Současný stav a perspektivy personalizované medicíny u nemocných s idiopatickými střevními záněty

Súhrn

Zavádění nových léčiv u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy má v poslední době velkou pravidelnost a šíři. Od roku 2024 jsou to především monoklonální protilátky namířené proti IL-23, od kterých jsou velká očekávání, především v léčbě Crohnovy nemoci. V současné době nemáme žádné spolehlivé biologické, genetické nebo molekulární markery, které by mohly být využity v klinické praxi pro odhad prognózy nemoci a léčebné odpovědi. Nadějným přístupem je těsné monitorování léčebné trajektorie a hledání minimální reziduální histologické aktivity nemoci. Nemocní s velmi rychlou terapeutickou odpovědí dosahují lepších dlouhodobých výsledků s ohledem na trvalou remisi choroby a normalizace kvality života.

Klíčová slova:

Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida – pokročilá terapie – léčebná trajektorie – biomarkery

Úvod

V posledních 20 letech došlo k zásadní změně v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC). Na počátku nové terapeutické éry bylo zavedení infliximabu –⁠ první biologická terapie v roce 1998 v USA a o rok později v Evropě. Po několika letech se objevily nové biologické léky v pořadí adalimumab (2006) –⁠ vedolizumab (2012) –⁠ guselkumab (2013) a ustekinumab (2016). V roce 2018 jsme dostali k dispozici první malou molekulu tofacitinib a poté filgotinib (2022) pro pacienty s UC a nakonec upadacitinib, jenž je povolen pro obě nemoci (2022). V roce 2022 se objevil první modulátor S1P receptoru (ozanimod) a v roce 2024 přibyl druhý (etrasimod). Od roku 2024 jsme svědky expanze poslední, třetí generace biologik, monoklonálních protilátek zaměřených proti imunoregulačnímu cytokinu IL-23, které zahrnují mirikizumab (humanizovaná protilátka IgG4), risankizumab (humanizovaná protilátka IgG1) a guselkumab (plně humánní protilátka IgG1).

Současný stav a terapeutická očekávání

V klinické praxi jsou nyní možnosti výběru medikamentózní terapie pro konkrétního IBD pacienta neporovnatelně lepší, než tomu bylo před 15 lety. V současné době zvažujeme, jaký preparát zvolit jako první a které léčivo je vhodné po selhání první linie již zavedené terapie. V úvahu bereme předchozí průběh a léčbu, lokalizaci a fenotypické projevy choroby, aktivitu IBD a také koincidující nemoci. IBD se staly celosvětovým problémem s ohledem nejen na epidemiologický „boom“, ale také pro neuspokojivé dlouhodobé výsledky léčby. I přes určitou míru skepse vyplývající z nenaplněných očekávání a terapeutických výsledků je nutné zmínit, že od doby zavedení biologické léčby došlo ke změně průběhu obou nemocí s nižším výskytem vynucených chirurgických výkonů a hospitalizací, zvláště pro akutní komplikace. V současné době převažují plánované elektivní chirurgické výkony, a to zpravidla u nemocných, kteří neodpovídají na dlouhodobou terapii nebo kteří mají zjištěnou střevní neoplazii. V porovnání s 80. a 90. lety minulého století je počet provedených operací v IBD populaci o 50 % nižší [1]. Průměrná délka života u IBD pacientů je srovnatelná s ostatní non-IBD populací, pouze nemocní s komplikující primární sklerozující cholangitidou mají průměrné dožití významněji zkráceno. Naštěstí se jedná o malou výseč IBD pacientů, cca 5–7 % pacientů především s UC. S dlouhodobými výsledky medikamentózní terapie přesto nemůžeme být spokojeni. Důvodem je relativně nízký počet nemocných, kteří dosahují dlouhodobé a hluboké remise choroby. Pouze 30 % nemocných ze všech, kteří byli indikováni k zahájení pokročilé a inovativní terapie, mají navozenou dlouhodobou, více než 1 rok trvající remisi onemocnění. Bohužel z ní větší podíl nemocných (cca 60–70 %) na biologické a inovativní terapii dlouhodobě neprofituje. Příčinou je primární neúčinnost léčby (primární selhání), nebo druhotná ztráta terapeutické odpovědi (sekundární selhání), nebo předčasné ukončení léčby pro vedlejší účinky nebo intoleranci. Vedlejší a nežádoucí účinky biologické terapie se objevují především po aplikaci anti-TNF preparátů, které přes všechny pokroky v nových léčivech zůstávají nejúčinnějšími léčivými prostředky, které máme k dispozici. Globální imunosupresivní efekt zprostředkovaný potlačením aktivity glykoproteinu TNFa je spojen s řadou infekční komplikací včetně mykobakteriových, bakteriálních a virových, které často postihují respirační a močový systém a kůži. Druhá generace biologických léčiv je představována vedolizumabem a ustekinumabem, které mají zcela odlišné mechanizmy protizánětlivého účinku. Tato terapie není účinnější než léčba s anti-TNF protilátkami, ani nemá tak dramaticky rychlý nástup účinku v porovnání s infliximabem a adalimumabem, ale jsou to léčiva s daleko lepším bezpečnostním profilem. Jejich podávání není zpravidla spojeno s rizikem infekčních komplikací ani s indukcí autoimunitních reakcí. V polovině tohoto decennia přichází třetí generace biologické léčby. Jedná se mirikizumab, risankizumab a guselkumab, všechny tyto léky jsou velmi bezpečné, v klinických zkouškách byl výskyt nežádoucích účinků většinou nižší v porovnání s placebem. Na základě výsledků registračních studií a prvních klinických zkušeností se můžeme domnívat, že postavení anti-IL-23 monoklonálních protilátek bude velmi významné v terapeutickém armamentáriu u CN. Hlavní devizou anti-IL-23 monoklonálních protilátek může být účinnost u nemocných s předcházejícím sekundárním selháním léčby anti-TNF monoklonálními protilátkami. Experimentální studie ukazují, že u nemocných se sekundárním, nefarmakokinetickým selháním na anti-TNF terapii je zvýšená exprese receptoru IL-23 na slizničních makrofázích CD-14+ [2]. Selektivní inhibice IL-23 může být u těchto nemocných, u nichž došlo vlivem anti-TNF terapie k „selektování“ nového, rezistentního klonu prozánětlivých buněk řízených IL-23, velkou nadějí ve druhé a vyšší linii léčby. Otázkou zůstává, jaká bude u těchto léčiv účinnost u nemocných s CN s perianálním postižením. Nicméně alespoň teoretické předpoklady pro účinnost této terapie existují, protože u perforujícího typu perianální formy CN byla experimentálně prokázána zvýšená aktivita buněk produkujících IL-23 a také zvýšená přítomnost tzv. myeloidních buněk, které na svůj povrch exprimují receptor CD-64+. Další potenciální výzvou pro novou terapii anti-IL-23 léčiv je CN s lokalizací na tenkém střevě. Na rozdíl od CN s lokalizací na tlustém střevě, u které je medikamentózní terapie zahrnující konvenční léčbu kortikoidy a imunosupresivy a také léčbu pokročilou představovanou monoklonálními protilátkami a malými molekulami (upadacitinib) efektivní, je u tenkostřevního postižení dlouhodobá účinnost velmi malá [3]. Právě v této indikaci je léčba cílená na IL-23 očekávaným bodem terapeutického zlomu.

Přesná („precizní“) medicína u IBD

Ideálem léčby, který by se mohl více uplatňovat v rutinní klinické praxi, je tzv. medicína šitá na míru, označovaná také jako „precizní“, přesná léčba, podle individuálních dispozic konkrétního pacienta. Tento přístup bývá shrnut ve sloganu: „Správně vybraný lék podávaný v optimální dávce a zavedený ve správném okamžiku vývoje a průběhu nemoci.“ V klinické onkologii, a nejen v ní, se „precizní“ medicína uplatňuje již mnoho let. Rozhodování o výběhu nejvhodnější léčby bylo přesunuto z klinických hledisek, jako je orgánové postižení nebo histologická struktura neoplazie, na molekulární a genetické biomarkery. U CN je dobře dokumentováno, že délka trvání nemoci a počet předcházejících linií podané biologické léčby jsou negativními prediktory účinnosti pro další linii léčby. V klinické praxi se u nemocných s IBD na ztrátě nebo neefektivitě biologické léčby podílí řada faktorů. Obvykle jsou rozdělovány na farmakokinetická a nefarmakokinetická (farmakodynamická/mechanistická) selhání léčby. V prvním případě u farmakokinetického selhání terapie jde o to, že v cílové tkáni je nedostatečné množství léčiva, které nemůže zajistit kýžený efekt terapie. To může být způsobeno poddávkováním léku, nebo zvýšeným odbouráváním léčiva v retikuloendotelovém systému, nebo ztrátami léčiva z těžce poškozené sliznice trávicí trubice. Přítomnost protilátek proti terapeutické monoklonální protilátce označujeme jako imunologicky podmíněné farmakokinetické selhání léčby. V současné době můžeme sekundární selhání léčby, při kterém se právě tato forma farmakokinetické insuficience významně uplatňuje, dobře řešit navýšením dávky léčiva a zvýšením expozice (intenzifikace léčby), nebo přidáním imunosupresiva, nebo změnou léčby na preparát ze stejné terapeutické skupiny (switch) či na léčivo s jiným mechanizmem protizánětlivého účinku (swap). Druhá velká skupina selhání na pokročilou terapii (farmakodynamické selhání) je pravděpodobně vyvolána jiným patofyziologickým mechanizmem, který řídí změny vedoucí k devastaci střevní stěny a následné remodelaci střevní tkáně. Tento mechanizmus se uplatňuje v primárním a také v sekundárním selhání léčby. Z klinické zkušenosti víme, že existují pacienti, u kterých žádná biologická terapie nevedla k navození remise a kteří jsou rezistentní na jakoukoli biologickou terapii. Jde o primárně refrakterní pacienty, jejichž léčba je velmi obtížná a kteří byli nedávno klasifikováni do skupiny „difficult to treat patients“ [4]. Předchozí úspěšná terapie může být po několika letech přerušena relapsem nemoci, aniž zaznamenáváme změny v sérových koncentracích léčiva („through level“), nezjišťujeme přítomnost protilátek proti monoklonálním protilátkám. Jedná se o druhotné selhání léčby indukované změnou patofyziologické osy nebo řízení zánětu nejspíše vlivem předcházející léčby selektovaných kmenů imunokompetentních buněk, které podléhají působení jinému cytokinu, především IL-23. Detekce molekulárních markerů, které by spolehlivě detekovaly jedince s vysokým rizikem primárního terapeutického selhání nebo komplikovaným průběhem nemoci hned po stanovení diagnózy, se zdá být důležitým krokem pro realizaci „přesné/precizní“ medicíny. V tomto směru byla provedena studie PROFILE (Predicting Outcomes for Crohn’s Disease Using Molecular Biomarkers), která využila 17 genových biomarkerů zaměřených na transkripční aktivitu CD8+ T lymfocytů pro prognózování vývoje nemoci a odpovědi na biologickou léčbu. Podle výskytu biomarkerů byli probandi rozděleni do dvou skupin na vysoké a nízké riziko nepříznivého průběhu choroby. Zároveň byli nemocní randomizováni na terapii „top-down“ na kombinaci infliximabu a azathioprinu a na skupinu, která dostávala konvenční terapii a po jejím selhání byla zahájena biologická terapie infliximabem („akcelerovaná step-up léčba“). Medián doby od stanovení diagnózy do zařazení ve studii byl neuvěřitelných 12 dnů. V týdnu 48 bylo 79 % nemocných v „top-down“ kohortě v remisi bez kortikoidů v porovnání s 15 % pacientů léčených v „akcelerované step-up“ skupině. Přínos genových biomarkerů nebyl vůbec žádný pro předpověď terapeutické odpovědi. V obou skupinách s vysokým i nízkým výskytem biomarkerů byl rozdíl oproti placebu mezi „top-down“ a „akcelerovaným step-up“ postupem 23 % [5]. Před několika lety vytvořila IOIBD (International Organisation for Study of IBD) iniciativu označovanou jako STRIDE II (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) a v ní rozdělila cíle léčby do časových intervalů. Krátkodobý efekt terapie v řádu několika týdnů má hlavní cíl dosažení klinické remise choroby a bezpříznakové období. Střednědobý efekt je normalizace biologických parametrů v řádech několika měsíců. V dlouhodobém kontextu je to slizniční nebo transmurální zhojení choroby, normalizace kvality života a zamezení strukturálních změn na střevě (píštěle, stenózy, abscesy) za minimálně jeden rok a více [6].

Trajektorie léčebné odpovědi

Rychlost terapeutické odpovědi je v medicíně prověřenou modalitou, zvláště u zánětlivých onemocnění, jako je reakce na podání antibiotik u septických stavů. U pacientů, u nichž je během krátké doby několika dnů patrna významná klinická odpověď a zlepšení laboratorních parametrů, je další průběh nemoci spojen s příznivou dlouhodobou prognózou. Podobně u onkologických pacientů, u kterých má podávaná terapie rychlou a významnou klinickou a laboratorní odpověď, je příznivá dlouhodobá prognóza. Schreiber et al. přinesli nový aspekt, který by mohl být vhodný k posouzení a k prognózování terapeutického výsledku a na základě rychlosti nástupu terapeutické odpovědi. Post hoc analýzy několika studií (SELECTION, VARSITY) ukázaly, že nemocní s velmi rychlou terapeutickou odpovědí, kteří jsou označováni jako „super-respondéři“, mají významně lepší dlouhodobou prognózu s ohledem na dosažení setrvalé remise, normalizace kvality života a zamezení strukturálních a trvalých změn na střevě, což je označováno jako komplexní kontrola nemoci (CDC –⁠ comprehensive disease control) [7]. IBD pacienti, kteří vykázali rychlou reakci na aplikovanou léčbu, mají ve vysokém procentu setrvalou remisi a dosahují ve vyšším podílu komplexní kontroly nad nemocí. Při standardním hodnocení terapeutické odpovědi v týdnech 12 nebo 14 od zavedení pokročilé léčby jsou v celkovém podílu nemocných, kteří docílili pozitivní terapeutickou odpověď, zahrnuti pacienti, jež odpověděli velmi rychle během krátké doby cca 4–6 týdnů („super-responders“), a s nimi také nemocní s pomalejší odpovědí, kteří těsně ve stanoveném termínu hodnocení dosáhli klinické remise. Dynamické monitorování pomocí relevantních ukazatelů a kontinuálně od zahájení terapie by mohlo nahradit stále chybějící bioprediktory terapeutické odpovědi. Rychlost dosažené klinické odpovědi pak může být prediktorem pro výběr udržovací terapie, zda ve standardním, nebo v intenzifikovaném režimu [7].

Minimální reziduální nemoc

Další důležitý parametr, který bychom mohli převzít z onkologie a hematoonkologie, je určení minimální reziduální nemoci. Právě v těchto oborech je přítomnost reziduální choroby zásadní pro další pokračující terapii. Přítomnost cirkulujících nádorových buněk umožňuje zavést účinnou terapii před průkazem vlastní lokoregionální recidivy nemoci. Možná by se naše pozornost mohla zaměřit na podrobné zhodnocení výsledků zavedené terapie a poté event. změnit strategii udržovací léčby. Prostředkem by mohlo být využití a zhodnocení výsledků tzv. liquid biopsy, která se již v rutinní praxi užívá nejen u různých onkologických a hematologických malignit, ale také v neurologii, perinatologii a u srdečního selhání [7]. U psoriázy bylo prokázáno, že vlivem účinku IL-23 dochází k útlumu aktivity regulačních lymfocytů (Treg) a převedení klonů Treg na prozánětlivé CD4+ Th17 lymfocyty / CD8+ (Thc17) patologické klony v epidermis. Navíc se potvrdilo, že IL-23 také indukuje proliferaci tkáňových reziduálních paměťových T buněk (Trm), které jsou odpovědné za lokoregionální rekurenci psoriatických ložisek. Reziduální paměťové T lymfocyty (Trm) jsou regulační lymfocyty charakterizované povrchovými znaky CD69+ a CD103+. Jedná se o buněčné populace, které perzistují ve tkáních a necirkulují v krevním oběhu. Studie GUIDE u plakové psoriázy měla za cíl zjistit, zda časné zavedení terapie guselkumabem povede k silnějšímu efektu a umožní dlouhodobou remisi, a to i po ukončení této léčby. Reziduální paměťové buňky (Trm) byly u psoriázy charakterizované jako IL-17A CD8+ a IL-22+CD4+, perzistovaly v epidermis a byly spojeny s rekurencí psoriatických ložisek. Tyto lymfocyty jsou rovněž odpovědné za stahování leukocytů do ložisek kvůli nadprodukci IL-17. CD4+ reziduální paměťové lymfocyty tvorbou IL-22 stimulují keratinocyty k akantocytóze a hyperproliferaci. Výsledky studie GUIDE ukázaly, že u nemocných, u nichž došlo k eliminaci paměťových Trm z epidermis, byla terapie guselkumabem nejen maximálně účinná, ale po vysazení terapie mezi týdny 69 a 116 nedošlo k recidivě psoriatických ložisek. Inhibice IL-23 vedla také k obnovení poměru Trg/Trm. Restaurace poměru regulačních a paměťových T lymfocytů zajištuje dlouhotrvající, na chorobu příznivý modifikující vliv [8].

Podobnost psoriázy a Crohnovy choroby

Psoriáza má mnoho shodných klinických charakteristik s CN: časně zavedená pokročilá léčba je spojena s lepšími dlouhodobými výsledky, kouření cigaret obě choroby významně zhoršuje, gravidita působí na obě pozitivním imunomodulačním vlivem a obezita je pro obě choroby negativním prediktorem k dosažení příznivé terapeutické odpovědi. Kojanová et al. v české analýze národního registru BIOREP ukázali, že dva nejzávažnější prediktory superodpovědi na podávání anti-IL-23 terapie představují bionaivita a nižší hodnota BMI [9]. Důkazy o tom, že anti-IL-23 léčba vede u „super-responderů“ k obnovení poměru Treg/Th17 T lymfocytů v epidermis, je asociována s dlouhodobou kompletní remisí (PASI 100) zakládá optimizmus, že podobné výsledky této léčby by mohly být dosahovány u nemocných s CN, byť v jiném dávkovacím režimu guselkumabu. Recidivy CN v místě ileokolické anastomózy stejně jako relapsy UC v původně postiženém střevním úseku mohou být způsobeny přetrvávající „minimální reziduální aktivitou“ nemoci, která by mohla být uvedenou terapií dlouhodobě eliminována. Všechny uvedené předpoklady samozřejmě nelze mechanicky převádět na CN, a tak zmíněná očekávání k nové léčbě potvrdí, nebo vyloučí až delší klinická praxe.

Terapeutické monitorování hladin léčiv

Jedním z přístupů, které by mohly zlepšit dlouhodobé výsledky medikamentózní terapie u IBD pacientů, je monitorování hladiny léčiv v séru. V klinické praxi se uplatňuje především u podávání anti-TNF léčiv, u nichž bylo prokázáno, že sérová hladina léků těsně koreluje s klinickým farmakodynamickým efektem terapie a dosažením transmurální a slizniční remise [10]. Protože clearance monoklonálních protilátek z organizmu je velmi individuální, pro každého pacienta specifická, a navíc se v průběhu léčby mění, je udržení dostatečné hladiny infliximabu nebo adalimumabu zásadní pro celkové výsledky léčby. Výsledky studií ukázaly, že sérová koncentrace infliximabu pro udržení remise by měla být > 5 µg/ml a koncentrace adalimumabu > 7 µg/ml. U CN v proximální části nebo při izolovaném tenkostřevním postižení, u penetrující formy choroby nebo u perianální formy nemoci je potřeba vyšší expozice léčby tak, aby koncentrace infliximabu byla > 10 µg/ml a adalimumabu > 15 µg/ml. U vedolizumabu a ustekinumabu nebyla potvrzena jednoznačná závislost mezi koncentrací hladiny léčiva v séru a výsledným efektem terapie. V případě anti-IL-23 protilátek nejsou ještě dostupné podrobnější informace ohledně efektivity léčby ve vztahu k sérovým koncentracím těchto léčiv. Reaktivní sledování je založeno na stanovení koncentrace léčiva v okamžiku selhání léčby a/nebo při aktivizaci nemoci, kdežto proaktivní monitorování spočívá v pravidelném stanovení koncentrace infliximabu a adalimabu v indukční i v udržovací fázi léčby, a to bez ohledu na klinický stav a aktivitu nemoci. Snížená hodnota koncentrace biologika v séru je indikací k léčebné intenzifikaci. V posledních letech přibývá důkazů, že proaktivní monitorování koncentrace anti-TNF léčiv v séru přináší lepší dlouhodobé výsledky léčby s ohledem na dosažení slizničního zhojení a perzistence na léčbě v porovnání s monitorováním reaktivním. V letošním roce publikované výsledky studie EPOCH ukázaly, že proaktivní monitorování je spojeno s lepšími dlouhodobými výsledky léčby také u dětských pacientů s CN [11].