Změna bazálního inzulínu z NPH na inzulínový analog detemir vede k dlouhodobému zlepšení ranní glykémie nalačno u dětí s diabetes mellitus 1. typu: výsledky roční multicentrické studie


Long-term Improvement of Fasting Glycaemia after Switching Basal Insulin from NPH to Determir in Children with Type 1 Diabetes: A 1-Year Multicentre Study

Background.
Paper presents an evaluation of diabetes control after switching from NPH insulin to detemir in children with type 1 diabetes.

Methods and Results.
We performed a non-randomized, observational, multicentre study on the first group of children whose treatment switched from NPH to insulin detemir in four centers of paediatric diabetes. A total of 72 children (39 boys and 33 girls) were included in the analysis. The average age at intervention was 10.6 ± 4.7 yrs, the average age at diabetes onset was 6.2 ± 4.3 yrs. Diabetes control was assessed 3 months prior to the switch and subsequently during 3-month intervals.

Results:
Mean HbA1c decreased from 6.9% at baseline to 6.4% after 3 months of detemir therapy (p = 0.0003). However, in the next months we observed a trend for increasing the HbA1c, and no statistically significant difference in HbA1c was observed at the 6, 9 and 12 months visits vs. baseline. Fasting glycaemia decreased significantly after 3 months of treatment with detemir in comparison with the baseline (the mean value of the difference was 2.1 mmol/l, CI 95% 1.5–2.6, p = 1.4*10-10), and this effect was detectable during all the observational period (month 12 vs. baseline 2.6 mmol/l, p < 10-8).

Conclusions.
Switching basal insulin from NPH insulin to detemir resulted in a short-term improvement of HbA1c, and a long-term decreasing of fasting glycaemia.

Key words:
type 1 diabetes, insulin analogues, detemir, NPH insulin, children.


Autoři: Z. Šumník 1;  J. Venháčová 2;  L. Brázdová 3;  J. Škvor 4
Působiště autorů: Pediatrická klinika 2. LF UK a FNM, Praha 1;  Dětská klinika LF UP a FN, Olomouc 2;  Diabetologická ambulance, Nemocnice Milosrdných bratří, Brno 3;  Dětská klinika Masarykovy nemocnice, Ústí nad Labem 4
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 421-425
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Východisko.
Zkušenosti s dlouhodobě působícím inzulínovým analogem detemir u diabetických dětí jsou velmi omezené. Cílem této studie bylo zhodnocení parametrů kompenzace diabetu po změně inzulínu NPH na inzulín detemir u dětí s diabetem 1. typu (DM1).

Metody a výsledky.
Provedli jsme nerandomizovanou, observační, multicentrickou studii, která analyzovala parametry kontroly diabetu u 72 dětí (průměrný věk 10,6 ± 4,7 roku, věk při diagnóze 6,2 ± 4,3 roku) převedených z NPH na detemir ve čtyřech dětských diabetologických centrech. Děti byly sledovány ve 3 měsíčních intervalech po dobu 1 roku. Kromě uvedené intervence neproběhla žádná změna typu inzulínu nebo inzulínového režimu. Střední hodnota HbA1c poklesla ze 6,9 % na začátku sledování na 6,4 % po 3 měsících terapie (p = 0,0003). V dalších měsících jsme pozorovali postupné zvyšování HbA1c na výchozí hodnoty. Ranní glykémie nalačno se signifikantně snížila 3 měsíce po změně bazálního inzulínu ve srovnání s výchozí hodnotou (střední hodnota rozdílu byla 2,1 mmol/l, CI 95% 1,5–2,6, p = 1,4*10-10), přičemž tento efekt přetrvával po celou dobu sledování (střední hodnota rozdílu 2,6 mmol/l ve 12 měsících vs. vstupní hodnota, p < 10-8).

Závěry.
Změna terapie z inzulínu NPH na inzulín detemir vede k přechodnému zlepšení HbA1c a dlouhodobému snížení ranní lačné glykémie u dětí s DM1.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. typu, inzulínová analoga, detemir, NPH inzulín, děti.

Terapie diabetu 1. typu (DM1) u dětí vyžaduje specifické přístupy přizpůsobené měnícím se potřebám rostoucího organismu. Studie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizovaná na počátku 90. let minulého století ukázala, že adolescenti mají ze všech věkových skupin nejvyšší hodnotu glykovaného hemoglobinu (v DCCT 8,1 %) a současně je u nich o 50% vyšší výskyt těžkých hypoglykémií v porovnání s dospělými (1). Na základě novějších studií lze předpokládat, že pokud by do této studie byly zahrnuty i mladší děti, výsledky by nebyly lepší (2). Příčiny neuspokojivé kompenzace většiny dětských diabetiků je třeba hledat ve změnách inzulínové senzitivity a z nich vyplývající potřeby inzulínu, v nestálém množství a složení jídla v průběhu růstu a vývoje, v nepravidelném režimu, psychologických vlivech apod.

V posledních 20 letech jsme svědky signifikantního posunu průměrného věku při manifestaci DM1 k nižším věkovým kategoriím. Zatímco mezi lety 1989–1993 byly patrné dva jednoznačné vrcholy incidence v mladším školním věku a v adolescenci, dnes již toto klasické rozložení neplatí; incidence DM1 u dětí s manifestací po 3. roce věku je přibližně konstantní a přibližně dvakrát vyšší než na začátku 90. let (3). Z tohoto faktu vyplývá, že dnešní diabetické děti prožijí s diabetem podstatně větší část svého života. Riziko vzniku chronických diabetických komplikací je u nich tedy – za předpokladu obdobné kompenzace – rovněž zvýšeno. Zlepšení kontroly DM1 u dětí tak představuje jeden ze základních úkolů, před kterými stojí současná diabetologie. Prostředkem k dosažení tohoto cíle může být zavádění nových technologií do terapie DM1, a to včetně nových inzulínů.

Inzulínová analoga jsou stále častěji aplikovanou skupinou inzulínů. Vyrábějí se podobně jako inzulín humánní, tedy rekombinantní cestou, jejich primární struktura je však odlišná. Touto modifikací molekuly inzulínu se docílilo změny farmakokinetiky bez alterace funkce a účinnosti.

Dosud posledním z inzulínových analog dostupných na našem trhu je inzulín detemir (Levemir® NovoNordisk A/S, Bagsvaerd, Dánsko). Jedná se o neutrální inzulín s prodlouženým účinkem, rozpustný při pH 7,4. Prodloužení účinku je dosaženo vazbou kyseliny myristové v místě B29 na lysin, která nahrazuje na pozici B30 threonin a reverzibilně se váže na albumin. Detemir má obdobnou hexamerní strukturu jako humánní inzulín. Po subkutánní aplikaci vzniká v podkoží depo, v němž jsou hexamery a dihexamery detemiru v rovnováze, čímž se dosahuje absorpce inzulínu do cévního řečiště. Absorbce detemiru z podkoží je prodloužena asi o třetinu ve srovnání klasickým humánním depotizovaným inzulínem NPH (Neutral Protamin Hagedorn). Biologický poločas eliminace detemiru v podkoží je 14,3 hodiny ve srovnání s 10,5 hodiny pro NPH inzulín. Monomery detemiru se v cirkulaci z 98 % reverzibilně vážou na albumin a tento proces znovu prodlužuje účinek inzulínu. Z cirkulace se inzulín dostává k cílovým tkáním, kde v intersticiální tekutině opět hraje roli reverzibilní vazba na albumin (4, 5).

Podobně jako v případě jiných analog probíhaly a probíhají četné studie porovnávající účinnost detemiru u jednotlivých typů diabetu a v jednotlivých věkových skupinách. Závěry těchto prací jsou mnohdy kontroverzní a prozatím nevedly k jednoznačným klinickým závěrům či doporučením (6). Tyto studie jsou velmi důležité i z hlediska farmakoekonomického, protože cena detemiru (a ostatních inzulínových analog) je přibližně dvojnásobná v porovnání s humánními inzulíny. Pouze jedna studie z dosud publikovaných byla orientována na vliv detemiru na kompenzaci diabetických dětí (7). Cílem naší studie bylo zjistit a kvantifikovat změny v parametrech kompenzace diabetu po změně bazálního inzulínu z NPH na inzulín detemir.

Soubor nemocných a použité metody

Provedli jsme retrospektivní, nerandomizovanou, observační, multicentrickou studii s délkou trvání 12 měsíců. Do analýzy byly zahrnuty všechny děti převedené z NPH na inzulín detemir po dobu náboru pacientů (květen 2005 až duben 2006) ve čtyřech dětských diabetologických centrech (Praha – Motol, Olomouc, Ústí nad Labem, Brno). Počty pacientů z jednotlivých center byly proporcionální (16, 24, 13, resp. 19 dětí). Jednalo se o první pacienty, u kterých byla na základě indikace ošetřujícího dětského diabetologa zahájena terapie inzulínem detemir. Nejčastějším důvodem této změny byl akcentovaný dawn fenomén u 44/72 (61 %) dětí, dalšími indikacemi byly labilita glykemických profilů (u 25/72, tj. 35 % dětí) a dekompenzace diabetu u 3/72 dětí (4 % souboru).

Sledovaný soubor tvořilo 72 dětí s diabetes mellitus 1. typu (39 chlapců, 33 dívek) průměrného věku 10,6 ± 4,7 roku (rozmezí 1,5–19 let), průměrný věk při diagnóze DM1 byl 6,2 ± 4,3 roku (rozmezí 0,9–16,0 let), hodnota HbA1c byla 6,8 ± 1,7 % (rozmezí 4,0–12,0 %), průměrná celková denní dávka inzulínu 0,79 ± 0,19 IU/kg/den (rozmezí 0,46–1,32 IU/kg/den). Všichni pacienti byli léčeni intenzifikovaným inzulínovým režimem, přičemž bazální inzulín byl u 69 % dětí aplikován jednou denně před spaním, u zbylých 31 % ve dvou denních dávkách – ráno a před spaním. Počáteční dávka NPH inzulínu byla 0,25 ± 0,1 IU/kg/den. Jeden pacient byl před převedením na detemir léčen inzulínovou pumpou. Druh rychlého inzulínu i počet aplikací depotního inzulínu zůstaly stejné, počáteční dávka inzulínu detemir byla shodná s dávkou NPH inzulínu. Další titrace dávek inzulínů probíhaly standardně pacientem na základě naměřených glykémií a konzultací s ošetřujícím diabetologem.

Sledovali jsme základní parametry kompenzace (HbA1c, glykémie nalačno, dávka inzulínu na kilogram hmotnosti a den) 3 měsíce před převedením na inzulín detemir a následně ve tříměsíčních intervalech po dobu 12 měsíců. Studii kompletně ukončilo 66/72 dětí. Ze 6 dětí, u kterých byla terapie inzulínem detemir ukončena, jich bylo pět převedeno na léčbu inzulínovou pumpou: čtyři pacienti za 6 měsíců a další pacient v 9 měsících. Jeden pacient vypadl ze sledování v 9 měsících. Při statistické analýze jsme tyto pacienty zahrnuli pouze do výpočtů do doby, než ukončili studii (tedy 6, resp. 9 měsíců). Hladina HbA1c (metodou HPLC/MS – kapalinová chromatografie v kombinaci s hmotnostní spektrometrií, dle International Federation of Clinical Chemisty) byla stanovována v lokálních laboratořích. Hodnota glykémie nalačno byla definována jako průměr dvou posledních hodnot před návštěvou v diabetologické ambulanci, glykémie byly změřeny pacientem jeho osobním glukometrem.

Statistické vyhodnocení rozdílů v průběhu sledování bylo provedeno pomocí párových t-testů, vzájemné porovnání center pro jednotlivé veličiny potom pomocí χ2 testu.

Výsledky

Vývoj střední hodnoty HbA1c v průběhu sledování ukazuje tabulka 1 a graf 1.

Tab. 1. Změna v HbA1c v průběhu sledování
Změna v HbA1c v průběhu sledování
Po přechodném poklesu 3 měsíce po zahájení terapie inzulínem detemir se HbA1c vrací zpět na výchozí hodnotu.

Absolutní hodnoty HbA1c v průběhu sledování (**p = 0,0003, *p = 0,08 vs. HbA1c při vstupní návštěvě)
Graf 1. Absolutní hodnoty HbA1c v průběhu sledování (**p = 0,0003, *p = 0,08 vs. HbA1c při vstupní návštěvě)

Glykovaný hemoglobin signifikantně klesá v průběhu prvních 3 měsíců terapie (v průměru ze 6,9 % na 6,4 %, p = 0,0003), poté však pozorujeme významný vzestup této hodnoty až na hodnotu odpovídající výchozímu stavu. Vzestup hodnot mezi 3. a 6. měsícem, resp. 6. a 9. měsícem sice nedosahuje statistické významnosti na rozdíl od vývoje v prvních 3 měsících, nicméně statistická signifikance vzhledem k výchozí hodnotě se vytrácí již v 6 měsících observace.

Ranní glykémie nalačno od začátku studie do 3 měsíců výrazně klesá, z původních 9,5 ± 2,4 mmol/l na 7,4 ± 1,8 mmol/l (střední hodnota rozdílu 2,1 mmol/l, CI 95% 1,5–2,6, p = 1,4*10-10). Na rozdíl od hladiny HbA1c však tento trend není pouze tranzientní, ale přetrvává po celou dobu studie (střední hodnota rozdílu ve 12 měsících vs. výchozí je 2,3 mmol/l, p = 3,5*10-9, CI 95% 1,82–3,27). Rozdíl v tomto parametru mezi hodnotami ve 3 měsících a v dalších časových bodech sledování nedosáhl statistické signifikance. Absolutní hodnoty a vývoj glykémie nalačno ukazuje graf 2.

Vývoj ranní glykémie nalačno v průběhu sledování
Efekt změny inzulínu je patrný po celou dobu observace (p &lt; 10-9 při všech návštěvách vs. glykémie při vstupu do sledování)
Graf 2. Vývoj ranní glykémie nalačno v průběhu sledování Efekt změny inzulínu je patrný po celou dobu observace (p < 10-9 při všech návštěvách vs. glykémie při vstupu do sledování)

Dávka inzulínu vztažená na kilogram hmotnosti a den se v průběhu sledování postupně zvyšovala z 0,79 na 0,9 U/kg/den. Na tomto trendu se podílel rychlý i bazální inzulín, přičemž vzestup byl postupný v průběhu 12 měsíců. Střední hodnota rozdílu dávky detemiru mezi vstupní hodnotou a hodnotou ve 12 měsících byla -0,05 U/kg/den (p = 0,0002, CI 95% -0,075; -0,025). Podíl mezi dávkou inzulínu detemir a celkovou dávkou inzulínu vztažený na kg a den v průběhu sledování roste pouze nesignifikantně (z 0,31 při vstupu na 0,33 ve 12 měsících). Pro žádnou ze sledovaných veličin se výsledky z jednotlivých center mezi sebou statisticky významně nelišily (p > 0,05).

Diskuze

V prezentované observační studii jsme prokázali pozitivní efekt změny bazálního inzulínu z NPH na detemir na ranní glykémie nalačno u dětí s diabetes mellitus 1. typu, přičemž příznivý vliv na hodnotu HbA1c byl pouze tranzientní.

Od roku 1996, kdy byl na světový trh uveden inzulín lispro jako první z inzulínových analog, se podíl pacientů s oběma typy diabetu léčených analogy inzulínu neustále zvyšuje. Dosud však není zcela dořešena otázka, zda je tento trend podložen dostatečným počtem kvalitních studií, které by nezpochybnitelně prokazovaly efektivitu inzulínových analog na zlepšení kompenzace diabetu a potažmo na snížení rizika angiopatií ve srovnání s humánními inzulíny (6, 8). Recentně publikovaná přehledová práce (9) ukázala, že v případě DM1 lze prokázat minimálně mírný efekt na zlepšení kontroly diabetu. Problémem dosud provedených randomizovaných studií je povětšinou krátká doba observace (nejčastěji 3–6 měsíců), a také různé protokoly, kdy je leckdy obtížné odlišit vliv jednotlivých typů inzulínů a inzulínových režimů.

Inzulín detemir je prozatím poslední z inzulínových analog, která jsou k dispozici na českém trhu. Farmakokinetické studie ukázaly, že tento typ inzulínu má v porovnání s NPH i inzulínem glargin nižší intraindividuální variabilitu kolísání sérových koncentrací, což může vést k přesnější predikovatelnosti zejména ranních glykémií (10). Tento efekt byl také skutečně popsán klinicky u dospělých pacientů s DM1 (11). Ve vztahu k dětským diabetikům je významná práce Danneho a spolupracovníků, kteří popsali stabilnější a na věku nezávislý farmakokinetický profil inzulínu detemir v porovnání s NPH, jehož profil se velmi významně mění v závislosti na věku dítěte (12).

Na rozdíl od dospělých, kde můžeme najít četné práce řešící klinickou účinnost inzulínu detemir, u diabetických dětí byla na toto téma dosud publikována pouze jedna randomizovaná multicentrická studie (7). Tato práce porovnávala kompenzaci DM1 u skupiny dětí léčených inzulínem detemir proti skupině léčené NPH po dobu 26 týdnů sledování. Podobně jako naše studie i tato neprokázala pozitivní vliv terapie detemirem na glykovaný hemoglobin (snížení o 0,8 % u obou skupin). Na druhou stranu ranní glykémie nalačno byla u skupiny léčené detemirem signifikantně nižší než u skupiny léčené NPH (p < 0,001), významné je i snížení rizika nočních – nikoli však denních – hypoglykemických epizod (p = 0,04). K podobným výsledkům došli i někteří jiní autoři, kteří se v podobně koncipovaných studiích zaměřili na dospělé pacienty s DM1 (13, 14), i když jedna studie příznivý efekt na ranní glykémie nalačno neuvádí vůbec (15).

Významné zlepšení parametrů kompenzace diabetu včetně HbA1c v prvních třech měsících přisuzujeme tzv. trial efektu, tedy tendenci ke zlepšení zdravotního stavu po vstupu do studie s novým preparátem. V diabetologii byl tento efekt opakovaně popsán ve studiích s dalšími medikamenty nebo s léčbou inzulínovou pumpou (16), a proto je velmi těžké interpretovat výsledky podobně designovaných projektů trvajících pouze 3–6 měsíců. Protože naše studie nebyla randomizovaná, nebylo možné tento vliv odfiltrovat. Na druhou stranu dlouhá délka trvání observace tento efekt minimalizuje (17).

Dlouhodobý pozitivní vliv změny inzulínu NPH za detemir na ranní glykémii nalačno bez zvýšení rizika těžkých hypoglykémií považujeme za velmi významný. Ranní glykémie totiž představuje jednu z nejdůležitějších glykémií, která ovlivňuje nejen následující glykémie, ale také pozornost dětí ve škole a jejich celkovou výkonnost (18). Na základě našich výsledků můžeme pouze spekulovat, proč při nižších glykémiích nalačno nedošlo k odpovídajícímu snížení hodnoty HbA1c. Jednou z možností je nižší frekvence nočních nepoznaných hypoglykémií popisovaná v některých studiích u inzulínu detemir (7, 11). Kompenzace diabetu by se tedy zlepšila, na hodnotě HbA1c by se to však nemuselo projevit.

Mírné zvýšení celkové denní dávky inzulínu vztažené na kilogram hmotnosti v průběhu sledování nepovažujeme za klinicky významné. Je známým faktem, že dávka inzulínu v průběhu dětství stoupá, nejvyšší je potom v období puberty v důsledku nárůstu inzulínové rezistence (19). Přibližně polovina dětí zahrnutých do naší studie byla v pubertálním věku již při intervenci nebo se do něj dostala v průběhu observační periody, což nejspíše způsobilo zmíněný nárůst potřeby inzulínu.

Závěr

Závěrem lze říci, že možnost léčby inzulínovými analogy přináší pacientovi i lékaři možnost výběru inzulínového schématu určeného specificky konkrétnímu pacientovi. U diabetických dětí vede změna inzulínu NPH za detemir v krátkodobém horizontu k tranzientnímu zlepšení HbA1c, dlouhodobě však snižuje hladinu ranní glykémie nalačno. Proto považujeme tento inzulín za vhodnou alternativu k NPH inzulínu při terapii DM1 u dětí.

Zkratky

CI 95% – 95% interval spolehlivosti

DCCT – Diabetes Control and Complications Trial

DM1 – diabetes mellitus 1. typu

HbA1c – glykovaný hemoglobin

IFCC – International Federation of Clinical Chemistry

NPH – Neutral Protamin Hagedorn, depotizovaný střednědobě působící humánní inzulín

Autoři studie děkují RNDr. Monice Peckové za provedení statistické analýzy.

Studie byla podpořena Výzkumnými záměry Ministerstva zdravotnictví č. 64203 a Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy č. 21620819.

doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FNM

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax: +420 224 432 020, e-mail: zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz


Zdroje

1. The DCCT research group: Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J. Pediatr., 1994, 125, s. 177–188.

2. Danne, T., Mortensen, H. B., Ougaard, P. et al.: Persistent differences among centers over 3 years in glycemic control and hypoglycemia in a study of 3,805 children and adolescents with type 1 diabetes from the Hvidore Study Group. Diabetes Care, 2001, 24, s. 1342–1347.

3. Cinek, O., Šumník, Z., Vavřinec, J.: Dětský diabetes mellitus v České republice: stále více a čím dál dříve. Čas. Lék. čes., 2005, 144, s. 266–271.

4. Kurtzhals, P.: Pharmacology of insulin detemir. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am., 2007, 36 (Suppl. 1), s. 14–20.

5. Chapman, T. M., Perry, C. M.: Insulin Detemir. A Review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs, 2004, 64, s. 2577–2595.

6. Holleman, F., Gale, E. A.: Nice insulins, pity about the evidence. Diabetologia, 2007, 50, s. 1783–1790.

7. Robertson, K. J., Schoenle, E., Gucev, Z. et al.: Insulin detemir compared with NPH insulin in children and adolescents with Type 1 diabetes. Diabet. Med., 2007, 24, s. 27–34.

8. Haladová, I., Lacigová, S., Jankovec, Z. et al.: Klinické zkušenosti s léčbou dlouhodobým inzulinovým analogem glargin v diabetologickém centru. Vnitř. Lék., 2007, 53, s. 632–636.

9. Gough, S. C.: A review of human and analogue insulin trials. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007, 77, s. 1–15.

10. Heise, T., Nosek, L., RŅnn, B. B., et al.: Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes, 2004, 53, s. 1614–1620.

11. Vague, P., Selam, J. L., Skeie, S. et al.: Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care, 2003, 26, s. 590–596.

12. Danne, T., Lüpke, K., Walte, K. et al.: Insulin detemir is characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, s. 3087–3092.

13. Home, P., Bartley, P., Russell-Jones, D. et al.: Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care, 2004, 27, s. 1081–1087.

14. Pieber, T. R., Draeger, E., Kristensen, A. et al.: Comparison of three multiple injection regimens for Type 1 diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin detemir vs. morning plus bedtime NPH insulin. Diabet. Med., 2005, 22, s. 850–857.

15. Standl, E., Lang, H., Roberts, A.: The 12-month efficacy and safety of insulin detemir and NPH insulin in basal-bolus therapy for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Technol. Ther., 2004, 6, s. 579–588.

16. Doyle, E. A., Weinzimer, S. A., Steffen, A. T. et al.: A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care, 2004, 27, s. 1554–1558.

17. Braunholtz, D. A., Edwards, S. J., Lilford, R. J.: Are randomized clinical trials good for us (in the short term)? Evidence for a “trial effect”. J. Clin. Epidemiol., 2001, 54, s. 217–224.

18. Martin, D. D., Davis, E. A., Jones, T. W.: Acute effects of hyperglycaemia in children with type 1 diabetes mellitus: the patient’s perspective. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006, 19, s. 927–936.

19. Reinehr, T., Holl, R. W., Roth, C. L. et al.: Insulin resistance in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: relation to obesity. Pediatr. Diabetes, 2005, 6, s. 5–12.

Štítky
Adiktológia Alergológia a imunológia Angiológia Audiológia a foniatria Biochémia Dermatológia Detská gastroenterológia Detská chirurgia Detská kardiológia Detská neurológia Detská otorinolaryngológia Detská psychiatria Detská reumatológia Diabetológia Farmácia Chirurgia cievna Algeziológia Dentální hygienistka

Článok vyšiel v časopise

Časopis lékařů českých


Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

hyperpigmentace úvodní foto kurz
Efektivní snižování hyperpigmentace − od výzkumu k inovacím pro praxi
nový kurz
Autori: dr. Ludger Kolbe, dr. Thierry Passeron, MD, PhD

Autori: doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D.

Autori: MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci – od výzkumu do klinické praxe
Autori: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autori: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa