Inhibitory PCSK9 zvyšují expresi receptorů pro LDL cholesterol (LDL-c) na povrchu hepatocytu. Tím dochází k intenzivnějšímu jaternímu odbourávání LDL-c a snížení jeho plazmatické koncentrace. Tato léčiva jsou podávána subkutánně a jejich efekt byl potvrzen v monoterapii i v kombinaci s dalšími hypolipidemiky. Doporučení z roku 2015 vycházelo ze dvou velkých klinických studií s látkami alirocumab (studie ODYSSEY Long Term) a evolocumab (studie OSLER-1 a 2), jež potvrdily účinnost a bezpečnost obou léčiv. Na základě dalších výsledků byla v květnu tohoto roku vydána aktualizovaná doporučení týkající se nemocných se stabilním i progredujícím kardiovaskulárním onemocněním (KVO), dále pacientů s familiární hypercholesterolémií (mono - i polygenní) a vysoce rizikových pacientů s intolerancí statinů.
Na základě výsledků studií GLAGOV (2016) a FOURIER (2017) je doporučeno zvažovat léčbu inhibitory PCSK9 ke snížení KV rizika u pacientů se stabilním i nestabilním AS KVO, kteří nedosahují na maximální statinové léčbě (s ezetimibem či bez něj) snížení LDL-c < 1,8 mmol/l nebo non-HDL-c < 2,6 mmol/l, a zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory.
Asi 92 % pacientů s těžkou formou familiární hypercholesterolémie (FH) má různě sníženou až chybějící funkci receptoru pro LDL-c (LDLR). Dle doporučení by měli tito pacienti dosahovat hladiny LDL-c < 2,6 mmol/l a až < 1,8 mmol/l, mají-li další rizikové faktory. Tyto hodnoty jsou kombinací běžných hypolipidemik těžko dosažitelné a další užívaná léčiva, mipomersen a lomitapid, vykazují závažné nežádoucí účinky (jaterní selhání).
Doposud byla provedena jedna studie hodnotící efekt inhibitorů PCSK9 na hladinu LDL-c s pacienty od 12 let. Diagnostická kritéria pro fenotypově homozygotní FH (HoFH) byla buď klinická (hodnota LDL-c před jakoukoli léčbou ≥ 13,0 mmol/l a xantomy před dosažením 10 let věku nebo heterozygotní familiární hypercholesterolémií [HeFH] u obou rodičů), nebo na základě pozitivní genetické analýzy. Inhibitor PCSK9 nebyl účinný u pacientů se zcela afunkčním receptorem pro LDL-c a u nemocných s autozomálně recesivní FH (porucha internalizace LDLR s navázaným LDL-c), u ostatních bylo dosaženo v průměru 30% redukce hladiny LDL-c.
Výsledky hodnotící klinický dopad této léčby u pacientů s těžkou HeFH a LDL-c ≥ 4,9 mmol/l zatím nejsou k dispozici, avšak se snížením hladiny LDL-c poklesla potřeba LDL aferézy. Tato léčba proto může být využita v kombinaci se statiny (s ezetimibem či bez něj) k dalšímu snížení hladiny LDL-c u pacientů s HoFH s neznámým genotypem nebo sníženou funkcí LDLR.
Terapie inhibitory PCSK9 je proto doporučena u všech pacientů s polygenní hypercholesterolémií nebo HeFH ve věku 40−79 let, kteří měli před zahájením jakékoliv hypolipidemické léčby hladiny LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, dále u pacientů s LDL-c ≥ 2,6 mmol/l na maximální statinové léčbě (s ezetimibem či bez něj) při absenci dalších rizikových faktorů nebo s LDL-c ≥ 1,8 mmol/l na maximální statinové léčbě (s ezetimibem či bez něj) a dalšími rizikovými faktory. Tato terapie je též doporučena u mladých pacientů ve věku 18−39 let s LDL-c ≥ 4,9 mmol/l a dalšími rizikovými faktory nebo geneticky známou FH nedosahující na statinové léčbě hodnot LDL-c < 2,6 mmol/l.
U pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a statinovou intolerancí (tj. dosavadní intolerancí alespoň dvou různých statinů) může být zvážena léčba inhibitory PCSK9 při nedostatečném efektu jiných hypolipidemik k dalšímu snížení LDL-c. Terapie musí být indikovaná individuálně se zvážením prospěchu a rizik pro pacienta a nákladů s ní spojených a musí být vedena za kontroly adherence a dodržování ostatních léčebných postupů včetně režimových opatření.
Souhrn doporučení přehledně prezentuje následující tabulka.
Tab.: Nová doporučení NLA pro indikaci léčby inhibitory PCSK9
|
Porucha |
LDL-c/non-HDL-c (mmol/l) |
Síla doporučení |
Kvalita důkazů |
|
AS KVO + další RF |
≥ 1,8 / ≥ 2,6 |
A |
vysoká |
|
Nestabilní KVO |
≥ 1,8 / ≥ 2,6 |
B |
střední |
|
LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, věk 40−79 let, žádné další RF |
≥ 2,6 / ≥ 3,4 |
B |
střední |
|
LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, věk 40−79 let + další RF |
≥ 1,8 / ≥ 2,6 |
B |
střední |
|
LDL-c ≥ 4,9 mmol/l, věk 18−39 let + další RF nebo známá mutace pro FH |
≥ 2,6 / ≥ 3,4 |
E |
nízká |
|
Fenotypově homozygotní FH |
≥ 1,8 / ≥ 2,6 |
B |
střední |
|
AS KVO + statinová intolerance |
dle klinického uvážení |
C |
nízká |
Pozn.: AS KVO = aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění; RF = rizikové faktory.
(zit)
Zdroj: Orringer C. E., Jacobson T. A., Saseen J. J. et al. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: recommendations from an expert panel of the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2017 Jul-Aug; 11 (4): 880–890, doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.001.
