Hemofilie A je vzácná dědičná krvácivá choroba postihující novorozence mužského pohlaví. Hemofilie A vzniká následkem mutace v genu pro koagulační faktor VIII (FVIII), jež má za následek jeho deficienci. Základním pilířem léčby hemofilie A je substituce faktoru VIII. Při této terapii může dojít zejména u pacientů s těžkou formou nemoci k tvorbě neutralizačních aloprotilátek proti aplikovanému faktoru, tzv. inhibitorů. Ke vzniku inhibitoru dochází většinou během prvních 50 dnů podávání koncentrátu koagulačního faktoru, nejčastěji mezi 10. a 20. dnem aplikace. Množství přítomného inhibitoru je udáváno pomocí tzv. Bethesda jednotek (BU). Jedna BU je definována jako množství inhibitoru v krevní plazmě hemofilika, které při smíchání s normální krevní plazmou v poměru 1 : 1 sníží obsah FVIII v normální krevní plazmě na polovinu.
Dle dosaženého titru aloprotilátek rozdělujeme pacienty na skupinu s nízkým a vysokým titrem inhibitoru. U hemofiliků s nízkým titrem inhibitoru se může jednat o inhibitor tranzientní a pacienti dobře odpovídají na navýšení dávek FVIII. U pacientů s vysokým titrem inhibitoru je lékem volby při krvácení aplikace přípravku s bypass aktivitou (tedy obcházející efekt FVIII): rekombinantní aktivovaný FVIIa (rFVIIa) nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC − activated prothrombin complex concentrate). Speciální terapeutický přístup pak u těchto pacientů představuje tzv. navození imunitní tolerance (ITI), což znamená dlouhodobé (12–24 měsíců), časté a pravidelné aplikování vysokých dávek FVIII. Cílem ITI je výrazné snížení až odstranění inhibitoru.
Vzhledem k velkému klinickému významu inhibičních aloprotilátek proti FVIII pro další terapii pacientů s hemofilií je důležitá identifikace faktorů, které mohou přispět k progresi nízké hladiny inhibitoru do vysokého titru. Je známo, že v době první detekce přítomnosti inhibitoru u pacienta s hemofilií není zcela jednoznačně určena její klinická relevance. V rámci patogeneze tvorby inhibitoru byly v literatuře popsány některé genetické a environmentální faktory, avšak příčina progrese hladiny inhibitoru zůstává neznámá.
Cílem multicentrické studie publikované v časopise Thrombosis and Heamostasis v roce 2017 tak bylo objasnit potenciální genetické a s léčbou asociované rizikové faktory, které by mohly být spojeny s elevací titru inhibitoru ve skupině dětských pacientů s hemofilií A.
Do studie bylo zařazeno celkem 260 dětí narozených v letech 1990−2009, u kterých byla diagnostikována těžká forma hemofilie A a přítomnost inhibitoru. Děti byly sledovány v 31 evropských hemofilických centrech a jejich data byla získána prostřednictvím registru European Paediatric Network for Haemophilia Management (PedNet). Klinické a laboratorní údaje o pacientech byly shromažďovány od data prvního pozitivního průkazu inhibitoru po dobu následujících 3 let.
V době prvního pozitivního průkazu inhibitorů mělo 49 % pacientů (n = 127) detekovaný nízký titr. U poloviny z nich došlo k progresi do vysokého titru a pouze u 25 % zůstala hladina inhibitorů nízká. Typ mutace genu pro FVIII (gen F8) byl znám u 247 (95 %) pacientů a zahrnoval 202 (82 %) pacientů s nulovou mutací.
Progrese titru inhibitoru byla asociována s nulovou mutací F8 (poměr šancí [OR] 2,6; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,0–6,5), s pozitivním rodinným výskytem inhibitoru (OR 7,2; 95% CI 1,8–28,4) a s užitím vysokodávkované ITI, jež byla definovaná jako aplikace koncentrátu FVIII v dávce 100 IU/kg/den a více (OR 3,9; 95% CI 1,5–10,0).
Tyto výsledky naznačují, že aplikace vysokých dávek FVIII v rámci ITI by neměla být použita jako iniciální strategie u pacientů s hemofilií A, u kterých byl zjištěn nízký titr inhibitoru FVIII.
(moa)
Zdroj: Mancuso M. E., Fischer K., Santagostino E et al.; European Pediatric Network for Haemophilia Management (PedNet) the REMAIN (REal life MAnagement of children with INhibitors) Study Group. Risk factors for the progression from low to high titres in 260 children with severe haemophilia A and newly developed inhibitors. Thromb Haemost 2017 Dec; 117 (12): 2274−2282, doi: 10.1160/TH17-01-0059.
