikardu nebo bez nich, ale bez mikroskopického důkazu invaze do sousedního orgánu;
• stadium II –⁠ nádor omezený na mediastinum s makroskopickými a/nebo mikroskopickými známkami infiltrace do sousedních struktur;
• stadium III –⁠ nádor s metastázami;
• stadium IIIA –⁠ nádor s metastázemi do nitrohrudních orgánů;
• stadium IIIB –⁠ nádor s extratorakálními metastázami.

Léčba PMGCT je rozdílná podle subtypů a prakticky kopíruje terapii gonadálních germinálních nádorů. Podle mezinárodní skupiny International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) jsou nonseminomy hodnoceny jako nádory se špatnou prognózou, teratomy a seminomy jako nádory s dobrou nebo středně dobrou prognózou v závislosti na hladině nádorových markerů a přítomnosti metastáz.

Zralý teratom je indikován primárně k chirurgické resekci. Může dosahovat velkých rozměrů, což v některých případech vyžaduje extenzivní chirurgický přístup sternotomií nebo sternotorakotomií. U menších tumorů je metodou první volby miniinvazivní přístup. Ani neúplné resekce nevyžadují adjuvantní léčbu. Nezralé teratomy mohou být primárně resekovány, ale resekce může následovat i po předléčení čtyřmi cykly chemoterapie VIP (etoposid, ifosfamid, cisplatina; obr. 7).

 

Seminom je chemo -⁠ i radiosenzitivní. Standardem léčby je chemoterapie, sestávající se z 3–4 cyklů BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina). Chemoterapie bývá u seminomů velmi účinná, uvádí se, že 5leté přežití u pacientů bez orgánových metastáz dosahuje až 90 %. Po primární systémové léčbě zůstává často v mediastinu reziduální tumor, který může být tvořen nekrotickou masou, desmoplastickou reakcí po terapii, ale i vitálním nádorem. Z tohoto důvodu se u těchto pacientů doporučuje chirurgická resekce reziduálního nádoru. Tato může být technicky obtížná, obzvláště při kurativním záměru. U pacientů, kteří nemohou podstoupit chemoterapii je indikována radioterapie.

Léčba nonseminomů je multimodální a zahrnuje systémovou terapii následovanou chirurgickou resekcí. Upřednostňován je režim čtyř cyklů chemoterapie VIP pro riziko plicní toxicity bleomycinu, která zvyšuje morbiditu pacientů po následném chirurgickém výkonu. Indikací k chirurgickému výkonu je taktéž reziduální nádorová masa v mediastinu, která může obsahovat dediferencovanou tkáň v podobě teratomu, ale také vitální nádorovou masu. Opakované resekce jsou doporučovány u kandidátů s dobrým PS (performance status). Radioterapie je schůdnou možností u pacientů, kteří nemohou podstoupit chirurgický výkon.

Prognóza nonseminomů je horší než u předešlých typů PMGCT (obr. 8).

 

Mezi negativní prognostické faktory PMGCT patří nonseminomový typ nádoru, vyšší věk, plicní metastázy a zvýšené nádorové markery (AFP, bHCG, LDH). Mediastinální seminomy mají 5leté přežití 72–100 %, ve srovnání s 48–65 % u pacientů s nonseminomy. Nejpříznivější výsledek u nonseminomů byl zaznamenán u mladých pacientů (do 29 let) s normálními hladinami bHCG. Mimoplicní viscerální metastázy jsou spojeny s horší prognózou [3,21,60,64–69].

 

Cysty mediastina

Primární cystické léze v mediastinu jsou relativně časté a mohou vznikat prakticky v jakémkoliv orgánu, vznikají v průběhu gestačního vývoje z aberantních buněk orgánů mediastinu vlastních a někdy bývají označovány jako homoplastické dysembryomy. Tvoří až 20 % mediastinálních expanzí. Naprostá většina těchto lézí je benigních a jsou diagnostikovány obvykle náhodně. Pokud se objeví příznaky, bývají důsledkem komprese sousedních struktur.

Mezi nejčastější primární kongenitální cysty mediastina patří bronchogenní cysty, dále pleuroperikardiální cysty a cysty enterického původu, které vznikají z tkáně trávicího traktu a mezi něž se řadí cysty ezofageální, gastrogenní a enterogenní. Pokud mají souvislost i s vývojovou vadou páteře, označují se jako neuroenterické a jsou lokalizovány v zadním mediastinu.

Radiologická diagnostika těchto cyst nepůsobí větší potíže, bývají umístěny ve středním mediastinu a souvislost s primárním orgánem je vodítkem k diagnostice. Indikací k operaci je symptomatická cysta, podezření z malignity, infekce cysty, komprese dýchacích cest, rychlý růst cysty. U asymptomatických cyst je možný i konzervativní postup ve formě sledování, ale většina názorů se kloní k operačnímu řešení. Exstirpace miniinvazivní cestou je obvykle jednoduchá, bez zvýšené morbidity nemocných. Resekce by měla být kompletní, zvláště u bronchogenních cyst je riziko recidivy (obr. 9).

 

Další, poněkud odlišnou cystickou formací mediastina může být lymfangiom, který představuje vrozenou malformaci lymfatické tkáně během nitroděložního růstu plodu.

Vzácně se v mediastinu vyskytuje mediastinální paravertebrální Müllerova cysta, jako pozůstatek embryonálního Müllerova vývodu, která typicky postihuje ženy ve věku 40–60 let a nachází se v zadním mediastinu, nejčastěji mezi obratli Th3–8. Jsou vystlány epitelem vejcovodů a pozitivní na estrogenové a progesteronové receptory.

Kromě primárních cyst mediastina se můžeme setkat i s cystami získanými nebo vzniklými cystickou transformací některých tumorů mediastina.

Thymická cysta může být sice i vrozená, ale je vzácná, častější jsou formy získané, mají ztluštělou stěnu v důsledku zánětlivého infiltrátu.

Cystický thymom vzniká cystickou degenerací thymomu, který obsahuje ostrůvky tkáně thymomu.

Cystická složka je častým nálezem u teratomu, cystickou formu mohou vykazovat i neurinomy nebo paragangliomy.

Cysta ductus thoracicus vzniká vrozeným nebo získaným oslabením stěny hrudního vývodu. Mohou vzniknout na jakékoliv úrovni průběhu ductus thoracicus, přičemž dvěmi nejčastějšími lokalizacemi jsou supraklavikulární oblast krku a zadní nebo střední mediastinum.

Cystickou transformací mohou být postižena i příštítná tělíska.

V diferenciální diagnostice by měla být zvažována i možnost výskytu vzácných hydatidových cyst v mediastinu, přičemž nekomplikovaná mediastinální echinokokóza je radiograficky prakticky nerozlišitelná od ostatních mediastinálních cyst [70–72].

 

Lymfomy mediastina

Vznikají maligní lymfoproliferací mediastinální mízní tkáně, častěji postihují nemocné mladšího věku, s relativně dobrou šancí na vyléčení. Tuto heterogenní skupinu rozdělujeme podle WHO do čtyř histopatologických jednotek: nodulárně sklerotický typ Hodgkinova lymfomu, primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom, mediastinální lymfom šedé zóny a T-lymfoblastický lymfom. Incidence je poměrně nízká, nejčastěji se v mediastinu vyskytuje Hodgkinův lymfom. Lokalizace lymfomů bývá obvykle v předním až středním mediastinu. Léčba je primárně systémová, ve vybraných případech je doplněna radioterapií. Chirurgie se podílí pouze na případné diagnostice [3].

 

Neurogenní tumory mediastina

Jedná se o převážně benigní nádory, které vznikají z jakékoliv nervové struktury v mediastinu. Tvoří až 20 % všech mediastinálních nádorů a jsou nejčastěji lokalizovány v zadním mediastinu. Mediastinální neurogenní nádory se obecně dělí do tří kategorií podle původu nádoru z nervové tkáně, ze které vychází –⁠ konkrétně na nádory z periferních nervů, sympatických ganglií a paraganglií.

Neurogenní tumory bývají často asymptomatické, s nespecifickými projevy. Symptomatologie narůstá u objemných nádorů nebo tumorů propagujících do páteřního kanálu, případně infiltrujících skelet. Projevují se bolestmi, dušností, kašlem, neurologické příznaky mohou zahrnovat Hornerův syndrom (mióza, ptóza, enoftalmus) při postižení sympatiku, singultus při iritaci n. phrenicus nebo iritačně zánikovou symptomatologii při prorůstání přes foramina do páteřního kanálu. U nádoru z paraganglií může docházet k produkci katecholaminů, což se manifestuje tachykardií, arteriální hypertenzí a někdy i flushem (záchvatovitým zarudnutím v obličeji).

Z diagnostických metod má vysokou výpovědní hodnotu CT, v případě podezření na propagaci tumoru do páteřního kanálu MR. MR je často používáno i v diferenciální diagnostice benigních a maligních lézí. PET/CT a DOTATOC je indikován k vyloučení maligní formy nádoru a jeho diseminaci. Jehlová biopsie je nutná při podezření na maligní formu nádoru, v případě hladce ohraničených resekabilních nádorů indikována není.

Nádory z periferních nervů jsou nejčastějšími (70 %) neurogenními nádory mediastina a zahrnují neurinom, neurofibrom a MPNST. Většina nádorů vzniká ze spinálního nebo proximálního mezižeberního nervu, vzácně mohou pocházet z n. vagus, n. laryngeus recurrens a n. phrenicus.

Neurinom (neurilemom, schwannom) je nejčastějším benigním neurogenním nádorem mediastina a postihuje obvykle pacienty ve věku 20–30 let. Vyskytuje se většinou v kostovertebrálním sulku, bývá tuhý a hladce ohraničený. Neurinomy mohou dosáhnout i značné velikosti a zpravidla bývají asymptomatické, projeví se až příznaky z růstu a útlaku. Obvykle jsou solitární, mnohočetné schwannomy mohou být spojeny s neurofibromatózou druhého typu. Nádor vzácně prorůstá přilehlým meziobratlovým foraminem a páteřním kanálem a může vytvářet konfiguraci „činky“ nebo „přesýpacích hodin“, tzv. dumbbell tumor.

Neurofibrom je tvořený vřetenovitými buňkami, bývá laločnatý a hůře ohraničený.

MPNST je vzácný sarkom vřetenovitých buněk, který vzniká z periferního nervu nebo neurofibromu. Obvykle postihuje hlavní nervové kmeny, jako je sedací nerv, brachiální plexus, sakrální plexus, ale i paraspinální nervy. MPNST mívá souvislost s neurofibromatózou prvního typu. Náhlý nárůst velikosti dříve stacionárního neurofibromu a zvýraznění neurologických symptomů naznačuje maligní transformaci na MPNST.

Nádory z ganglií sympatiku vznikají ze sympatického provazce a přidružených ganglií, které tvoří autonomní nervový systém a nacházejí se oboustranně po stranách obratlových těl. Tyto tumory tvoří 25 % mediastinálních neurogenních nádorů a zahrnují benigní ganglioneurom a maligní ganglioneuroblastom a neuroblastom. Nádory z ganglií jsou převážně nádory dětského věku.

Ganglioneurom se skládá z gangliocytů a zralého stromu. Ganglioneuroblastom se skládá jak ze zralých gangliocytů, tak i nezralých neuroblastů a má mezistupňový maligní potenciál. Neuroblastom je nejnezralejší, nejméně diferencovaný a nejmalignější nádor ze všech tří. Neuroblastní nádory se velmi liší ve svém biologickém chování. Vlastnosti jako obsah DNA (deoxyribonukleová kyselina) a syntéza katecholaminů ovlivňují prognózu a jejich přítomnost či absence pomáhá při zařazení pacientů do kategorie vysoké, střední nebo nízké riziko.

Nádory paraganglií jsou vzácné novotvary chromafinního původu, které tvoří méně než 0,3 % mediastinálních nádorů. Paraganglia jsou skupiny neuroendokrinních buněk, v mediastinu umístěné jednak podél sympatického řetězce v zadním mediastinu a podél velkých cév. Novotvary z paraganglií bývají vysoce cévnaté nádory, pocházejí ze sympatických nebo parasympatických extraadrenálních autonomních paraganglií, častěji jsou lokalizované v zadním mediastinu, méně často ve středním mediastinu. Rostou pomalu a zřídka jsou maligní. Přibližně 86 % paragangliomů lokalizovaných mimo hlavu a krk je ze sympatických paraganglií a vylučuje noradrenalin, který je odpovědný za projevy hypertenze, tachykardie, bolesti hlavy a pocení. Nádory parasympatického původu jsou obvykle bez příznaků a neaktivní. Paragangliomy jsou převážně sporadické a benigní, ale ve 30–50 % případů se vyskytují ve familiární formě, kdy jsou svázané s genetickými syndromy, jako jsou neurofibromatóza I. typu, syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie, syndrom von Hippel-Lindau aj.

Léčba neurogenních nádorů mediastina je převážně chirurgická v benigní i maligní variantě nádoru. Kompletní resekce představuje prognosticky nejlepší léčebnou metodu. U ohraničených tumorů s příznivou lokalizací je metodou volby miniinvazivní chirurgický přístup. U objemných, cévnatých nebo rizikově uložených nádorů je nutné zvolit chirurgický přístup odpovídající povaze a lokalizaci nádoru. U intraspinálně se propagujících nádorů je nutná kooperace s neurochirurgy. Po exstirpaci intraspinální porce tumoru následuje torakochirurgický výkon (obr. 10).

 

Zvýšené riziko recidivy nádorů představuje neúplná resekce, mnohočetný výskyt nádorů u neurofibromatózy a maligní varianta nádorů.

Postavení chemoterapie a radioterapie je spíše doplňkové. V případě radioterapie je to adjuvantní forma po neradikální resekci, případně neoadjuvantní indikace k ovlivnění operability nádoru. Chemoterapie má omezenou odpověď, jak v případě adjuvantního režimu, tak i metastatických stadií [73–78].

 

Mezenchymální nádory mediastina

V mediastinu se mohou vyskytnout i nádory ze všech typů mezenchymální tkáně, která je v mediastinu přítomna, a to jak ve formě benigní, tak i maligní. Patří mezi vzácné typy nádorů mediastina s odhadem incidence od 2–6 %. Mezi častější patří benigní lipom a jeho varianty (lipoblastom, angiolipom, hibernom) a maligní varianta liposarkomu, který má také řadu podtypů. Při lokalizaci v předním mediastinu bývají označovány jako thymolipom a thymoliposarkom a mají svůj původ v tukové tkáni thymu. Liposarkomy vytváří v mediastinu objemné, poměrně dobře ohraničené masy s útlakem okolních tkání (obr. 11).

 

Z fibromatózních typů nádorů se v mediastinu vzácně vyskytuje i solitární fibrózní tumor, vznikající z epikardiální vrstvy mediastinální pleury, desmoidní nádor (agresivní fibromatóza) a zánětlivý myofibroblastický nádor.

Mezenchymální nádory ze svalů, kostí či chrupavky nebo neklasifikované sarkomy pleomorfního typu se v mediastinu vyskytují velmi vzácně.

Sarkomatoidní tkáň může zůstávat v mediastinu i jako reziduum po léčbě gonadálních nádorů.

Nádory z mezenchymální tkáně mohou narůst do velkých rozměrů, ze kterých vyplývá i samotná symptomatologie s útlakem nebo invazí do tkání a orgánů. Maligní varianty jsou velmi agresivní. Základem diagnostiky jsou zobrazovací metody, CT, MR a kvalitně provedená biopsie. Rozlišení jednotlivých typů nádoru může být pro patologa velmi obtížné.

Benigní nádory bývají chirurgicky dobře resekabilní, bez většího rizika recidivy.

Maligní varianty nádorů vyžadují multidisciplinární přístup se zařazením chirurgie jako nejradikálnější modality s nejlepšími výsledky při R0 resekci. Senzitivita sarkomů k chemoterapii i radioterapii je poměrně nízká [2,79].

 

Závěr

I přes svůj vzácný výskyt jsou nádory mediastina významnou kapitolou hrudní chirurgie. Představují velmi heterogenní skupinu onemocnění postihující nemocné od dětského po seniorní věk. Rozmanitost jednotlivých typů, jejich povaha, projevy, lokalizace, složitost diagnostiky a terapie představuje výzvu pro široké spektrum odborností, které se na péči o tyto nemocné podílí. Koncentrace do komplexních center, která nabídnou pacientům s mediastinálním nádorem tu nejlepší péči, je žádoucí.

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů..