V imunitním systému existuje mnoho kontrolních bodů, kterými je nutno projít, aby mohlo dojít ke kompletní imunitní reakci. Tento systém umožňuje například těhotenství a brání autoimunitním reakcím, jedná se o jakousi rovnováhu mezi aktivací a supresí imunitního systému. A právě na tuto regulaci cílí i nádorová onemocnění. Aktivují kontrolní body a unikají tak imunitnímu dozoru. Nové léky zvané inhibitory imunitních kontrolních bodů (immune checkpoints inhibitors – ICIs) bojují proti nádorům právě přes imunitní systém a zatím se zdá, že úspěšně.
T-lymfocyty potřebují ke své aktivaci několik signálů. Prvním krokem je rozpoznání antigenu prezentovaného histokompatibilním komplexem. Dalším signálem je aktivace tzv. kostimulačních molekul, která T-buňky dostane ze stadia anergie. Běžně se vyskytující kostimulační molekula na povrchu T-buněk je CD28. Váže se k CD80 či CD86 molekulám, které jsou exprimovány především na aktivovaných antigen prezentujících buňkách. Molekuly z této skupiny (CD80, CD86) zároveň interagují s antigenem 4 (CTLA-4), který je exprimován na cytotoxických T-lymfocytech. CTLA-4 vysílají inhibiční signály, které zabraňují excesivní aktivaci T-buněk. A právě tyto molekuly jsou kontrolními body imunitního systému. PD-1 je rozšířen více než CTLA-4 a může být detekován jak na T-lymfocytech, tak na B-lymfocytech či NK-buňkách. Zvýšená exprese ligandu PD-1 receptoru je zajištěna produkcí interferonu-γ, která následuje aktivaci T-lymfocytů. Interakce PD-1 a jeho ligandu tak zajišťuje regulaci T-buněčné odpovědi na imunologický podnět v periferních tkáních a vede k periferní T-buněčné toleranci.
Z výše uvedeného tedy vyplývá, že interakce mezi receptorem programované buněčné smrti (PD-1) a jeho ligandem (PD-L1) vede k uvedení aktivovaných T-lymfocytů do stadia anergie. V mnoha nádorových buňkách je koncentrace PD-L1 zvýšena. Nové molekuly ICIs jsou monoklonální protilátky proti receptoru (antiPD-1) či ligandu (antiPD-L1). Mají za úkol obnovit funkci T-lymfocytů. Úspěšnost léčby se logicky odvíjí od exprese PD-L1 v nádorových buňkách. U nádorů zažívacího traktu je exprese PD-L1 přítomna ve 30–50 %. Například pembrolizumab (antiPD-1) se tak užívá zatím úspěšně u melanomů nereagujících na jinou léčbu, ale dle posledních stadií studií jsou výsledky slibné i u metastatického karcinomu žaludku. Stude probíhají také u kolorektálního karcinomu. Dalším krokem pak zůstává určení pacientů, kteří by z imunoonkologické léčby měli co nejvíce benefitů.
Inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICIs) jsou nové slibné molekuly pro boj s některými onkologickými onemocněními. Jejich účinnost a další roli v onkologické léčbě je ale nutno ještě ověřit kvalitními studiemi.
(boba)
Zdroj:
De Guillebon E., Roussille P., Frouin E., Tougeron D. Anti program death-1/anti program death-ligand 1 in digestive cancers. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2015; 7 (8): 95–101.
