Změna radikality léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy

Súhrn

Karcinomy štítné žlázy jsou mezi ostatními lidskými malignitami vzácné. Jejich incidence má stoupající tendenci s narůstající dostupností a přesností diagnostických možností. Vyšetření pacienta s tyreopatií se opírá o anamnestické údaje, klinické vyšetření, laboratorní nálezy, zobrazovací vyšetření, z nichž je již řadu desetiletí metodou volby ultrasonografické vyšetření. Součástí klinické praxe je stále se rozšiřující spektrum genetických metod. Principy léčby diferencovaného karcinomu jsou ustálené již řadu desetiletí. Aktuální pozornost je zaměřena na genetické vyšetření a rozšiřování možností biologické léčby. Chirurgická léčba tyreopatií měla téměř 1 000 let velice špatné výsledky s vysokou mortalitou a morbiditou. Rozpracování operační techniky, technologický pokrok a řada medicínských objevů umožnila bezpečné a radikální operování štítné žlázy. Z éry extenzivního operování v 2. polovině 20. století dochází k postupné deeskalaci operačních výkonů. K jednotnému přístupu k pacientům v různém stadiu onemocnění diferencovaným karcinomem štítné žlázy slouží guidelines národních a mezinárodních organizací, které se aktualizují a zpřesňují ruku v ruce s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Guidelines odborných společností k léčbě diferencovaných karcinomů štítné žlázy se dynamicky vyvíjí, nejsou zcela jednotná a mají sloužit jako doporučení, která umožní chirurgovi optimalizovat léčbu s přihlédnutím k individualitě pacienta a tendencí k deeskalaci operačního výkonu.

Klíčová slova:

guidelines – diferencovaný karcinom štítné žlázy – deeskalace léčby

Úvod

Karcinomy štítné žlázy jsou mezi ostatními lidskými malignitami relativně vzácné, představují jen 1–2 % všech zhoubných nádorů. Jedná se o nejčastější formu endokrinních malignit. Incidence nádorů štítné žlázy se uvádí mezi 3,6 a 6,0 nových onemocnění na 100 000 obyvatel za rok (graf 1). V pořadí mezi lidskými malignitami zaujímá karcinom štítné žlázy 7. místo, u žen jde o pátou nejčastější malignitu [1]. Jedná se o nehomogenní skupinu nádorů s velkou šíří biologických vlastností od nádorů s nízkým maligním potenciálem až po tumory velmi agresivní, rychle smrtící [2].

Prevalence tyreoidálních uzlů je vysoká (až 76 % u běžné neselektované populace) a s nárůstem indikací k zobrazovacím metodám v oblasti krku stále stoupá. Většinou jde tedy o náhodné nálezy –⁠ incidentalomy. Zhoubných nádorů je mezi náhodně diagnostikovanými uzly max. 5–10 % [3].

Incidence karcinomů štítné žlázy má setrvale narůstající tendenci, která je z lidských malignit vůbec nejvyšší. Naštěstí se na tom nejvíce podílí časná stadia diferencovaných karcinomů. Na tento časný záchyt má největší vliv zlepšení diagnostických možností, které zahrnují stále kvalitnější ultrasonografické přístroje, přesnější hodnocení buněčného materiálu z tenkojehlové biopsie, stanovení biochemických onkomarkerů a v neposlední řadě genetické vyšetření [4].

Diagnostika a léčba

Od zavedení ultrasonografického vyšetření do širší klinické praxe v 80. letech 20. století začal strmě narůstat záchyt uzlů ve štítné žláze a v definitivním histologickém vyšetření byly posléze zachyceny klinicky němé mikrokarcinomy [5]. Zdá se, že nárůst výskytu rakoviny štítné žlázy lze připsat zvýšenému využití diagnostických postupů, které identifikují malé asymptomatické uzly, které by jinak zůstaly neobjeveny. Termín „zbytečná diagnóza“ definuje takové případy, kdy je diagnostikován a případně léčen stav, který by jinak nezpůsobil příznaky nebo úmrtí [6]. Přelomová studie Haracha et el. zjistila okultní papilární karcinom štítné žlázy u 36 % pitevních vzorků a dospěla k závěru, že skutečná prevalence histologicky ověřitelného papilárního karcinomu byla pravděpodobně mnohem vyšší [7].

Z předoperační diagnostiky bychom dále vyzdvihli význam genetického vyšetření, které se začalo používat v klinické praxi v 90. letech 20. století. Umožňuje posoudit agresivitu tumoru, která se poté promítá do individuálního nastavení rozsahu operace. Některé genové mutace jsou spojeny se sníženým efektem léčby radiojódem a v takovém případě je indikován extenzivnější chirurgický výkon [8]. Význam genetického vyšetření u medulárního karcinomu je již zcela etablován v klinické praxi [9].

Léčba karcinomu štítné žlázy zahrnuje tři základní modality –⁠ operační výkon, léčbu radiojódem a hormonální substituci thyroxinu zároveň se supresí produkce TSH. V případě inoperabilního metastatického postižení připadá v úvahu zevní aktinoterapie a po jejím vyčerpání zůstává možnost cílené biologické léčby [2].

Chirurgická léčba zahrnuje širší spektrum výkonů –⁠ od jednostranné lobektomie štítné žlázy přes totální tyreoidektomii až po radikální krční lymfadenektomii event. s parciální resekcí průdušnice. Chirurg v naprosté většině případů respektuje návrh endokrinologa, ale může modifikovat rozsah výkonu podle nálezu na štítné žláze a dalších okolností, protože je za provedenou operaci plně odpovědný. Při změně původně plánovaného rozsahu operačního výkonu toto musí přesvědčivě zargumentovat. Může se jednat o rozšíření radikality operace z plánované lobektomie na tyreoidektomii při nečekaném nálezu karcinomu v jednom z laloků dle peroperační histologie nebo opačně při nejistotě operatéra o integritě nervus laryngeus recurrens, kdy chirurg ukončí výkon v rozsahu jednostranné lobektomie.

Historický vývoj

Téměř 1 000 let byla léčba karcinomu štítné žlázy odkázána na subtotální výkony z důvodu neexistující hormonální substituce, kvůli obavám z poranění rekurentu, nedokonalé hemostázy a dalších nesnází. K přelomovému rozvoji tyreoidální chirurgie přispěl na přelomu 19. a 20. století švýcarský chirurg Theodor Kocher, nositel Nobelovy ceny, který rozpracoval techniku operací štítné žlázy, z níž vycházíme dodnes. Zasloužil se o zásadní pokles peroperační mortality tyreoidektomie, která během jeho éry klesla pod 0,1 % [10]. V roce 1914 americký biochemik Edward Calvin Kendal izoloval thyroxin a jeho objev posléze umožnil plnou hormonální substituci po provedené totální tyreoidektomii [11]. Ve 20. letech 20. století americký biofyzik William T. Bovie zkonstruoval elektrochirurgický generátor umožňující dokonalejší disekci a koagulaci tkání, což přispělo k zásadnímu poklesu peroperačního a pooperačního krvácení [12]. V roce 1942 byla zavedena do klinické praxe léčba radiojódem, která významně přispěla ke snížení výskytu pozdní recidivy diferencovaného karcinomu štítné žlázy [13]. V roce 1966 Söderströmem publikovaná tenkojehlová biopsie umožnila cytologické posouzení biologické povahy uzlu [14]. V roce 1986 byla na zasedání amerických endokrinologů a chirurgů přijata jednotná klasifikace nálezů z biopsie tenkou jehlou –⁠ Bethesda klasifikace.

Do poloviny 20. století byli chirurgové při operační léčbě karcinomu štítné žlázy poměrně rezervovaní. Naopak v 70. letech minulého století rozvoj operační techniky a technologií umožnil provádět extenzivní chirurgické výkony, k nimž se klonila především japonská a korejská škola. Při histologickém ověření karcinomu štítné žlázy byly prováděny extenzivní blokové krční resekce současně s odstraněním musculus sternocleidomastoideus, které často vedly k mutilující jizvě provázené polykacími a dechovými obtížemi. Do poloviny 80. let 20. století měla křivka incidence karcinomů lineární nárůst, který se posléze změnil v exponenciální. V Jižní Koreji se od zavedení sonografické diagnostiky 15× zvýšila incidence tyreoidálního karcinomu bez současného nárůstu mortality [15]. V posledních 30 letech se počet operací pro karcinom štítné žlázy celosvětově ztrojnásobil a už od 90. let 20. století se přehodnocuje radikální způsob operování a začíná se hovořit o „overtreatmentu“. V novém miléniu se více uplatňuje rezervovaný přístup často s principem „watch and wait“ a zejména se uplatňuje individualizovaná léčba [16].

Doporučený postup

Společným cílem guidelines pro rakovinu štítné žlázy je zlepšit vzorce doporučení a léčby, zlepšit celkové přežití bez onemocnění, snížit komplikace a zlepšit kvalitu života pacientů s rakovinou štítné žlázy. Pokyny jsou určeny spíše jako vodítko pro péči, než aby sloužily jako písemný standard lékařské péče nebo nahrazovaly klinický úsudek [17].

Tyto trendy směrem k promyšleným, na důkazech založených paradigmatech deeskalace léčby odrážejí lepší stratifikaci rizika rakoviny štítné žlázy a uznání, že ne všechna zjištěná onemocnění představují hrozbu pro zdraví nebo přežití. Národní a profesní pokyny se tedy vyvíjejí tak, aby zahrnovaly vyšší prahy pro chirurgický zákrok, akceptaci nižší než totální tyreoidektomie za specifických okolností, vyšší prahy pro adjuvantní terapii a zavádějí roli aktivního sledování u vybraných případů onemocnění s nízkým rizikem. Navzdory těmto společným tématům existují mezi pokyny značné rozdíly. Tento nedostatek konsenzu v doporučených postupech přetrvává kvůli rozdílům ve vzorcích klinické praxe, rozdílům v posuzování a interpretaci existujících důkazů, kulturním a geografickým aspektům a zdrojům dostupným pro diagnostiku i léčbu.

Nejvíce propracované guidelines pro léčbu karcinomu štítné žlázy jsou postulovány ve Spojených státech. První guidelines byly stanoveny v roce 1996 s následnou revizí v roce 2006, 2009 a 2015. Nejnovější revize je z roku 2024. Pracovní skupina pro pokyny Americké tyreoidální asociace (American Thyroid Association –⁠ ATA) zahrnuje zástupce z oborů endokrinologie, chirurgie, nukleární medicíny, radiologie, patologie, onkologie, molekulární diagnostiky a epidemiologie.

S ohledem na bioptický práh a rozsah chirurgického zákroku (lobektomie vs. totální tyreoidektomie) se pokyny z roku 2015 oproti roku 2009 posunuly směrem ke konzervativnější filozofii [18]. Úvahy o lobektomii jako počátečním chirurgickém přístupu u dobře diferencovaných karcinomů štítné žlázy se zásadně liší: doporučený postup z roku 2015 považuje lobektomii nebo totální tyreoidektomii za rozumné přístupy pro T1–2 N0 M0 diferencované karcinomy štítné žlázy (differentiated thyroid cancer –⁠ DTC) o velikosti 1–4 cm, zatímco pokyny z roku 2009 doporučují lékařům, aby zvážili totální tyreoidektomii pro všechny uzly diferencovaného karcinomu > 1 cm. Poslední aktualizace guidelines ATA z roku 2024 doporučuje u pacientů s diferencovaným karcinomem velikosti ≤ 2 cm bez extratyreoidálního šíření a bez lokálních či vzdálených metastáz jednostrannou lobektomii jako prvotní chirurgický výkon, pokud neexistují důvody pro provedení zákroku na kontralaterální straně. U pacientů s nízkým rizikem, jednostranným karcinomem štítné žlázy > 2 a ≤ 4 cm (T2 N0 M0) může být lobektomie štítné žlázy preferovanou počáteční chirurgickou léčbou kvůli výrazně nižšímu riziku a vedlejším účinkům. Pacient a léčebný tým však mohou přijmout totální tyreoidektomii, aby umožnili podání léčby radiojodem a/nebo zlepšili sledování na základě hladiny tyreoglobulinu a/nebo preferencí pacienta [19]. U pacientů s rakovinou štítné žlázy > 4 cm (T3a), rakovinou jakékoli velikosti s extra-tyreoidálním rozšířením (T3b nebo T4) nebo klinicky zjevným metastatickým onemocněním krčních lymfatických uzlin (N1) nebo vzdálených míst (M1) by počáteční chirurgický zákrok měl zahrnovat totální tyreoidektomii s odstraněním všech primárních nádorů a disekcí uzlin, pokud neexistují kontraindikace pro tento postup. Dřívější pokyny ATA podporovaly totální tyreoidektomii jako primární možnost počáteční chirurgické léčby pro téměř všechny DTC > 1 cm s nebo bez průkazu lokoregionálních nebo vzdálených metastáz, s lobektomií dostatečnou pro jednostranné karcinomy T1a bez metastáz. Doporučení bylo založeno na údajích naznačujících, že u rakoviny > 1 cm byl bilaterální chirurgický zákrok spojen se zlepšením, snížil míru recidivy, umožnil rutinní použití radiojodu k eliminaci mikroskopických zbytků nádoru a usnadnil detekci recidivujícího/přetrvávajícího onemocnění během sledování. Pokyny ATA z roku 2015 navrhovaly lobektomii jako alternativu k totální tyreoidektomii pro T1b–T2 N0 M0, nízké riziko, jednostranné papilární karcinomy (zejména folikulární varianta) a folikulární karcinomy. Tato změna byla založena na datech, která ukazují, že u vhodně vybraných pacientů jsou klinické výsledky po jednostranné nebo oboustranné operaci štítné žlázy velmi podobné. Existuje trend odklonu od rutinního používání RAI pro zbytkovou ablaci (která vyžaduje totální tyreoidektomii) a existuje vyšší míra komplikací po totální tyreoidektomii oproti lobektomii štítné žlázy [20].

Od zveřejnění pokynů z roku 2015, které naznačují, že lobektomie štítné žlázy může být dostatečná pro DTC s nízkým rizikem (T1–2 N0 M0), byly publikovány četné studie hodnotící toto doporučení. Bylo provedeno několik systematických přehledů a metaanalýz, přičemž přibližně polovina neukázala žádný rozdíl v recidivě nebo přežití, ale vyšší míru komplikací u totální tyreoidektomie. Druhá přibližná polovina vykazuje statisticky významnou nižší míru recidivy u totální tyreoidektomie ve srovnání se samotnou lobektomií.

Zkušenosti chirurga ovlivňují rizika tyreoidektomie, přičemž chirurgové s vyšším objemem operací mají nižší míru komplikací. I chirurgové provádějící velkoobjemové zákroky mají stále vyšší míru komplikací při provádění totální tyreoidektomie oproti lobektomii (14,5 vs. 7,6 %), která je v průměru vyšší než míra komplikací u lobektomie prováděné chirurgy vykonávajícími maloobjemové zákroky (11,8 %) [21].

Dokončení tyreoidektomie po počáteční lobektomii může být indikováno, pokud diagnóza DTC nebyla známa předoperačně nebo rozpoznána intraoperačně. Nicméně většina cytologicky neurčitých případů, které se na konečné histologii ukáží jako maligní, jsou rakoviny s nízkým rizikem, adekvátně léčené pouze lobektomií. Pokud konečná histologie odhalí zvýšené rizikové faktory pro recidivu, může být žádoucí dokončit tyreoidektomii k zajištění úplného odstranění nebo k usnadnění terapie radiojódem či k usnadnění biochemického sledování. Rozhodování o dokončení tyreoidektomie by mělo být učiněno jako součást multidisciplinárního plánu léčby zaměřeného na pacienta, přičemž důležitou součástí jsou preference pacienta. Pooperační odhadované riziko recidivy by mělo být vyvážené s potenciálním rizikem poškození nervů a hypoparatyreózy při dalším chirurgickém zákroku. Před zvážením dokončení tyreoidektomie by měl být zhodnocen funkční stav rekurentních laryngeálních nervů, a pokud je přítomno zranění, měla by být kontralaterální resekce odložena až do zotavení ipsilaterálního nervu. Chirurgická rizika a vedlejší účinky dvoustupňové tyreoidektomie (lobektomie následovaná dokončenou tyreoidektomií) jsou podobné jako u počáteční totální tyreoidektomie. Oboustrannému recidivujícímu poškození laryngeálního nervu se lze vyhnout, pokud je před provedením tyreoidektomie na kontralaterální straně potvrzena funkce ipsilaterálního nervu. V případech, které vyžadují dokončenou tyreoidektomii tváří v tvář trvalé ipsilaterální recidivující paralýze hrtanu, se doporučuje odeslat pacienta k vysokoobjemovému chirurgovi štítné žlázy.

Klinicky evidentní nodální metastázy (N1a) zaznamenané během lobektomie opodstatňují konverzi na totální tyreoidektomii s disekcí centrální lymfatické uzliny. Cévní invaze je spojena se zvýšeným rizikem vzdálených metastáz a může vyžadovat kompletní tyreoidektomii. Preventivní lymfadenektomie u nezvětšených lymfatických uzliny podle předoperačního zobrazení není indikována.

Neinvazivní zapouzdřená folikulární varianta papilárního karcinomu štítné žlázy, nyní známá jako neinvazivní folikulární typ papilárního karcinomu štítné žlázy, je z klinického hlediska považována za velmi nízkorizikovou, a ačkoli vyžaduje chirurgický zákrok pro definitivní diagnózu, obvykle nevyžaduje kompletní tyreoidektomii, i když jsou zapotřebí další údaje, zejména u větších nádorů.

Klinické rizikové faktory, jako je věk pacienta, mužské pohlaví, rodinná anamnéza rakoviny štítné žlázy a/nebo anamnéza radiační expozice, mohou ovlivnit rozhodování o kompletní tyreoidektomii. Preference pacienta jsou zásadní a rozhodnutí by měl vždy činit multidisciplinární klinický tým zaměřený na pacienta.

Americké, evropské a některé národní endokrinochirurgické společnosti postulují guidelines, které jsou zaměřené především na nejčasnější formy karcinomu štítné žlázy. Je definován nízkorizikový karcinom. Tyto guidelines nezakazují radikálnější výkon. Mají spíše formu doporučení, která umožňují nebýt tolik chirurgicky radikální. Zároveň nejsou všemi pracovišti zcela akceptována. Výhoda jednostranného výkonu je jednoznačně v nižší míře operačních komplikací, nižší substituce. Opačně radikálnější výkon eliminuje mikrokarcinomy pod hranicí rozlišitelnosti, umožní léčbu radiojódem a usnadní dispenzarizaci pacienta [22].

Diskuze

Autoři si ve svém sdělení nekladou za cíl obsáhnout veškeré aspekty komplexního přístupu k pacientovi s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, ale snaží se na historickém pozadí v kontextu s rozvojem diagnostických a terapeutických možností poukázat na změnu přístupu k pacientům s nízkorizikovým karcinomem ve smyslu deeskalace terapie s možností stratifikace rizika a uplatňování personalizovaného přístupu k nemocnému. Standardizovaná péče poskytovaná na bázi „evidence based medicine“ přináší lepší výsledky s nižší mírou komplikací. Přesto je nezbytné v hraničních případech přistupovat ke každému pacientovi individuálně, s posouzením všech okolností. Vzhledem k historicky dané úzké spolupráci naší chirurgické kliniky s Klinikou nukleární medicíny a endokrinologie rozhodujeme o nastavení léčby ve sporných případech s přihlédnutím k věku pacienta, jeho komorbiditám, rodinné a osobní anamnestické zátěži, genetickému riziku a v neposlední řadě s ohledem na vlastní přání pacienta, které se snažíme maximálně respektovat. Trend deeskalace léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy je zcela zřejmý, ale v našem prostředí není tak markantní jako v západní Evropě a ještě více ve Spojených státech amerických, kde jistě hrají úlohu faktory, jako jsou nesrovnatelně vyšší náklady operační léčby a větší obava z forenzních dopadů možných chirurgických komplikací.

Závěr

Léčba karcinomu štítné žlázy je dnes multidisciplinární, zahrnuje spolupráci řady specializací. Nadále platí pravidlo radikálního, ale především bezpečného operování. Komplikované výkony by se měly provádět ve specializovaných endokrinochirurgických centrech s počtem několika set operovaných pacientů s tyreopatií za rok. Léčba je individualizovaná a další pokrok na poli genetiky a biologické léčby přináší klesající mortalitu i při narůstající incidenci. Hlavním cílem guidelines je minimalizovat potenciální škody způsobené nadměrnou léčbou u většiny pacientů s nízkým rizikem mortality a morbidity specifické pro dané onemocnění a zároveň vhodně léčit a sledovat pacienty s vyšším rizikem.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.