Farmakogenetika perorálnej antidiabetickej liečby

Súhrn

Farmakogenetika je vedný odbor, ktorý skúma efekt jednotlivých liekov v závislosti od genotypu. V súčasnosti sú liečebné odporúčania pre liečbu niektorých monogenénových diabetov založené na genetickej diagnostike. Aj v oblasti farmakogenetiky perorálnych antidiabetík boli už publikované prvé štúdie, ktoré zistili asociácie jednotlivých génových variantov s liečebnou odozvou. Odozva na deriváty sulfonylurey bola signifikantne asociovaná s variantmi KCNJ11/ABCC8, TCF7L2 a CYP2C9. Odozva na liečbu metformínom bola asociovaná s variantmi génov ATM a SLC47A1. Odozva na liečbu glitazónmi bola asociovaná s variantom génu PPARG. Terapeutická odozva na liečbu gliptínmi bola asociovaná s variantmi génov TCF7L2 a CTRB1/2. Je možné očakávať, že v blízkej budúcnosti budú farmakogenetické poznatky využívané aj pri personalizácii liečby diabetu 2. typu.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu – farmakogenetika – monogénový diabetes – perorálne antidiabetiká – personalizovaná liečba

Úvod

Farmakogenetika je vedný odbor, ktorý skúma efekt jednotlivých liekov v závislosti od genotypu. Zatiaľ má najväčšie praktické využitie v onkológii, ale v posledných rokoch sa objavujú liečebné odporúčania, ktoré berú ohľad na farmakogenetické poznatky aj vo vnútornom lekárstve. Ako príklad možno uviesť dávkovanie warfarínu, pri ktorom sa odporúča brať do úvahy varianty génov CYP2C9 a VKORC1. V diabetológii sa zohľadňuje genotyp pri odporúčaniach v liečbe niektorých monogénových typov diabetu.

Farmakogenetické štúdie sledujú 2 typy fenotypov u odoziev na liečbu perorálnymi antidiabetikami. Pato­fyziologické fenotypy ako napr. indexy inzulínovej sekrécie alebo rezistencie sú zaujímavé najmä z hľadiska poznania mechanizmov účinkov jednotlivých liekov. Z praktického aspektu sú dôležité farmakologické fenotypy, medzi ktoré patria ukazovatele glykemickej kompenzácie, z ktorých je najdôležitejší pokles HbA_1c po liečbe. Okrem genetických faktorov ovplyvňujú efekt antidiabetickej liečby rozličné iné faktory, ako je hladina HbA_1c pred liečbou, dávka lieku, iná konkomitantná liečba, renálne a hepatálne funkcie, adherencia k liečbe a režimovým opatreniam, ako aj trvanie liečby. Väčšina v súčasnosti používaných antidiabetík dosahuje maximálny efekt v období 6–12 mesiacov trvania liečby, kým neskôr sa ich efekt zmenšuje v dôsledku progresie diabetu.

Farmakogenetika derivátov sulfonylurey

Prelomové práce v tejto oblasti sa týkali niektorých typov monogénového diabetu. Pearson et al pozorovali u pacientov s diabetom MODY 3 (spôsobeným mutáciami HNF1A) významne lepší efekt liečby derivátom sulfonyl­urey gliklazidom v porovnaní s metformínom [1]. Prevrat v liečbe niektorých typov permanentných neonatálnych diabetov, ktoré sú spôsobené mutáciami génov KCNJ11 a ABCC8 kódujúcimi bielkoviny Kir6.2 a sulfonylureový receptor 1 (SUR1) tvoriace K_ATP-kanál v B bunkách, prinieslo pozorovanie, že títo pacienti reagujú na liečbu derivátmi sulfonylurey [2]. U mnohých bolo možné aj v dospelom veku zmeniť liečbu inzulínom na liečbu derivátom sulfonylurey, pričom došlo k zlepšeniu glykemickej kompenzácie. Uvedené poznatky sa premietli aj do liečebných odporúčaní pre liečbu monogénových diabetov.

Aj pri diabete 2. typu (DM2T) boli popísané nesynonymické varianty (meniace štruktúru proteínu) KCNJ11 E23K a ABCC8 S1369A. Tieto 2 varianty sú v tesnej väzobnej nerovnováhe (tj. často sa dedia spoločne). Štúdia Fenga et al v čínskej populácii pozorovala väčší efekt gliklazidu u nosičov variantnej alely ABCC8 1369A [3]. Podobne aj štúdia z nášho pracoviska zistila väčší efekt derivátov sulfonylurey u nosičov variantnej alely KCNJ11 23K [4]. Tieto pozorovania sú v zhode so štúdiami pri permanentných neonatálnych diabetoch, keď deriváty sulfonylurey čiastočne korigujú defekt spôsobený polymorfizmami uvedených génov.

Zatiaľ najsilnejšie dôkazy pre ovplyvnenie odozvy na lieč­bu derivátmi sulfonylurey má variant rs7903146 C>T génu TCF7L2. Tento variant je tesne asociovaný s rozvojom diabetu aj so znížením inzulínovej sekrécie. Pearson et al popísali ako prví v štúdii GoDARTS v škótskej populácii zníženie efektu derivátov sulfonylurey u nosičov zriedkavej alely T [5]. Toto pozorovanie bolo reprodukované v 2 ďalších štúdiách našou výskumnou skupinou, ako aj v nemeckej populácii [6,7].

Z variantov ovplyvňujúcich farmakokinetiku sulfonylurey popísali Zhou et al v štúdii GoDARTS vyšší efekt sulfonylurey u nosičov zriedkavých variantov génu CYP2C9 kódujúceho izoenzým cytochrómu P450, ktorý hrá dôležitú úlohu v metabolizme sulfonyureí [8].

Farmakogenetika metformínu

Farmakogenetické štúdie týkajúce sa účinku metformínu sa zameriavali hlavne na farmakokinetické aspekty jeho účinku prostredníctvom sledovania variantov génov kódujúcich metformínové transportéry. Z týchto génov sa podarilo zatiaľ reprodukovať iba asociáciu variantu génu SLC47A1 kódujúceho multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) zodpovedného hlavne za vylučovanie metformínu z obličkových tubulov do moču. Prvé pozorovanie Beckera et al [9], ktorí analyzovali pacientov zaradených do Rotterdamskej štúdie, bolo neskôr potvrdené našimi pozorovaniami v slovenskej populácii [10]. Asociácia iných variantov metformínových transportérov s odozvou na liečbu metformínom zatiaľ nebola replikovaná.

Zatiaľ jediná celogenómová asociačná štúdia na poli farmakogenetiky perorálnych antidiabetík si dala za cieľ identifikovať gény asociované s účinkom metformínu. Štúdia bola vykonaná v škótskej kohorte GoDARTS. Replikácia výsledkov bola vykonaná v kohorte pacientov zaradených do UKPDS a neskôr aj v iných populáciách, vrátane čínskej. Štúdia viedla k prekvapujúcemu objavu, keď najtesnejšie asociovaný s efektom met­formínu bol polymorfizmus rs11212617 A>C v blízkosti génu ATM (ataxia-teleangiectasia mutated). Nosiči zriedkavejšej alely C mali o 35 % vyššiu pravdepodobnosť, že dosiahnu pri liečbe metformínom hladiny HbA_1c < 7 %. Nosičstvo jednej alely C bolo spojené s nižšou hladinou HbA_1c pri liečbe metformínom o 0,3 % [11].

Gén ATM kóduje serín/treonín proteínkinázu, ktorá je aktivovaná zlomami v 2-vláknovej DNA, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a umožňuje opravu poškodenej DNA. Predbežné experimenty na bunkových kultúrach ukázali, že funkcia tohto enzýmu súvisí s terapeutickým cieľom metformínu adenozínmonofosfátom aktivovanou proteínkinázou (AMPK) a je potrebná pre úplnú terapeutickú odozvu na metformín [11].

Uvedené pozorovania sú zaujímavé v kontexte skutočnosti, že diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja rakoviny, najmä hrubého čreva, prsníka a pankreasu, a niektoré observačné štúdie ukázali, že diabetici užívajúci metformín majú nižšie riziko rozvoja malígnych ochorení.

Farmakogenetika glitazónov

Glitazóny účinkujú prostredníctvom aktivácie jadrových peroxizómovým proliferátorom aktivovaných receptorov γ (PPARγ) kódovaných génom PPARG. Dve štúdie v ázijskej populácii pozorovali vzťah nesynonymického polymorfizmu PPARG P12A k liečebnej odozve na rosiglitazón aj pioglitazón, pričom vyšší efekt glitazónov bol u nosičov protektívnej alely A (kódujúcej alanín), zastúpenie ktorej sa v rozličných populáciách pohybuje v rozmedzí 10–20 % [12,13].

Farmakogenetika gliptínov

Zatiaľ boli publikované iba 2 farmakogenetické štúdie týkajúce sa gliptínov a ich výsledky neboli doteraz reprodukované inými autormi. Zimdahl et al zistili v súbore pacientov zaradených do preregistračných štúdií s linagliptínom, že variant TCF7L2 rs7903146 C>T bol podobne ako pri derivátoch sulfonylurey asociovaný tiež so slabšou odozvou na liečbu linagliptínom. Rozdiel medzi homozygotmi CC a TT v poklese HbA_1c bol 0,25 % [14].

Ďalšia štúdia analyzovala skupinu pacientov z Holandska a Škótska. Bola zistená asociácia variantu rs7202877 T>G s liečebnou odozvou na gliptíny, pričom až 80 % súboru užívalo sitagliptín. Uvedený génový variant je v blízkosti génov kódujúcich chymotrypsinogén 1 a 2, a preto je génový lokus označovaný CTRB1/2. U 10 % pacientov, ktorí sú nosičmi zriedkavej alely G, bola pozorovaná signifikantne menšia redukcia hladiny HbA_1c v priemere o 0,5 % v porovnaní s homozygotmi TT [15].

Perspektívy farmakogenetiky pri diabete 2. typu

I keď v súčasnosti neexistujú pri DM2T podobné liečebné odporúčania založené na genetických poznatkoch ako pri niektorých pri niektorých monogénových typoch diabetu, vyššie uvedené poznatky naznačujú určité možnosti využitia doterajších poznatkov aj pri manažmente liečby DM2T. Ako najjednoduchšie využitie sa javí ovplyvnenie dávkovania lieku. Zvýšenie dávky by mohlo kompenzovať genotypom navodený nižší efekt lieku. A opačne, zníženie dávky by mohlo viesť k zníženiu nežiaducich účinkov liečby u pacientov s genotypom navodeným vyšším efektom liečby.

Konečným cieľom je však personalizácia liečby založená na genotype, ktorá bude viesť k preferenčnej indikácii určitej skupiny antidiabetík u konkrétneho pacienta ako lieku prvej resp. ďalšej voľby.

Vytvorenie tejto práce bolo podporená grantom VEGA 1/0027/16 Ministerstva školstva, vedy, výskumu a športu Slovenskej republiky.

Doručeno do redakce 10. 2. 2016

Přijato po recenzi 18. 3. 2016

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

ivan.tkac@upjs.sk

IV. interná klinika UPJŠ LF a UN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika

www.unlp.sk