Navzdory maximální tolerované dávce statinové terapie vyžaduje mnoho jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem další farmakoterapii redukující hladinu LDL cholesterolu (LDL-c). Souhrnná studie shromáždila výsledky 8 klinických studií fáze III, které se zabývaly bezpečností a účinností alirocumabu u pacientů s hypercholesterolémií.
Zvýšená hladina LDL cholesterolu v krvi představuje významné riziko pro rozvoj a progresi aterosklerózy. Redukce hladiny LDL-c je obzvláště důležitá u jedinců s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, včetně těch s familiární hypercholesterolémií, závažnou hypertenzí, diabetem mellitem, středně těžkým onemocněním ledvin nebo s kardiovaskulárním rizikem SCORE > 5 %. Nicméně u velké části těchto pacientů se nedaří optimalizovat hladinu LDL-c navzdory maximální tolerované dávce statinové terapie.
Alirocumab je plně humánní monoklonální protilátka proti proprotein konvertáze subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). PCSK9 se váže na receptory pro lipoprotein s nízkou hustotou (LDLR) na povrchu hepatocytů, což podporuje degradaci LDLR v játrech. Inhibicí navázání PCSK9 na LDLR alirocumab zvyšuje počet LDLR dostupných k vychytávání LDL, čímž se snižuje hladina LDL cholesterolu. V Evropě je indikován v terapii primární hypercholesterolémie, smíšené dyslipidémie a u pacientů neschopných dosáhnout optimální hladiny LDL-c navzdory maximální tolerované dávce statinové terapie. Mezi specifickou indikaci patří také monoterapie alirocumabem u jedinců, kteří netolerují statiny nebo je u nich užívání statinové terapie kontraindikováno.
Jedná se o analýzu 8 klinických studií fáze III, které se zabývaly bezpečností a účinností terapie alirocumabem po dobu 104 týdnů u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Ve studiích byl zúčastněným podáván alirocumab v dávce 75 či 150 mg každé 2 týdny. Jeho účinek byl porovnáván s ezetimibem nebo placebem. Každá studie probíhala na pozadí statinové terapie, přičemž v 6 studiích byla nemocným podávána maximální tolerovaná dávka statinů. Ve 2 zbylých studiích byl pacientům podáván atorvastatin v dávce 20−40 mg a rosuvastatin v dávce 10−20 mg. Primárním cílem studie bylo zhodnotit účinnost terapie na hladinu LDL cholesterolu a další lipidové parametry.
Analýza byla rozdělena do 3 hlavních skupin a zahrnovala celkem 4629 pacientů.
V první skupině byl nemocným podáván alirocumab v dávce 75 mg, která byla navýšena v týdnu 12 na 150 mg, pokud v týdnu 8 byla hladina LDL cholesterolu vyšší než 1,81 mmol/l. Terapie alirocumabem v tomto případě vedla v týdnu 24 ke snížení hladiny LDL-c oproti výchozím hodnotám o 48,9 % v porovnání s 19,3 % při terapii ezetimibem.
Ve druhé skupině byl alirocumab podáván shodně jako v první skupině, kontrolu však představovalo podávání placeba. Terapie alirocumabem v tomto případě vedla ke snížení hladiny LDL-c oproti výchozím hodnotám o 48,6 %, při podávání placeba došlo dokonce ke vzestupu hladiny LDL-c o 4,6 %.
Ve třetí skupině byl alirocumab podáván v dávce 150 mg každé 2 týdny, kontrolu představovalo placebo. I v tomto případě došlo při terapii alirocumabem ke snížení hladiny LDL-c, a to o 60,4 % oproti výchozím hodnotám. Při podávání placeba opět došlo k vzestupu hladiny LDL-c, tentokrát o 0,5 % (pro všechny skupiny p < 0,0001).
Optimální hladiny LDL cholesterolu (< 1,81 mmol/l nebo < 2,59 mmol/l) se podařilo dosáhnout u 78 %, 75,2 % a 79 % v týdnu 24 (skupina 1−3; vs. 52,4 %, 6,4 % a 8,4 % u kontrol). U všech pacientů léčených alirocumabem přetrvávalo snížení LDL-c až do 104. týdne. Konzistentní snížení bylo také pozorováno v případě lipoproteinu (a), apolipoproteinu B a non-HDL cholesterolu (p < 0,0001 vs. kontroly).
Terapie alirocumabem signifikantně snižuje hladinu LDL cholesterolu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a u většiny nemocných umožňuje dosáhnout cílových hladin LDL-c v krvi.
(holi)
Zdroj: Farnier M., Gaudet D., Valcheva V. et al. Efficacy of alirocumab in high cardiovascular risk populations with or without heterozygous familial hypercholesterolemia: pooled analysis of eight ODYSSEY phase 3 clinical program trials. Int J Cardiol 2016 Aug 18; 223: 750−757, doi: 10.1016/j.ijcard.2016.08.273.
