Závažná hypercholesterolémie, tedy hladina LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, je léčitelným rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS). V současnosti se doporučení pro její prevenci soustředí zejména na úpravu životního stylu a případnou farmakoterapii.
Jednou z příčin závažného zvýšení hladiny LDL cholesterolu je familiární hypercholesterolémie (FH), genetická autozomálně dominantní monogenní porucha spojená s narušenou jaterní clearance LDL-c. Zastoupení osob s FH mutacemi se často zjišťovalo pouze v rámci rizikových skupin, u kterých se na základě rodinné anamnézy a dalších okolností tato mutace dala předpokládat. Nicméně údaje o její četnosti v širokém spektru populace dosud nebyly upřesněny.
Zároveň existuje předpoklad, že FH mutace mohou fungovat jako samostatný rizikový faktor pro vznik a rozvoj ICHS. Její nositelé mohou být vystaveni větší kumulativní expozici LDL-c a to může zvyšovat riziko onemocnění cév ve srovnání s jedinci, kteří mají zvýšenou hladinu LDL-c z jiných příčin.
Tři geny, jejichž mutace způsobují FH (LDLR, APOB a PCSK9), byly sekvenovány u 26 025 účastníků ze 7 studií případů a kontrol provedených v rámci výzkumu Myocardial Infarction Genetics Consortium v různých zemích na různých kontinentech (5 540 případů ICHS, 8 577 kontrolních subjektů bez ICHS) a dále u celkem 11 908 účastníků 5 prospektivních kohortových studií (CHARGE Consortium, ARIC, Cardiovascular Health Study, FHS, Rotterdam Baseline Study a Erasmus Rucphen Family Study). Zkoumané FH mutace zahrnovaly ztráty funkčních variant genů pro receptor LDL, missense mutace v genu pro receptor LDL, u nichž se předpokládá, že jsou škodlivé, a varianty, které jsou spojené s FH v genetické databázi ClinVar.
Z 20 485 kontrol bez ICHS a účastníků prospektivních kohortových studií jich 1 386 (6,7 %) mělo hladinu LDL-c ≥ 4,9 mmol/l; z nich pouze 24 (1,7 %) bylo nositeli FH mutací. Bez ohledu na zjištěnou hladinu LDL-c bylo u nositelů FH mutací zjištěno vyšší riziko ICHS než u jedinců bez této mutace.
Ve srovnání s referenční skupinou s hladinou LDL-c < 3,37 mmol/l a bez FH mutace bylo riziko ICHS u skupiny s LDL-c ≥ 4,9 mmol/l bez FH mutace 6× vyšší (OR: 6,0, 95% CI: 5,2–6,9), zatímco u skupiny s LDL-c ≥ 4,9 mmol/l a s FH mutací bylo toto riziko 22× vyšší (OR: 22,3, 95% CI: 10,7–53,2) oproti referenční skupině. FH mutace byly zároveň spojeny se sníženou hladinou HDL cholesterolu.
Ve všech dílčích studiích při opakovaní měření v průběhu mnoha let měli nositelé FH mutace vyšší kumulativní expozici LDL-c než jedinci bez této mutace.
Výskyt mutace FH byl u jedinců s hladinou LDL cholesterolu ≥ 4,9 mmol/l na základě genové sekvenace zjištěn v méně než 2 % případů. Nicméně výskyt FH mutace podstatně zvyšuje riziko vzniku a rozvoje ICHS u všech skupin pacientů bez ohledu na hladinu LDL-c.
(norg)
Zdroj: Khera, A. V., Won, H. H., Peloso, G. M. et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016; 67 (22): 2578–2589, doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520.
