Kardiovaskulární onemocnění tvoří spolu se zhoubnými nádory hlavní příčiny morbidity a mortality v ekonomicky vyspělých zemích. Snižováním koncentrace LDL částic (low density lipoproteins) lze docílit snížení kardiovaskulárního rizika. Z nefarmakologických přístupů se uplatňuje především komplexní změna stravovacích a pohybových návyků.
Nejvyužívanější farmakologickou metodou je podávání statinů – inhibitorů HMG-CoA-reduktázy. Výhodná je synergická kombinace statinů s ezetimibem, který inhibuje transportní protein pro cholesterol na povrchu enterocytů. Alternativou je podávání fibrátů, jež aktivují receptory PPAR a účinkují lépe u hyperlipidemií s převahou triacylglycerolů (TAG).
Ačkoli jsou hypolipidemika obecně dobře účinná, klinické studie uvádějí, že 16–53 % pacientů není schopno dosáhnout požadovaných hodnot celkového cholesterolu (TCH) nebo jednotlivých lipoproteinových frakcí. Ještě horších výsledků potom dosahují pacienti s familiární hypercholesterolemií (79 % neúspěšně léčených). 10–20 % pacientů statiny pro výskyt nežádoucích účinků zcela netoleruje nebo toleruje pouze nízké dávky, které nepostačují k uspokojivému snížení hodnot TCH a LDL. Užívání většiny statinů je také spojeno s rizikem lékových interakcí na úrovni cytochromu P450.
Existují tedy skupiny pacientů, pro které je současná farmakoterapie nedostatečně účinná nebo není vhodná z důvodu netolerance či rizika interakcí. Těmto nemocným by mohla pomoci cílená terapie, která zasahuje na specifickém místě metabolismu lipoproteinových částic.
Velmi nadějným pro terapeutické ovlivnění se jeví protein PCSK9 (proproteinkonvertáza subtilisin/kexin typu 9). Jde o proteázu, která se účastní cyklu obnovy LDL receptorů. Tento receptor je po navázání LDL částice zanořen do cytoplazmy hepatocytu, kde v kyselém prostředí vzniklého endosomu dochází k odštěpení lipoproteinové částice, která je metabolicky dále zpracována, a k uvolnění receptoru, jenž putuje zpět k cytoplazmatické membráně a je znovu vystaven na jejím povrchu. Každý receptor je recyklován asi 150× a poté je v endosomu odbourán. PCSK9 se váže na LDL receptor, podporuje jeho zanoření, finální degradaci a celkově snižuje množství těchto receptorů na povrchu hepatocytů.
Role PCSK9 byla odhalena na základě vyšetření rodin s autosomálně dominantní formou familiární hypercholesterolemie. Bylo potvrzeno, že mutace v genu pro PCSK9, které zvyšují aktivitu tohoto enzymu, jsou spojené s vyššími hodnotami TCH a LDL. Naopak byli vysledováni také jedinci, kteří mají mutace snižující aktivitu PCSK9, a tyto osoby mají LDL nižší až o 40 % a kardiovaskulární riziko o 88 %. Ačkoli jejich hodnoty TCH a LDL dokonce často zasahují pod úroveň fyziologických hodnot, jsou tito jedinci v celkově dobrém zdravotním stavu. To iniciovalo první snahy o vývoj léčiva zaměřeného proti proteinu PCSK9.
V klinickém hodnocení zatím nejdále postoupily lidské monoklonální protilátky alirocumab a evolocumab. EMA udělila přípravku s obsahem alirocumabu evropskou registraci na konci září 2015. Alirocumab se váže na PCSK9 a zabraňuje její vazbě na LDL receptory. To vede ke zvýšení počtu receptorů na povrchu hepatocytů, a tedy k vyšší schopnosti vychytávat z cirkulace LDL částice.
Alirocumab se podává subkutánně jednou za 2 týdny. V rámci klinického hodnocení byla zaznamenána dobrá účinnost jak v monoterapii, tak v kombinaci se statiny nebo statiny a ezetimibem.
V rámci I. fáze klinického hodnocení bylo zjištěno, že alirocumab snižuje u zdravých dobrovolníků LDL o 65 %. U pacientů s familiární hypercholesterolemií došlo ke snížení LDL o 41–58 %, pokud byl alirocumab podáván zároveň se statiny. Obdobně příznivé výsledky byly dosaženy i ve II. fázi klinického hodnocení. Např. u pacientů s familiární hypercholesterolemií léčených statiny bylo v závislosti na dávce alirocumabu dosaženo snížení LDL o 29–68 % (u placeba 11 %) po 12 týdnech léčby. III. fáze klinického hodnocení potvrdila dobrou účinnost léčiva.
Ze studií III. fáze dále vyplynulo, že alirocumab významně snižuje nejen LDL a TCH, ale také nonHDL cholesterol, TAG, apolipoprotein B a lipoprotein (a). Zaznamenáno bylo rovněž zvýšení HDL a apolipoproteinu A-1. Účinek byl srovnatelný v různých věkových skupinách a byl zachován po dobu minimálně 78 týdnů, po které probíhalo sledování v rámci studie dlouhodobého podávání.
Alirocumab byl u pacientů dobře tolerován, nejčastěji se v rámci klinických hodnocení vyskytovala bolest hlavy, reakce v místě podání (erytém, svědění, otok) nebo mírné systémové reakce (svědění). Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky vztahující se k léčbě.
Kromě alirocumabu získala registraci EMA také monoklonální protilátka evolocumab. Ve III. fázi klinického hodnocení se dále nachází další inhibitor PCSK9 – bococizumab. Jejich účinnost a bezpečnost je srovnatelná s alirocumabem. Řada dalších monoklonálních protilátek nebo jiných typů cílených léčiv zaměřených na inhibici či snížení exprese PCSK9 je hodnocena v rámci prvotních fází klinického hodnocení.
Inhibice PCSK9 se jeví jako velmi nadějný mechanismus pro snižování koncentrace aterogenních lipoproteinových částic. Výhodná bude především pro skupiny pacientů, u nichž není dosaženo uspokojivých výsledků při terapii běžnými hypolipidemiky, např. pro osoby s familiární hypercholesterolemií nebo s intolerancí statinů. Bezpečnostní profil monoklonálních protilátek vůči PCSK9 se zatím jeví příznivě, řada klinických studií však ještě probíhá, a je tedy vhodné vyčkat na upřesnění výsledků. Otázkou také zůstává klinická účinnost vyjádřená snížením rychlosti progrese aterosklerózy a snížením počtu kardiovaskulárních příhod a úmrtí.
(jam)
Zdroje:
1. Catapano A. L., Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013; 228 (1): 18–28, doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.044.
2. Vrablík M. Monoklonální protilátky proti PCSK9 v léčbě dyslipidemií. Kardiol Rev Int Med 2014; 16 (6): 485–488.
3. Praluent: Summary of product characteristics [online], 2015. Poslední aktualizace 1. 10. 2015 [cit. 2015-10-28]. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003882/WC500194521.pdf.
