Methotrexát je základem léčby několika imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění kloubů a kůže, především revmatoidní artritidy (RA) a závažné psoriázy. Po desetiletí byl používán v perorální formě, ale v poslední době stoupá zájem o jeho parenterální, především subkutánní podání, u kterého se ukázalo, že je z hlediska absorpce, variability plazmatické koncentrace, účinku i některých nežádoucích účinků výhodnější.
Perorálně podávaný methotrexát je v revmatologii i dermatologii používán z řady důvodů, mezi které patří dobrá účinnost, snadné podávání a nízká cena. Vyšší dávky methotrexátu však bývají špatně tolerovány a v klinické odpovědi i v bezpečnostních ukazatelích existuje velká interindividuální variabilita. Tyto problémy vedly ke zvýšení zájmu o subkutánní aplikaci methotrexátu. V časopisu Therapeutics and Clinical Risk Management byl recentně publikován přehledový článek shrnující současné poznatky o výhodách subkutánně podávaného methotrexátu.
Perorálně podávaný methotrexát má saturovatelnou střevní absorpci a nelineární farmakokinetiku, což výrazně ovlivňuje jeho biologickou dostupnost i účinek. Parenterálně aplikovaný methotrexát je naopak absorbován rychle a kompletně a dosahuje vyšších plazmatických koncentrací s nižší variabilitou než při perorálním podávání. Studie ukázaly, že mezi subkutánní a intramuskulární aplikací nejsou ve farmakokinetice rozdíly, přitom subkutánní podání je pro pacienta pohodlnější a méně bolestivé.
Farmakokinetické studie opakovaně potvrdily, že subkutánní aplikace methotrexátu vede v porovnání s perorálním podáním k významně vyšší biologické dostupnosti. Nedávno provedená otevřená multicentrická studie ukázala, že při perorálním podávání methotrexátu v různém dávkování (v terapeutickém rozmezí 10–25 mg) dosáhla systémová expozice při dávkách ≥ 15 mg/týden plateau. Proti tomu subkutánně podávaný methotrexát vykazoval systémovou expozici, která stoupala lineárně se zvyšující se dávkou, a plateau nebylo při sledovaných dávkách dosaženo.
Methotrexát prostřednictvím kompetitivní inhibice enzymu dihydrofolátreduktázy snižuje syntézu nukleových kyselin. Na jeho protizánětlivém účinku se podílí další mechanismy, například modifikace redoxního stavu buňky, inhibice polyaminů a zvýšení extracelulární koncentrace protizánětlivých látek, jako je adenosin.
Po vstupu do buňky je k methotrexátu enzymaticky připojen jeden či více glutamátových zbytků. Tento proces zvyšuje intracelulární koncentraci methotrexátu a také jeho účinek. Polyglutamátové formy jsou pomaleji eliminovány a mají vyšší inhibiční účinek na metabolismus folátu. Farmakokinetické studie ukázaly, že převedení pacientů s RA z perorální formy methotrexátu na jeho subkutánní podání je spojeno se zvýšením obsahu polyglutamátů s dlouhým a velmi dlouhým řetězcem v erytrocytech a zároveň v souladu s tím vede k většímu snížení aktivity onemocnění.
Většina studií ukázala, že subkutánně podávaný methotrexát byl u pacientů s RA při stejných dávkách účinnější než perorálně podávaný, přitom však nebyl spojen s nárůstem vedlejších účinků, a byl dokonce lépe tolerován. Perorální forma methotrexátu byla naopak spojena s vyšším výskytem gastrointestinálních potíží, přičemž závažnost nežádoucích účinků korelovala s velikostí perorální dávky.
Studie potvrdily, že subkutánní methotrexát je účinný i u pacientů, kteří netolerovali perorální formu nebo u nich nebyla dostatečně účinná. U většiny došlo k významnému snížení aktivity onemocnění a v jedné ze studií byla odpověď u 3/4 pacientů srovnatelná s účinkem biologické léčby. Data získaná z retrospektivní studie ukázala, že u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na perorální methotrexát, kteří byli převedeni na jeho subkutánní podávání, došlo v průběhu 2letého sledování k selhání subkutánní formy pouze u 13,7 % z nich a u 11 % bylo nutné přidání biologické léčby.
Subkutánně podávaný methotrexát má lineární předvídatelnou farmakokinetiku, v porovnání s perorální formou vyšší biologickou dostupnost a díky zvýšené intracelulární polyglutamylaci také lepší farmakodynamický účinek. Klinické zkušenosti ukazují, že subkutánně aplikovaný methotrexát může být významným přínosem i pro pacienty s RA, u kterých je odpověď na perorální formu nedostatečná. Subkutánní aplikace methotrexátu má shodný bezpečnostní profil jako perorální podání, a řada prací dokonce ukázala, že je spojena s nižším výskytem gastrointestinálních potíží.
(blu)
Zdroj: Vena G. A., Cassano N., Iannone F. Update on subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis and psoriasis. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 105–116, doi: 10.2147/TCRM.S154745.
