NanoKnife a dva úspěšné případy intrakavitální ireverzibilní elektroporatizace nádorů hlavního bronchu

Súhrn

Metodu ireverzibilní elektroporatizace (IRE) jsme dvakrát použili k léčbě centrálně uložených nemalobuněčných nádorů plic. Oba nádory obturovaly pravou hlavní průdušku. Pro vysoké riziko pravostranné pneumonektomie jsme zvolili tkáně šetřící NanoKnife a alternativní metodu IRE. První operaci jsme provedli v srpnu 2011, druhou v červnu 2012. Poprvé se jednalo o epidermoidní karcinom velikosti 3 cm, který kompletně obturoval pravou hlavní průdušku na rozhraní s horním lobárním bronchem a způsoboval atelektázu plíce za překážkou. Ve druhém případě dvoucentimetrový karcinoid přerůstal z hlavní průdušky do kariny. V prvním případě nepřipadala pneumonektomie v úvahu z funkčních kontraindikací, ve druhém případě nemocný zvolil nemutilující IRE před radikální, ale rizikovou resekcí s bronchoplastikou. V obou případech jsme operace provedli otevřeně z torakotomického přístupu, bez pooperačních komplikací. První nemocný byl propuštěn 12. pooperační den a druhý byl dimitován 5. den po výkonu. V průběhu prvního měsíce od operace regredoval na CT vyšetření plic u prvního nemocného nádor z 98 %, ve druhém případě karcinoid regredoval kompletně. 100 % apoptózu a „zmizení“ karcinomu v prvním případě jsme ověřili bronchoskopicky a cytologicky 6 měsíců po operaci. Oba nemocní zůstávají v našem sledování, jsou po IRE bez subjektivních a objektivních potíží, bez známek nádorové recidivy. NanoKnife a IRE bez plicní resekce vedly k destrukci plicních nádorů při zachování plicního parenchymu a plicních funkcí.

Klíčová slova:
ireverzibilní elektroporatizace – NanoKnife – buněčná chirurgie – plicní nádory

ÚVOD

Ireverzibilní elektroporatizace (IRE) je relativně nová metoda chirurgické ablační techniky využívající elektrického pole k vytvoření nano-perforací, prasklin, v buněčných membránách. Výsledkem je buněčná smrt v zacíleném okrsku tkáně. Cévy, nervy a dukty v regionu elektrického pole zachovávají integritu a funkci [1, 2, 12, 15]. Operace jsou miniinvazivní, bez větších krevních ztrát, nejsou doprovázeny ranými infekčními komplikacemi. Charakteristický je nekomplikovaný a rychlý pooperační průběh. Metoda se dá použít u starších a rizikovějších nemocných, u kterých bychom jinak radikální operaci kontraindikovali. Metoda IRE se ve světě použila k léčbě inoperabilních solidních nádorů prostaty, jater, slinivky, plic, ledvin [2, 3, 7, 11]. Doposud bylo touto metodou provedeno kolem 900–1000 operací. U karcinomu plic byl NanoKnife použit asi dvacetkrát, zatím jen pro periferně uložené nádory. Uvádíme naše první zkušenosti s použitím NanoKnife a IRE pro centrální plicní nádory vyrůstající ze stěny hlavní průdušky.

KAZUISTIKA 1

Na chirurgickou kliniku 1. LFUK, nemocnice Na Bulovce v Praze byl přijat 71letý muž, astenické postavy, 64 kg, 165 cm vysoký, po kompletním vyšetření na plicní klinice. Diagnóza: epidermoidní plicní karcinom v pravé hlavní průdušce. Podle CT velikosti 16,5 x 34 x 32 mm.

Radikální resekci, pneumonektomii, jsme považovali pro komorbidity nemocného (CHOPN II st., DM 2. typu, ICHS, dvakrát po elektrické kardioverzi 2006 a 2008, arteriální hypertenze, vředová choroba gastroduodenální, hepatomegalie, stp pravostranné pneumonii v květnu 2011, středně těžká obstrukční ventilační porucha) za rizikovou a nemocnému jsme nabídli k úvaze šetrnější variantu: plicní parenchym šetřící, ale zároveň nádor eliminující ireverzibilní elektroporatizaci (IRE), anebo konkomitantní radiochemoterapii. Pacient zvolil neresekční výkon a NanoKnife.

Operace provedena 3. 8. 2011, trvala 107 minut, krevní ztráta 150 ml. Popis operace: v celkové i.v. endotracheální plicně separované anestezii pravostranná laterální torakotomie s přeštípnutím 6. žebra vzadu. Pro rozsáhlé adheze mezi plící a hrudní stěnou postupně ostrou preparací srůsty přerušeny a uvolněno celé plicní křídlo. Pleurální dutina bez výpotku. Z mediální strany pravé hlavní průdušky odstraněna z hilu zvětšená lymfatická uzlina 3 x 2 cm a rovněž druhá menší, 1 cm. Vypreparována pravá hlavní průduška k odstupu horního lobárního bronchu.

V bronchus principalis l.dx. hmatný tvrdý, nepohyblivý nádor, blokující vstup do bronchus intermedius. Část plíce za nádorem byla atelektatická. Do nádoru, ze zadní membranózní strany bronchu zavedeny paralelně dvě jehlové elektrosondy do hloubky 1,5 cm a ve vzdálenosti jedna od druhé 2 cm.

Zahájena elektroporatizace, při které režim elektrického napětí, počet pulzů a trvání pulzů automaticky nastavil software přístroje NanoKnife, Angiodynamics, USA. V průběhu 320 sekund byl do nádoru vpouštěn střídavý elektrický proud v pulzech 60/μs a napětí 1500 V. Při operaci byl použit synchronizátor EKG tak, abychom eliminovali možnost vzniku srdečních arytmií. Při IRE, ale ani po vyjmutí elektrod z nádoru jsme nepozorovali krvácení z místa aktivace IRE, neviděli jsme změny koloritu v přilehlých tkáních, kouř nebo známky termické nekrózy. Oblast výkonu byla chladná a klidná, beze změn. Do hrudníku jsme na konci operace vložili jeden hrudní drén k aktivnímu odsávání a torakotomii jsme uzavřeli v anatomických vrstvách. Výkon byl proveden v chráněné antibiotické profylaxi – Zinacef (Cefuroxim) 1,5 g i.v. podaný 20 minut před kožní incizí. Pro prevenci tromboembolické nemoci byl podán s.c. Clexane (Enoxaparin) 0,4 ml 12 hod. před výkonem.

Po operaci se 4. den objevil plášťový pneumotorax, ale po předrénování se plíce zcela rozepnula a 7. pooperační den byl drén odstraněn. Devátý den po operaci provedena bronchoskopická toaleta pravého tracheobronchiálního stromu. Při bronchoskopii konstatován původní nádor ve stejné velikosti a lokalizaci, ale bronchoskopem šlo snadno proniknout kolem a provést vydatné odsátí hlenové retence. Dvanáctý den byl nemocný v celkovém dobrém stavu, afebrilní, eupnoický, propuštěn domů. Histologický závěr po vyšetření odebraných lymfatických uzlin: uzliny bez přítomnosti nádorové infiltrace, T3pN0M0, st. IIB. Měsíc po IRE jsme provedli CT kontrolu plic.

Překvapením bylo „zmizení” centrálně uloženého nádoru, cca z 98 %. Na membranózní části hlavní průdušky zůstalo patrné „zesílení” stěny. Bioptický odběr z tohoto místa prokázal přítomnost buněk nediferencovaného nemalobuněčného karcinomu, přičemž část vzorku byla nekroticky změněná. Imunohistochemie: CK-AE1/3 – silná pozitivita v tumoru; CK-5/6 – negativní; chromogranin – fokálně slabě pozitivní. Pacient byl v dobré fyzické kondici, zcela bez potíží. Pokračovali jsme v terapii nádoru na onkologickém pracovišti, léčba byla zahájena zevní aktinoterapií v dávce 7400 cGy /37 fr. a ambulantní adjuvantní chemoterapií 4krát CDDP/NVR.

Po půl roce, 27. 2. 2012, kontrolní CT vyšetření plic: pravá hlavní průduška, horní lobární průduška a další části tracheobronchiálního stromu jsou volné, bez známek nádoru a bez mediastinální a levostranné, hilové adenopatie.

Bronchoskopie osm měsíců po IRE, 4. 4. 2012: proti vyšetření ze 6. 9. 2011 je patrná úplná regrese nádoru v pravém horním lobárním bronchu, jsou vidět tři volné segmentální průdušky, sliznice je klidná bez nádorových změn, v autofluorescenci je normální. Odběr materiálu: brush na cytologii – negativní nález, bez nálezu maligních buněk.

Kazuistika 2

Také v tomto případě se jednalo o muže, 63letého, vysokého 187 cm o hmotnosti 101 kg. Byl u něj histologicky prokázaný typický karcinoid (chromogranin pozitivní). Klinické příznaky karcinoidového syndromu nebyly vyjádřeny. Nádor byl podle CT vyšetření lokalizovaný v pravém hlavním bronchu, intraluminálně velikosti 13 x 11 mm, ale infiltrující stěnu průdušky v rozsahu dalších 17 x 14 mm. Na horní okraj nádoru, který byl vzdálen 15 mm od kariny, nasedala v.azygos. Lumen bronchu bylo nádorem zúženo na průsvit 4 mm. V pravém plicním hilu lymfatická uzlina 9 x 8 mm.

Při debatě o výběru a možnostech operačního řešení (pneumonektomie s eventuální sleewe resection) nemocný souhlasil s operačním výkonem, ale dal přednost v první řadě pokusu o ireverzibilní elektroporatizaci s použitím NanoKnife. Kdyby nebyla metoda IRE úspěšná, podstoupil by ve druhé době kombinovaný resekční výkon.

Operace provedena 14. 6. 2012, trvala 98 minut, krevní ztráta do 150 ml. Způsob celkové anestezie a torakotomie byl proveden podobně jako v prvním případě (klasická laterální torakotomie s přeštípnutím 5. žebra vzadu). Plíce zkolabovala, dutina pohrudniční byla volná, bez výpotku, pravé plicní křídlo bylo růžové, jemné na pohmat, bez rezistence v plicním parenchymu. V pravém hlavním bronchu na rozhraní s karinou byl hmatný karcinoid v rozsahu cca 2 cm. Popsanou 1cm lymfatickou uzlinu umístěnou na pravé straně trachey nad karinou jsme odstranili (mikroskopickým vyšetřením prokázáno, že neobsahovala maligní struktury). Uvolnili jsme oblast pravé hlavní průdušky v takovém rozsahu, abychom mohli bezpečně zavést do oblasti nádoru jehlicové elektrody přístroje NanoKnife. Jehly jsme vpíchli zezadu z paries membranacea bronchi principalis dexter do nádoru ve vzdálenosti 15 mm od sebe a do hloubky 15 mm. Pozici jehel jsme pětkrát přemístili tak, abychom opakovaně změnili velikost a rozložení elektrického pole a zajistili působnost IRE v rozsahu celého karcinoidu. Použili jsme režim pěti módů: 1) délka pulzu 80 us, počet 70 ms, výkon 2100 V – 25 A/cm², 2) 90 us, 70 ms, 2280 V – 30A/cm², 3) 90 us, 70 ms, 2250 V – 25 A/cm², 4) 90 us, 70 ms, 2450 V – 30 A/cm², 5) 90 us, 70 ms, 2150 V – 25 A/cm². V průběhu operace jsme nezaznamenali komplikující krvácení. Jako prevenci možného pooperačního air leaku z membranózní partie bronchu po opakovaných vpiších elektrod jsme použili Tachosil. Polštářek 3 x 2 cm jsme adherovali zezadu na hlavní bronchus. Hemostáza i aerostáza byly dokonalé. Pooperační průběh byl bez komplikací, hrudní drén jsme odstranili 3. den a nemocného jsme propustili do domácí péče 5. den po torakotomii. Po operaci byl nemocný bez potíží. Uvedl jen, že asi 14 dní po IRE dostal doma záchvat kašle a vykašlal zvláštní tuhou tmavou částku dlouhou 2 cm a silnou asi 2 mm. Zahodil ji. Na kontrolním CT plic měsíc po použití NanoKnife jsou patrné úplně volné dýchací cesty a žádné známky po karcinoidu.

DISKUZE

Ireverzibilní elektroporatizace (IRE) je v klinické medicíně nová metoda, která mechanismem „studené ablace” způsobuje buněčnou smrt a zánik nádoru [2, 14]. IRE se zatím používá jako léčebná alternativa pro neoperabilní nádory prostaty, ledvin, slinivky, jater a plic [3, 4, 5, 6, 7, 11]. Objevily se první zmínky o experimentálním použití IRE na stěnu střeva [8, 9] a CNS [10]. Podstatou je působení elektrické energie na nádorovou tkáň vysokým napětím (100–3000 V) v ultrakrátkých pulzech (50 – 100 μs). Buňky se nepřehřívají, nevzniká tepelná nekróza tkání, jako je tomu po operacích laserem nebo po radiofrekvenční terapii. V buněčné membráně jsou po aplikaci IRE patrné nanoskopické perforace (320–360 μm), které způsobují poruchu celulární homeostázy, metabolismu a rychle vedou k apoptóze. Nádor, který v průběhu operace zůstává stejné velikosti a tvaru, je na buněčné úrovni devitalizovaný brzy po účinku IRE (perforace buněčných membrán). Zajímavé přitom je, že IRE je velmi šetrná vůči strukturám typu: artérie, véna, nerv, žlučovod, močovod atp., jejichž stěnu nepoškozuje [2, 15]. Nádory, které nelze z intimní přítomnosti cév, nervů apod. radikálně resekovat, mohou být teoreticky zničeny v elektrickém poli metodou IRE. Při použití IRE v blízkosti srdce vyvolala elektrická energie opakovaně ventrikulární arytmie [2, 13]. Při použití EKG synchronizátoru jsme na našem pracovišti srdeční arytmie nezaznamenali. V jednom případě se peroperačně rozběhla medikamentózně neovlivnitelná sinusová tachykardie 140/min., přičemž EKG synchronizátor zablokoval funkce přístroje NanoKnife, takže jsme nemohli IRE dokončit.

Metoda IRE je téměř bezkrevná, orgánově ohleduplná a nemutilující. Pooperační průběh bývá bez komplikací a bez vedlejších účinků. Rekonvalescence je rychlá, hospitalizace v nemocnici krátkodobá. Pro svou miniinvazivitu a dobrou snášenlivost se nám IRE jeví jako metoda použitelná u starých a rizikových pacientů.

V našem prvním případě trvala hospitalizace po operaci 12 dní. Bylo to především z toho důvodu, že se jednalo o prvního pacienta s hilovou formou plicní rakoviny a nevěděli jsme přesně, jak se po IRE zachová integrita hlavní průdušky – měli jsme obavy z hojení bronchu i z případné možné nekrózy (v odborné literatuře doposud potřebné informace z této problematiky chybějí). Žádná vážná komplikace se ale nedostavila. Potvrdil se předpoklad, že IRE šetří fibrózní a kolagenní tkáně, že je to metoda, která neničí funkčně důležité struktury, ale pouze cíleně zaměřenou tkáň nádoru.

Druhou příčinou, která prodloužila první hospitalizaci, byla netěsnost v membranózní části bronchu způsobená mechanicky po punkci elektrod (následný PNO). Místa vpichů považujeme za locus minoris resistentiae (ve druhém případě jsme použili k prevenci air leaku utěsnění paries membranacea plátkem Tachosilu a nemocný byl propuštěn už pátý pooperační den).

Komplikace, které můžeme teoreticky očekávat při zavádění jehlových elektrod do nádoru, jsou buď krvácení (poranění cévy), nebo PNO (iatrogenní bronchopleurální píštěl). Předrénování a ponechání aktivní hrudní drenáže po nezbytnou dobu je postup vedoucí ke kompletní resorpci PNO. K prevenci PNO ale také můžeme použít Tachosil.

Obecně platí, že IRE lze provést jak transparietálně pod CT navigací, tak otevřeně torakotomickým, nebo laparotomickým přístupem [2, [5]. Zatím používáme klasickou otevřenou operaci, protože při ní můžeme palpačně, vizuálně a peroperačně ultrazvukem zkontrolovat hloubku a prostorové umístění elektrosond v nádoru. To je velmi důležité pro průběh a výsledek IRE. Naše zkušenost je taková, že i při klasické operaci bývá správné umístění elektrod někdy prostorově technicky a časově náročné. V první kazuistice byla instalace jehlicových elektrod snadná a IRE nezabrala víc než 4 minuty. Ve druhém případě jsme použili 5 modů IRE, celková doba aplikace elektrického pole se prodloužila na 20 minut. Záleží na velikosti nádoru, na počtu a nutnosti přemísťování jehel a na přístupnosti topograficko-anatomické krajiny.

V případě první kazuistiky jsme dosáhli kompletní remise onemocnění během půl roku. Už měsíc po IRE a bez onkologické léčby nádor regredoval makroskopicky z 98 %. Po adjuvantní onkologické terapii nádor v průběhu dalších pěti měsíců zmizel úplně. Nemůžeme sice s určitostí říci, zda jsme k tomuto výsledku dospěli kombinací IRE a adjuvantní radio-chemoterapie, anebo zda by stačila pouze ireverzibilní elektroporatizační léčba. To je velká otázka, kterou budeme muset v budoucnu řešit. Klinický stav nemocného je dnes 11 měsíců po IRE a následné adjuvantní onkologické terapii velmi dobrý, nemocný snesl jak operační výkon (torakotomii, IRE), tak následnou zevní radioterapii a 4 cykly chemoterapie bez větších objektivních i subjektivních potíží. Centrální karcinom plíce kompletně zmizel.

Ve druhé kazuistice jsme popsali první případ hilové formy plicního karcinoidu řešený metodou IRE. Úplné makroskopické degradace karcinoidu bylo dosaženo v průběhu 30 pooperačních dnů. Pacient zůstává v trvalé dispenzarizaci, při kontrole za tři měsíce plánujeme bronchoskopii s biopsií stěny bronchu.

Důležitým poznatkem je, že se v prvním případě podařilo bez pneumonektomie odstranit neoperabilní karcinom z hlavní průdušky při zachování plicního parenchymu a bez funkčního omezení plic. Ve druhém případě jsme dosáhli kompletní makroskopické regrese karcinoidu rovněž bez resekce plicního křídla. To považujeme za pozoruhodný úspěch.

ZÁVĚR

Resekabilní nemalobuněčný karcinom anebo karcinoid vycházející z hlavního bronchu jsou indikací k pneumonektomii (radikální výkon). Pro vysoké riziko možných pooperačních komplikací jsme ve dvou případech použili po informovaném souhlasu nemocných místo resekce plíce metodu ireverzibilní elektroporatizace a přístroj NanoKnife. V obou případech jsme zaznamenali apoptózu nádorů se zprůchodněním dýchacích cest. Nemocným se ponechalo funkčně nepoškozené plicní křídlo díky neresekční metodě IRE. Metoda IRE se v těchto případech ukázala jako účinná, šetrná a skutečně miniinvazivní. Samozřejmě bude zapotřebí dalších podobných operací a výzkumné práce, než dojdeme k poznatku, zda by někdy v budoucnosti mohla metoda IRE nahradit resekční operace.

Doc. MUDr. Jan Fanta, DrSc.

Polní 449

251 67 Pyšely

e-mail: jan.fanta@bulovka.cz