Vareniklin: bezpečná léčba závislosti na tabáku u kardiovaskulárních pacientů


Vareniklin: A safe treatment of tobacco dependency for cardiovascular patients

Smoking is the leading risk factor for cardiovascular (CV) diseases. Eliminating exposure to tobacco smoke reduces CV risk in half. Tobacco dependence is similar to heroin addiction in its mechanisms and level of addictiveness or treatment success. Treatment includes both a change of daily stereotypes and pharmacotherapy. The most effective medication, varenicline, which depending on intensity of intervention triples the success rate, has been used since 2006, in the Czech Republic since 2007. It is a pity that its wider application is limited by the fear of its side effects; though it would be difficult to find a comparable risk of smoking with any drug. Papers describing this association were not methodologically correct and this relationship was also refused by the recent Cochrane Review publication - increased cardiovascular risk in connection with varenicline was not proved.

Because the negative reports have been highly publicized, we consider to be useful to bring the overview, from which it is recognizable that varenicline is safe in terms of CV risks.

Keywords:
treatment of tobacco dependence – smoking – cardiovascular risk – varenicline


Autoři: Tabáku U Kardiovaskulárních Pacientů;  Alexandra Kmeťová 1,2;  Kamila Zvolská 1,2;  Eva Králíková 1,2
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav hygieny a epidemiologie 1;  Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Centrum pro závislé na tabákuIII. interní kliniky – kliniky endokrinologie a metabolizmu 2
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2014; 153: 154-157
Kategorie: Speciální sdělení

Souhrn

Kouření je nejvýznamnějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních (KV) onemocnění, eliminace expozice tabákovému kouři snižuje KV riziko o polovinu. Závislost na tabáku je podobná závislosti na heroinu jak svým principem, tak mírou návykovosti či úspěšností léčby. Léčba zahrnuje jednak změnu denních stereotypů a prožívání dne, jednak farmakoterapii. Nejúčinnějším lékem je od roku 2006, u nás od 2007 vareniklin, který v závislosti na intenzitě intervence ztrojnásobuje úspěšnost. Širší indikaci vareniklinu mohou bránit obavy z nežádoucích účinků: přitom bychom těžko hledali riziko srovnatelné s kouřením u jakéhokoli léku. Práce, které nalezly KV rizikovost vareniklinu, však nebyly metodicky správné a tuto souvislost vyvrátil i poslední přehled Cochrane Review – zvýšení KV rizika v souvislosti s vareniklinem nebylo prokázáno. Protože negativní zprávy mají velkou publicitu, považujeme za prospěšné přinést přehled, z něhož plyne, že vareniklin je z KV hlediska bezpečným lékem.

Klíčová slova:
léčba závislosti na tabáku – kouření – kardiovaskulární riziko – vareniklin

KOUŘENÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

Kouření je společně s hypertenzí, diabetem mellitus 2. typu a dyslipidémií jedním z hlavních preventabilních rizikových faktorů kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality. Léčba závislosti na tabáku je nejúčinnějším a nákladově nejefektivnějším způsobem, jak snížit úmrtnost a nemocnost na KV onemocnění (1–4).

Vliv kouření na KV riziko je komplexní, souvisí s několika tisíci chemikáliemi v tabákovém kouři včetně např. volných radikálů či s chronickými záněty u kuřáků. V roku 2005 bylo překvapením poznání, že k poškození endotelu dochází již po minimální dávce tabákového kouře včetně kouření pasivního, a to již po několika minutách v zakouřeném prostředí (5). To, že bezpečná dávka tabákového kouře neexistuje, platí pro endotel cév na prvním místě.

KV ONEMOCNĚNÍ V DŮSLEDKU KOUŘENÍ

Kouření je spojeno s dvoj- až čtyřnásobným zvýšením rizika ischemické choroby srdeční – riziko vzniku nefatálního akutního infarktu myokardu (AIM) je téměř trojnásobné ve srovnání s nekuřáky (OR 2,5–2,95), současně je zvýšené i riziko náhlé srdeční smrti (RR 2,3) (3, 6, 7). Kouření přispívá ve větší míře k akutním trombotickým příhodám než aterogenezi, je hlavním rizikovým faktorem akutní koronární trombózy (8) a ruptury aneuryzmatu abdominální aorty (9). Vliv je významnější u osob do 60 let, v této věkové skupině způsobuje zhruba 50 % AIM (10). V průměru se akutní koronární syndrom objeví u kuřáků o 10 let dříve než u nekuřáků, významně více předčasně u žen, a kuřáci umírají v průměru o 10 let mladší než nekuřáci (11–14). Kouření zvyšuje riziko ischemické cévní mozkové příhody (RR 1,5–2,6) (15, 16). Riziko se zvyšuje s počtem vykouřených cigaret za den (17, 18).

Po zanechání kouření klesá KV riziko poměrně rychle – již během několika dnů o třetinu a po roce až o polovinu (19).

LÉČBA ZÁVISLOSTI NA TABÁKU

Závislost na tabáku (dg. F17 – Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním tabáku) je onemocnění, které ve většině případů vyžaduje léčbu. Data ukazují, že ve státech s dobrou kontrolou tabáku se úspěšnost odvykání bez léčby pohybuje kolem 2 % (20, 21). Ve srovnání s jinými závislostmi je procento relapsů mnohem vyšší, což může být připsáno vysoké návykovosti nikotinu (22).

Léčba se skládá ze dvou složek – intervence pro změnu životního stylu a farmakoterapie. Právě identifikace typických kuřáckých situací a příprava náhradních řešení pro tyto situace je základem. Vzhledem k tomu, že více než 80 % kuřáků je fyzicky závislých na nikotinu, je namístě indikovat farmakoterapii, která potlačí abstinenční příznaky, a zvýší tak šanci na úspěšnou abstinenci (23). V současné době jsou k dispozici tři léky první linie: volně prodejný nikotin a dva léky vázané na předpis – bupropion a vareniklin, přičemž farmakoterapii indikujeme dlouhodobě, zpravidla na 3–6 měsíců, dle potřeby i déle.

VARENIKLIN

Vareniklin je nejúčinnějším lékem závislosti na tabáku, který v závislosti na míře intervence zvyšuje úspěšnost přibližně trojnásobně (24). Je parciálním agonistou alfa4beta2 acetylcholin-nikotinových receptorů, agonistou alfa7 podjednotky a parciálním agonistou alfa3beta4 podjednotek acetylcholin-nikotinových receptorů.

Jakým mechanismem by bylo možné vysvětlit diskutované nežádoucí zvýšení KV rizika? V důsledku aktivace podjednotek alfa7 a alfa3beta4 vareniklinem by mohlo dojít ke stimulaci parasympatického a sympatického nervového systému myokardiálních neuronů, čímž mohou nastat změny krevního tlaku, tepové frekvence a kontraktility myokardu (25).

Vareniklin a KV riziko

V červnu 2011 rozpoutala diskuzi o KV bezpečnosti práce Singha et al. (26), která hodnotila 14 dvojitě zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií s celkovým počtem 8216 pacientů sledovaných po dobu 7–52 týdnů. Výsledkem bylo signifikantní zvýšení KV rizika asociovaného s vareniklinem – 1,06 % ve skupině užívající vareniklin vs. 0,82 % v placebové skupině, OR = 1,72 (CI 1,09 do 2,71). Autoři uvádějí 72% zvýšení rizika závažných nežádoucích KV účinků, ačkoliv absolutní rozdíl rizika představoval pouze 0,24 %. Tato práce byla kritizována a zpochybněna, a to nejen pro malý absolutní rozdíl KV rizika, ale i pro další nedostatky (27–31). Navzdory jejímu zpochybnění však Food and Drug Administration upravila informaci pro pacienty s ohledem na potenciální KV riziko (32).

Autoři nepoužili jednotný endpoint, který se typicky užívá k hodnocení KV bezpečnosti. Do skupiny závažných KV příhod zařadili i pacienty s fibrilací síní, čímž uměle navýšili počet závažných KV příhod. Nejednotné hodnocení KV příhod se projevilo i zahrnutím stabilních forem anginy pectoris (AP) a akutních cévních končetinových ischémií, ačkoliv si autoři sami v metodice stanovili, že budou zahrnuti pouze pacienti s nestabilními formami AP a akutní končetinové ischemie nebyly součástí primárního endpointu. K dalšímu navýšení závažných KV příhod přispělo zahrnutí follow-up fáze klinických studií, i když ani toto nebylo v metodice plánováno.

Odhad rizika byl dále zkreslen tím, že autoři překvapivě vyloučili studie s nulovým výskytem závažných nežádoucích KV příhod. Nebyl zohledněn ani větší drop-out v placebových skupinách.

Oponováno bylo i statistické hodnocení metanalýzy – užití výpočtu poměru šancí (OR) a stanovení intervalu spolehlivosti (CI) dle Peta bylo autory zdůvodněno lepším pokrytím CI a menším zkreslením ve srovnání s analýzou, která je založená na absolutních účincích. K užití analýzy založené na absolutních účincích se v případě zřídka se vyskytujících jevů přiklání i autoři metaanalýzy Prochaska a Hilton (33).

Evropská léková agentura v tiskové zprávě z června 2011 uvádí, že výše zmíněná metaanalýza obsahuje „několik limitací“, včetně „malého počtu pozorovaných událostí, typu sečtených událostí, větší míry drop-outu v placebové skupině a vyloučení studií, ve kterých nebyly závažné nežádoucí KV příhody zaznamenány“ (34).

V květnu 2012 byla publikována metaanalýza 22 randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií s 9232 pacienty (33). Autoři Prochaska a Hilton v ní sledovali výskyt jakýchkoliv ischemických a arytmických závažných nežádoucích KV příhod (infarkt myokardu, nestabilní AP, koronární revaskularizace, ischemické choroby srdeční, arytmií, tranzitorních ischemických atak, cévních mozkových příhod, náhlé smrti nebo smrti v souvislosti s KV nemocí, městnavé selhání srdce) během užívání a 30 dní po ukončení užívání vareniklinu. Výskyt závažných nežádoucích KV účinků byl pozorován u 0,63 % pacientů ve větvi s vareniklinem (34/5431) a u 0,47 % v placebové větvi (18/3801). Rozdíl v riziku závažných nežádoucích KV účinků byl 0,27 % a nebyl klinicky a ani statisticky významný.

Dánská kohortová studie nových uživatelů vareniklinu a bupropionu proběhla v letech 2007–2010 (35). Výskyt závažných nežádoucích KV příhod se mezi uživateli vareniklinu(n = 17 926) a bupropionu (n = 17 926) statisticky signifikantně nelišil (57/17 926, tj. 6,9/1000 pacientů u uživatelů vareniklinu a 60/17 926, tj. 7,1/1000 pacientů v případě užívání bupropionu). Hazard ratio pro jakoukoliv závažnou nežádoucí příhodu bylo 0,96 % (CI 0,67 do 1,39). Riziko jakékoliv závažné nežádoucí události se statisticky významně nelišilo ani u pacientů s či bez anamnézy KV onemocnění.

V randomizované, placebem kontrolované klinické studii Rigotti et al. (36) bylo sledováno 714 pacientů s KV onemocněním včetně pacientů našeho centra. U skupiny užívající vareniklin bylo prokázáno zvýšení systolického tlaku o 0,5 mm Hg, přičemž rozdíl v diastolickém tlaku a ani v tepové frekvenci mezi placebovou skupinou a skupinou užívající vareniklin pozorován nebyl. Nebyl pozorován významný rozdíl v KV mortalitě mezi skupinami užívajícími vareniklin či placebo (0,6 % vareniklin vs. 0,3 % placebo, CI –1,3 do 0,7) a ani ve výskytu závažných nežádoucích KV účinků (7,1 % vareniklin vs. 5,7 % placebo, CI –2,3 do 5,0).

Postmarketingová surveillance uživatelů vareniklinu na Novém Zélandu zjišťovala výskyt nežádoucích účinků formou dotazníku – ze 13 716 obeslaných pacientů odpovědělo 8446 (tj. 62 %) uživatelů vareniklinu (37). Závažné nežádoucí KV účinky byly zaznamenány ve 172 případech, tzn. ve 2,03 % z pacientů, kteří poskytli zpětnou vazbu, což opět nepředstavuje velkou proporci pacientů.

V květnu roku 2013 publikovaná metaanalýza zahrnující 15 studií se 7002 pacienty také nezaznamenala zvýšení incidence závažných nežádoucích KV příhod – ve skupině užívající vareniklin se vyskytly u 0,31 % pacientů, zatímco ve skupině užívající placebo pouze u 0,21 % (hazard ratio 1,95; CI 0,79–4,82) (38).

Renomovaný zdroj na důkazech založené medicíny Cochrane Review se v recentní metaanalýze mimo jiné zabýval analýzou závažných nežádoucích účinků léčiv užívaných v terapii závislosti na tabáku. Ani tato práce neprokázala zvýšení závažných nežádoucích KV příhod v důsledku užívání vareniklinu (RR 1,26; 95 % CI 0,62 do 2,56) (39).

Nejnovější metaanalýza z ledna letošního roku zahrnovala 63 randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií a srovnávala výskyt závažných nežádoucích KV událostí mezi skupinami uživatelů bupropionu, vareniklinu a náhradní nikotinové terapie. Kolektiv autorů zaznamenal protektivní efekt bupropionu (RR, 0,45; 95% CI, 0,21 do 0,85), nebyl však nalezen jasný důkaz škodlivosti u uživatevalů vareniklinu (RR, 1,34; 95% CI, 0.66 do 2.66) nebo náhradní nikotinové terapie (RR, 1,95; 95% CI, 0,26 do 4,30) (40).

ZÁVĚR

Je vareniklin bezpečným lékem? Mnohočetné randomizované placebem kontrolované klinické studie a metaanalýzy naznačují, že je. I kdyby se malé absolutní riziko potvrdilo, bude výrazně vyváženo snížením kardiovaskulární a celkové morbidity i mortality po zanechání kouření a nemělo by bránit široké indikaci vareniklinu u kuřáků včetně těch s vysokým KV rizikem.

Zkratky

AIM akutní infarkt myokardu

AP angina pectoris

CI confidence interval (interval spolehlivosti)

KV kardiovaskulární

OR odds ratio (poměr šancí)

RR risk ratio (relativní riziko)

Podpořeno projektem PRVOUK P-25/LF1/2.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Alexandra Kmeťová

Centrum pro závislé na tabáku III. interní kliniky 1. LF UK a VFN

Karlovo náměstí 32, 121 08 Praha

e-mail: alexandra.kmetova@lf1.cuni.czm


Zdroje

1. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burrell G, Cifkova R, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14(Suppl 2): S1–113.

2. Anderson KM, Wilson PWF, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A statement for health professional. Circulation 1991; 83: 356–362.

3. Lakier JB. Smoking and cardiovascular diseases. The American Journal of Medicine 1992; 93(Suppl 1): S8–12.

4. Njølstad I, Arnesen E, Lund-Larsen PG. Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction. A 12-year follow-up of the Finnmarks Study. Circulation 1996; 93: 450–456. Doi 10.1161/01.CIR.93.3.450.

5. Barnoya J, Glantz SA. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. Circulation 2005; 111(20): 2684–2698.

6. Burns DM. Epidemiology of smoking-induced cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 2003; 46: 11–29.

7. Wannamethee G, Shaper AG, Macfarlane PW, Walker M. Risk factors for sudden cardiac death in middle-aged British men. Circulation 1995; 91: 1749–1756.

8. Hung J, Lam JYT, Lacoste L, Letchacovski G. Cigarette smoking acutely increases platelet trombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation 1995; 92: 2432–2436.

9. Ardulaki KA, Walker NM, Day NE, et al. Quantifying the risks of hypertension, age, sex and smoking in patients with abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 2000; 87: 195–200.

10. Benowitz NL. Cigarette smoking and cardiovascular disease: pathophysiology and implications for treatment. Prog Cardiovasc Dis 2003; 46: 91–111.

11. Castela S, Duarte R, Reis RP, Correia MJ, Toste J, Carmelo V, Cardim N, Adao M, Correia JM. Acute coronary syndromes in smokers: clinical and angiographic characteristics. Rev Port Cardiol 2004; 23(5): 697–705.

12. Weisz G, Cox DA, Garcia E, Tcheng JE, Griffin JJ, Guagliumi G, Stuckey TD, Rutherford BD, Mehran R, Aymong E, Lansky A, Grines CL, Stone GW. Impact of smoking status on outcomes of primary coronary intervention for acute myocardial infarction – the smoker’s paradox revisited. Am Heart J 2005; 150(2): 358–364.

13. Grundtvig M, Hagen TP, German M, Reikvam A. Sex-based differences in premature first myocardial infarction caused by smoking: twice as many years lost by women as by men. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(2): 174–179.

14. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years‘ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328(7455): 1519.

15. Hawkins BT, Brown RC, Davis TP. Smoking and ischemic stroke: a role for nicotine? Trends in Pharmacological Sciences 3/2002; 23(2): 78–82.

16. Lu M, Ye Q, Adami HO, Weiderpass E. Stroke incidence in women under 60 years of age related to alkohol intake and smoking habit. Cerebrovas Dis 2008; 25(6): 517–525.

17. Colditz GA, Bonita R, Stampfer MJ, et al. Cigarette smoking and risk of stroke in middle-aged women. J Engl J Med 1988; 318: 937–941.

18. Bhat VM, Cole JW, Sorkin JD, Wozniak MA, Malarcher AM,Ciles WH, Stern BJ, Kittner SJ. Dose-response relationship between cigarette smoking and risk of ischemic stroke in young women. Stroke 2008; 39(9): 2439–2443.

19. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De Bacquer D, Ducimetiere P, Jousilahti P, Keil U, Njølstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham IM. SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: 987–1003.

20. Tobacco Advisory Group, Royal College of Physicians. Nicotine Addiction in Britain. London: Royal College of Physicians 2000.

21. Arnsten JH. Treatment of nicotine dependence in the primary care setting. Primary Psychiatry 1996; 3(9): 27–30.

22. Britt JP, McGehee DS. Presynaptic opioid and nicotinic receptor modulation of dopamine overflow in the nucleus accumbens. J Neurosci 2008; 28(7): 1672–1678.

23. Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service, May 2008.

24. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD006103.

25. Sobieraj DM, White WB, Baker WL. Cardiovascular effects of pharmacologic therapies for smoking cessation. J Am Soc Hypertens 2013; 7(1): 61–67.

26. Singh S, Loke YK, Spangler JG, Furberg CD. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. Can Med Assoc J 2011; 183: 1359 –1366.

27. Samuels L. Varenicline: cardiovascular safety. CMAJ 2011; 183(12): 1407–1408.

28. Hays TJ. Varenicline for smoking cessation: Is it a heartbreaker? CMAJ 2011; 183(12): 1346–1347.

29. Rigotti NA, Pipe AL, Benowitz NL, Arteaga C, Garza D, Tonstad S. Response to letter regarding article “Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial“. Circulation 2012; 122: e446.

30. Hays TJ, Ebbert JO. Adverse effects and tolerability of medications for the treatment of tobacco use and dependence. Drugs 2012; 70(18): 2357–2372.

31. Responses to the article „Singh, S, et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and metaanalysis. Can Med Assoc J 2011; 183: 1359–1366.“ (citováno 2012-12-20) Dostupné z URL: http://www.cmaj.ca/content/early/2011/07/04/cmaj.110218.abstract/reply

32. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Chantix (varenicline) drug label now contains updated efficacy and safety information. 2011. Dostupné z URL: http: //www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm264436.htm

33. Prochaska JJ, Hilton JF. Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e2856.

34. European Medicine Agency Press Release European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance for Champix. Benefits as a smoking-cessation medicine outweigh slight reported increase in cardiovascular events. Available: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/07/news_detail_001314.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&jsenabled=true (accessed 2011 July 25).

35. Svanström H, Pasternak B, Hviid A. Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ 2012; 345: e7176.

36. Rigotti NA, Pipe AL, Benowitz NL, et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial. Circulation 2010; 121: 221–229.

37. Harrison-Woolrych M, Maggo S, Tan M, Savage R, Ashton J. Cardiovascular events in patients taking varenicline. A case series from intensive postmarketing surveillance in New Zealand, Drug Safety 2012; 35(1): 33–43.

38. Ware JH, Vetrovec GW, Miller AB, Van Tosh A, Gaffney M,Yunis C, Arteaga C, Borer JS. Cardiovascular safety of varenicline: patient-level meta-analysis of randomized, blinded, placebo-controlled trials. Am J Ther. 2013; 20(3): 235–246.

39. Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2.

40. Mills EJ, Thorlund K, Eapen S, Wu P, Prochaska JJ. Cardiovascular events associated with smoking cessation pharmacotherapies: a network meta-analysis. Circulation 2014; 129(1): 28–41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003961. Epub 2013 Dec 9.

Štítky
Adiktológia Alergológia a imunológia Angiológia Audiológia a foniatria Biochémia Dermatológia Detská gastroenterológia Detská chirurgia Detská kardiológia Detská neurológia Detská otorinolaryngológia Detská psychiatria Detská reumatológia Diabetológia Farmácia Chirurgia cievna Algeziológia Dentální hygienistka

Článok vyšiel v časopise

Časopis lékařů českých

Najčítanejšie tento týždeň
Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
nový kurz
Autori: doc. MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa