Rozdíly v zobrazení Erdheimovy-Chesterovy choroby FDG-PET/CT, NaF-PET/CT vyšetřením a scintigrafií skeletu. Ústup nemoci po léčbě kladribinem s cyklofosfamidem a anakinrou

Súhrn

Východiska: Erdheimova-Chesterova choroba (ECD) je vzácné onemocnění charakterizované infiltráty pěnitých histiocytů (histiocyty s bohatými tukovými inkluzemi –⁠ „foamy cells“) a zánětlivým stromatem, které indukuje systémovou zánětlivou reakci. Onemocnění typicky infiltruje kosti a způsobuje osteosklerotická a smíšená ložiska s charakteristickým obrazem „hot knees“ –⁠ zvýšené vychytávání radiofarmaka v epifýzách kostí v blízkosti kolenního kloubu. Pozorování: Pacient měl histologicky potvrzenou ECD s negativním výsledkem vyšetření mutací v genech BRAF a v MEK dráze, avšak s aberantní expresí cyklinu D1. Onemocnění se projevilo retrobulbárními infiltráty, perikardiálním výpotkem, infiltrací pankreatu, retroperitonea a nervových kořenů. Sekrece z perikardiálního drénu se zmírnila po podání vysokých dávek metylprednisolonu, na něž navázala pravidelná aplikace anakinry. Rozsah onemocnění byl vyšetřen MR zobrazením hlavy, PET/CT s radiofarmaky fluorodeoxyglukózou (FDG) a fluoridem sodným (NaF) a dále scintigrafií skeletu. V patologických infiltrátech patrných na low-dose CT obraze se výrazně akumulovala FDG. Zvýšená akumulace FDG byla také v hypofýze. FDG se zvýšeně akumulovala i v kostech, avšak nebyl přítomen typický obraz „hot knees“. Tento obraz byl ale patrný při scintigrafii skeletu a nejpodrobněji byla osteosklerotická ložiska detekována pomocí NaF-PET/CT. Léčba interferonem alfa nebyla úspěšná. V 2. linii léčby byl použit kladribin, v prvních dvou cyklech v monoterapii, ve třetím a čtvrtém cyklu v kombinaci s nízkou dávkou cyklofosfamidu. Po čtvrtém cyklu regredovaly symptomy onemocnění a na FDG-PET/CT došlo k vymizení nebo výraznému snížení patologické akumulace FDG v ložiscích nemoci. Kladribin bude podáván maximálně do šesti cyklů. Závěr: FDG-PET/CT je nejvhodnějším vyšetřením pro stanovení rozsahu onemocnění i pro hodnocení léčebné odpovědi. Rozsah osteosklerotických ložisek vč. charakteristického obrazu „hot knees“ se přesněji zobrazí pomocí NaF-PET/CT než scintigrafií skeletu. Kladribin je účinným lékem jak pro histiocytózu z Langerhansových buněk, tak pro ECD. Léčebný efekt kladribinu, ale i jeho nežádoucí účinky lze potencovat přidáním cyklofosfamidu. Zánětlivou reakci indukovanou ECD lze tlumit anakinrou.

Klíčová slova:

anakinra – Erdheimova-Chesterova choroba – kladribin – scintigrafie skeletu – FDG-PET/CT – NaF-PET/CT

Úvod

Erdheimova-Chesterova choroba (Erdheim-Chester disease –⁠ ECD) je systémové xantogranulomatózní onemocnění. Nemoc je pravidelně provázena zánětlivou reakcí, a proto dříve nebylo jasné, zda se jedná o zánětlivou, či maligní chorobu. Nyní víme, že podstatou nemoci je maligní transformace histiocytárních buněk. Tyto maligní histiocyty indukují intenzivní zánětlivou odpověď.

V poslední WHO klasifikaci krevních chorob je již ECD samostatnou jednotkou, zatímco v předchozí verzi WHO klasifikace byla nemoc řazena do skupiny juvenilního xantogranulomu. ECD se morfologicky podobá juvenilnímu xantogranulomu a nekrobiotickému xantogranulomu, odlišnosti těchto chorob jsou však převážně ve formě klinických projevů.

ECD je charakterizována proliferací a akumulací histiocytů v pojivové tkáni a v různých orgánech. S proliferací nádorových buněk je spřažena tvorba zánětlivého nádorového stromatu, které je podkladem vždy přítomné systémové zánětlivé reakce (B-symptomů). ECD obvykle postihuje kosti, srdce, plíce, mozek, orbity, kůži a také retroperitoneum. Infiltráty utlačují okolní struktury, a způsobují tak symptomy, které s přítomnou zánětlivou reakcí mohou být mylně považovány za infekční zánětlivé onemocnění [1,2].

Cílem sdělení je na popsaném případu ilustrovat, jak se nemoc jeví na klasické scintigrafii skeletu a jak na PET/CT (pozitronová emisní tomografie s CT) zobrazeních při použití dvou odlišných radiofarmak, fluorodeoxyglukózy (FDG) a natrium fluoridu (NaF), a dokumentovat účinnost léčby kombinací kladribinu (2-chlorodexyadenosinu) s malou dávkou cyklofosfamidu a s kontinuální aplikací anakinry.

 

Popis případu

Pacient, narozený v roce 1997, byl až do konce roku 2023 zcela zdráv. První potíže udával v létě 2024, jeho příbuzní si všimli otoků víček a exoftalmu. Ten vedl jeho kroky na oční oddělení nemocnice, kde bylo provedeno zobrazení hlavy magnetickou rezonancí (MR) a konstatován pseudotumor očnice. Z něho byl posléze odebrán vzorek pro histomorfologické vyšetření.

V únoru roku 2025 začaly problémy s močením, urgentní inkontinence a otok penisu. Nativní CT odhalilo infiltrát v ret-roperitoneu komprimující oba uretery, což vedlo k dilataci renálních kalichů. Velikost infiltrátu dosahovala 100 × 42 × 110 mm a další infiltrát byl popsán v malé pánvi se vztahem k rektosigmatu, prostatě a semenným váčkům. Tato komplikace si vyžádala implantaci stentů do obou ureterů. Odběr vzorku pro histologii byl proveden punkční biopsií retroperitoneálního infiltrátu pod CT kontrolou.

Oba vzorky byly hodnoceny na Fingerlandově ústavu patologie v Hradci Králové a oba měly obdobný histomorfologický obraz. Šlo o jehlové biopsie, byla v nich přítomna kolagenní fibróza se zánětlivými elementy. Především šlo o drobné lymfatické buňky a dále histiocyty s pěnitou cytoplazmou (obr. 1A, B). Histiocyty byly pozitivní v imunohistochemickém průkazu CD68 a CD163 (obr. 1C), byly negativní v průkazu CD1a, S100, BRAF VE1 (název protilátky, která detekuje mutaci BRAF^V600E) a ALK. Vyloučena byla IgG4-asociovaná choroba (IgG4-related disease –⁠ IgG4-RD) pomocí průkazu IgG a IgG4. Morfologická kritéria pro IgG4-RD nebyla splněna. Vzhledem ke klinickému obrazu odpovídajícímu ECD bylo doplněno molekulárně genetické vyšetření pomocí multiparalelního sekvenování metodou sekvenování nové generace. Nebyla prokázána mutace v žádném z vyšetřovaných genů, přičemž relevantní geny pro ECD, tj. z MAPK kinázové a PI3K dráhy, zahrnovaly mimo jiné BRAF, MAP2K1, KRAS, NRAS, ARAF a PIK3CA.

Histologie obou biopsií byla uzavřena jako fibróza s xantomatózní histiocytární populací. Při klinickém a radiologickém kontextu histologický nález odpovídal ECD. V roce 2026 vyšla práce autorů Oskarsdottir et al. [3], ve které pomocí imunohistochemického průkazu cyklinu D1 poukazují na možnost odlišení reaktivních od nádorových histiocytů při ECD. Nádorové histiocyty v 90 % případů vykazovaly aberantní expresi cyklinu D1 jaderně a cytoplazmaticky. Proto patologové Fingerlandova ústavu patologie v Hradci Králové doplnili zpětně toto vyšetření ve vzorku z retroorbitálního prostoru. Analyzované histiocyty vykazovaly tuto aberantní expresi cyklinu D1 (obr. 1D) [3].

Ačkoliv se nepodařilo prokázat relevantní mutaci pro ECD, ostatní histologické nálezy a průkaz aberantní exprese cyklinu D1 plně podporují diagnózu ECD.

V červnu roku 2025 byla ve FN v Hradci Králové zahájena léčba interferonem alfa. Léčba měla obvyklé nežádoucí účinky, přesto v ní pacient statečně pokračoval až do září roku 2025, kdy byla tato léčba ukončena pro neúčinnost a závažné nežádoucí účinky. Lékaři v Hradci Králové plánovali změnit léčbu a zahájit léčbu kladribinem a požádali plátce zdravotní péče o úhradu léčby kobimetinibem.

Závažné zdravotní problémy zabránily pacientovi pokračovat v jeho práci osoby samostatně výdělečně činné. Sociálně-ekonomické důvody přinutily pacienta přestěhovat se zpět k rodičům na Moravu, a proto došlo i ke změně ošetřujících lékařů.

Koncem září byl přijat na Interní hematologickou kliniku v Brně. Při přijetí byl pacient klidově dušný, měl zřetelný oboustranný exoftalmus, břicho nad úrovní hrudníku, ale bez rezistence. Jeho levá dolní končetina (DK) byla oteklá až po tříslo, na pravé DK byl pouze nepatrný otok. Akutní echokardiografické vyšetření potvrdilo střední množství výpotku v perikardiální dutině. Proto byla provedena drenáž perikardiální dutiny a dne 30. 9. 2025 bylo odsáto 800 ml hemoragického výpotku. Po výkonu se dušnost zmenšila.

Pacient byl dále opakovaně echokardiograficky kontrolován pro obavu z recidivy perikardiálního výpotku.

Za období od 29. 9. 2025 do 8. 1. 2026 nevykazoval echokardiografický nález zřetelnou dynamiku (nebyla progrese ani regrese). Perikardiální výpotek byl asymetricky rozložen. Maximum bylo trvale za spodní stěnou levé komory, kde dosahovala separace listů perikardu 18–23 mm ve výše uvedeném období sledování (hodnoty jsou prakticky srovnatelné v rámci interindividuální variability). Před pravostrannými oddíly nepřekračovala separace 12 mm a podél laterální stěny levé komory 10 mm. Je tedy zřejmé, že nález měl v tomto období stacionární charakter a významněji se neměnil. Pouze před pravou komorou došlo u posledního nálezu dne 8. 1. 2026 ke zmenšení separace listů na 4 mm. Nález na ostatních srdečních strukturách (funkce komor, morfologie a funkce chlopní, dopplerovská měření) nevykazoval patologické změny.

Známky infiltrace stěn pravé síně nebyly v echokardiografickém obraze nalezeny. Zesílení laterální stěny pravé síně pod úponem trikuspidální chlopně cca 15 × 16 mm nemělo charakter infiltrace, ale spíše se jednalo o artefakt způsobený místní sumací ech. Vybrané echokardiografické nálezy jsou představeny na obr. 2.

Vstupní laboratoř odpovídala intenzivní systémové zánětlivé reakci, zásadní vstupní hodnoty jsou uvedeny v tab. 1.

Endokrinologickému vyšetření byl pacient podroben záhy po zjištění diagnózy ECD. Přechodná subklinická hypotyreóza v době, kdy užíval interferon, se spontánně upravila a tento stav trvá dosud.

Ani při posledním vyšetření nebyla zjištěna žádná funkční endokrinní porucha (tab. 2).

Podezření na endokrinní komplikace ECD se vyjasnilo v průběhu vyšetřování na endokrinologické ambulanci. Urologické potíže nemocného působené útlakem ureterů při infiltraci retroperitonea přechodně imponovaly jako polyurie. O diabetes insipidus se však nejednalo, alespoň prozatím. Pseudotumor očnice mohl imponovat jako symptomy endokrinní orbitopatie, ale histomorfologie prokázala souvislost s ECD (obr. 3).

Pacient je systematicky sledován na urologii. Po zavedení stentů do obou ureterů jsou nutné kontroly jejich průchodnosti ultrazvukovým vyšetřením. Zavedené stenty jsou i důvodem pro opakovanou kultivaci moči. Výhodou moderních stentů je, že nejsou kontraindikací MR zobrazení.

Pacienti s ECD vyžadují systematickou multioborovou péči.

 

Zobrazovací vyšetření

MR mozku zobrazilo přibližně stacionární obraz intrakonálních orbitálních infiltrátů.

Na nativním CT ledvin byly zobrazeny prosáklé ledviny i s prosakem do okolí. I přes zavedené stenty přetrvávala dilatace kalichů ve zbytnělých segmentech ledvin. Sledovatelné bylo postižení mezenteria a retroperitonea. Nicméně oproti snímkům z Hradce Králové se dilatace renálních kalichů nezvětšovala, hydronefróza se nezhoršovala, a tak nebyla nutná punkční nefrostomie.

PET/CT vyšetření s nejběžnějším radiofarmakem, tj. FDG, je v současnosti považováno za optimální celotělové vyšetření. Nutno ale splnit základní podmínku, že vyšetření se provede v rozsahu „total body“ (tedy i se snímáním hlavy a končetin), nad rámec běžnějšího rozsahu snímání trupu (rutinního v onkologické diagnostice) [4].

Na našem prvním FDG-PET/CT zobrazení z 2. 10. 2025 byly zřetelné patologické infiltráty v orbitě bilaterálně, oba byly mírně metabolicky aktivní. Dále byl patologický obsah v sinus frontalis a sphenoidalis taktéž metabolicky aktivní. V hrudní dutině byl drobný perikardiální výpotek při zavedené kanyle do perikardiální dutiny. Drobný fluidotorax oboustranně.

Na FDG-PET/CT vyšetření se zobrazily patologické uzliny se zvýšenou akumulací FDG. Oboustranně byla zřetelná infiltrace ledvin s obrazem vlasatých ledvin („hairy kidney sign“), mírně zvýšeně metabolicky aktivní, JJ stenty oboustranně.

Patologická akumulace FDG byla také v kaudě pankreatu a rovněž v retroperitoneální lymfadenopatii a v radixu mezenteria, což bylo suspektní z infiltrace ECD.

Četné patologické infiltráty byly patrné také paravertebrálně v oblasti krční a hrudní páteře, oboustranně v oblasti míšních obalů ve foramen intervertebrale a extraforaminálně a rovněž v L páteři a sakru (S1, S2). To bylo hodnoceno jako extrémní nález signalizující infiltraci obalů míšních kořenů. Struktura dlouhých kostí, humerů, femurů, tibií, stydkých kostí byla metabolicky nehomogenně aktivní. V CT obraze byla patrná nehomogenní, místy až sklerotickolytická struktura dlouhých kostí, humerů, femurů, tibií, stydkých kostí. Zvýšená akumulace FDG byla i v kostech předloktí, v klíčcích, mandibule, hlavičce fibuly vpravo. Zobrazilo se i drobné osteolytické metabolicky aktivní ložisko v lopatě kyčelní vlevo. Typický znak „hot knees“ ale na FDG-PET/CT zobrazení nebyl, diafýzy tibií a femurů měly vyšší akumulaci FDG než části bližší kloubu. Další patologické nálezy se zvýšenou akumulací FDG, ale bez jasných CT korelátů, byly v hypofýze, v perikardiálním vaku, fokálně ve stěně hrudní i břišní aorty a nejméně tři ložiska v játrech v okrajích žlučových cest.

Toto základní vyšetření FDG-PET/CT bylo doplněno scintigrafií skeletu a NaF-PET/CT zobrazením (obr. 4–6).

Léčba

Interferon alfa byl léčbou 1. linie. Interferon alfa je aktuálním mezinárodním doporučením pro pacienty se závažnou formou ECD, kteří nemají mutaci BRAF^V600E [1]. Podávání interferonu alfa ale nevedlo k signifikantní léčebné odpovědi. Pro léčbu 2. linie jsme zvolili v souhlasu s citovaným doporučením 2-chlorodeoxyadenosin (preparát Litak v dávce 5 mg/m²) podkožně 5 dní po sobě.

Přetrvávající sekrece z perikardiálního drénu ustala až po čtyřech infuzích metylprednisolonu v dávce 250 mg/den. Nemoc pacienta byla spojena s velmi intenzivní systémovou zánětlivou reakcí, jak dokumentuje tab. 1. Tak velké dávky metylprednisolonu však není možné podávat dlouhodobě, a proto jsme přešli na tlumení zánětlivé reakce pomocí anakinry, blokátoru receptoru interleukinu-1. Anakinra zde představuje léčbu tlumící aktivitu zánětlivého stromatu ECD. Jednu ampulku anakinry si pacient aplikuje denně podkožně. Bude si ji aplikovat dlouho, po mnoho měsíců či let, pokud se nepodaří jinou léčbou zcela eliminovat maligní histiocytární populaci.

V prvních 2 měsících léčby, kdy tato probíhala 2-chlorodeoxyadenosinem při současném denním podávání anakinry, se zastavila tvorba perikardiálního výpotku a kontrolní echokardiografické vyšetření dokumentovalo jeho pozvolnou regresi.

Neustoupil ale exoftalmus a otok levé DK, způsobený kompresí žilních kmenů infiltráty ECD v retroperitoneu. Proto byl od třetího cyklu přidán cyklofosfamid v dávce 200 mg ve formě nitrožilní infuze 1.–4. den (800 mg celkem). Ve čtvrtém cyklu pak 3× 200 mg cyklofosfamidu v průběhu 5 dní injekcí 2-chlorodeoxyadenosinu (celkem jen 600 mg). Dávky cyklofosfamidu byly redukovány pro vyšší kreatinin.

Po této kombinované léčbě anakinrou, 2-chlorodeoxyadenosinen (kladribin) a cyklofosfamidem vymizel otok levé DK i exoftalmus.

Zatím nelze definitivně hodnotit léčebnou odpověď. Nyní, po 4. cyklu léčby, však můžeme konstatovat, že kombinace anakinry, kladribinu a cyklofosfamidu vedla nejen k ústupu klinických potíží. FDG-PET/CT zobrazení provedené po 4. cyklu léčby nás pozitivně překvapilo značnou regresí patologické akumulace FDG (obr. 7). Na uvedeném případu chceme dokumentovat přínos jednotlivých typů zobrazení pro přesné zmapování rozsahu ECD a přínos FGD-PET/CT pro hodnocení léčebné odpovědi.

Diskuze

Z historie poznání

Nemoc byla popsána v roce 1930 Willi-amem Chesterem a Jakobem Erdheimem a nazvána lipoidní granulomatózou [5]. Italští autoři popsali tuto nemoc v roce 2010 jako „polyostotic sclerosing histiocytosis“. Jejich pojmenování poměrně dobře vystihuje charakter nemoci, není však běžně používáno [6]. Nemoc je velmi vzácná, takže její epidemiologie se nepopisuje v termínech incidence či prevalence, ale počtem popsaných případů ve světě.

Jako průměrný věk prvních symptomů se udává 51 let a průměrný věk, v němž je stanovena diagnóza, je 56,4 roku. Celkem 70 % dospělých pacientů s touto nemocí jsou muži. Největší soubor pacientů v Evropě byl popsán ve Francii [7].

 

Histopatologie a etiopatogeneze

Charakteristickým znakem ECD je xantomatózní či xantogranulomatózní infiltrace orgánů. Patologické infiltráty jsou tvořeny pěnitými histiocyty (histiocyty s bohatými tukovými inkluzemi –⁠ foamy cells), dále histiocyty s eozinofilní cytoplazmou a s příměsí malých reaktivních lymfocytů, plazmocytů a neutrofilů. Jsou i případy, kdy dominuje fibróza. Nález připomíná zánět nebo reparativní změny. Diagnosticky cenné jsou vícejaderné buňky Toutonova typu s věnečkem jader kolem eozinofilního středu a s lemem pěnité cytoplazmy na periferii. Histiocyty vykazují pozitivitu CD68, CD163 a faktor XIIIa. Jsou CD1a⁻, CD207⁻ a jen vzácně (asi jen ve 20 %) byl v nich prokázán protein S100. Langerin bývá obvykle negativní.

ECD morfologicky patří do širší skupiny xantogranulomových onemocnění, které se zásadně liší klinicky, ale ne morfologicky. Patří sem xantoma planum, který se vyskytuje nejčastěji v souvislosti s gamapatií, ložiskový xantogranulom, který častěji postihuje děti a někdy spontánně mizí, a nekrobiotický xantogranulom, který je asociován s monoklonální gamapatií. Nekrobiotický xantogranulom je považován za reaktivní onemocnění vznikající vazbou monoklonálního imunoglobulinu na lipoproteiny s jejich následnou fagocytózou do pěnitých buněk nekrobiotického xantogranulomu. Potvrzuje to vymizení nekrobiotického xantogranulomu po potlačení produkce monoklonálního imunoglobulinu. V literatuře je také popsána asociace xantogranulomu s IgG4-RD a jeden takový případ také léčíme [8,9].

Prognosticky nejzávažnější je systémové ECD onemocnění, které bývá asi v 10 % asociováno s některou z myeloidních neoplazií [10,11].

Xantogranulom, který je morfologickým podkladem ECD, je považován za maligní onemocnění, u něhož jsou často, ale ne vždy, prokázány charakteristické mutace. Z nich nejdříve byla zdokumentována mutace BRAF, pojmenovaná BRAF^V600E. Následně byly popsány abnormality v dráze MAPK, mutace RAS, PIK3CA a NRAS. Ty způsobují aberantní aktivaci této signální dráhy [12–15].

Nově byla k typickým znakům nemoci přiřazena aberantní exprese cyklinu D1, která byla prokázána i u popsaného pacienta [3].

 

Klinické projevy

ECD je systémové onemocnění, v dalším textu stručně připomeneme možné projevy ECD [7]. Symptomy nemoci v největším evropském souboru uvádí tab. 3.

Kombinované osteosklerotické a osteolytické změny

Kostní postižení je přítomno u všech pacientů s touto nemocí. Nejčastějším a dobře viditelným znakem je symetrická skleróza metafýz a diafýz dlouhých kostí DK, obvykle částí přiléhajících ke kolenním kloubům. Od toho byl odvozen termín „hot knees“ –⁠ „horká kolena“, protože při zobrazení skeletu osteotropním radiofarmakem Tc-difosfonátem vykazovala kolena a jejich okolí nejvyšší aktivitu.

Osteoskleróza diafýz a metafýz je patognomickým projevem ECD, možné je však i postižení epifýz. Nejčastěji postižené kosti jsou femur, tibia a fibula a v menší míře bývají postiženy dlouhé kosti horní končetiny. Dále bývá popisováno postižení obratlů, žeber, klavikuly, kostí lebky, pánve (tak jako u našeho pacienta). Infiltrace čelisti může vést k uvolňování zubů. Postižení kraniofaciálního skeletu může být spojené s infiltrací paranazálních sinů a infiltrací lební báze (i u našeho pacienta). Patologická ložiska v kostech mívají smíšený charakter osteolyticko-osteosklerotický.

Histopatologické vyšetření těchto kostních ložisek prokáže klustry histiocytů napěchovaných lipidy a fibrotické změny. Uvedené infiltráty skeletu mohou být asymptomatické, ale mohou způsobovat i bolesti postižených kostí, které vyžadují intenzivní analgetickou léčbu.

Toto onemocnění představuje dobrý cíl pro zobrazování prostou a jednoduchou scintigrafií skeletu s ^99mTc-di-fosfonáty (methylendifosfonát a hydro-xymethylendifosfonát).

U našeho pacienta byl na scintigrafii skeletu a také na NaF-PET/CT relativně typický obraz vč. „hot knees sign“, ne však na FDG-PET/CT zobrazení.

Zobrazení FDG-PET/CT, NaF-PET/CT a scintigrafie skeletu zobrazily postižení nejen končetin, ale i baze lební, obratlů a pánve. Pro nemoci s osteosklerotickým postižením skeletu (obecně) je možnost PET/CT zobrazení s osteotropním radiofarmakem NaF (sodium-fluoride) s velmi vysokou senzitivitou. Zatímco zabudování osteotropních radiofarmak (jak difosfonátů pro scintigrafii, tak i fluoridu pro PET) v patologických ložiscích je velmi podobné, zásadní rozdíl je v principu detekce (pro scintigrafii –⁠ kolimovaná detekce jednoho fotonu a při PET koincidenční detekce dvou fotonů, tedy obecný princip detekce SPECT a PET kamery). Platí, že NaF-PET/CT je vyšetření velmi citlivé a detekuje mnohem větší rozsah kostního postižení (dokládáme i obrázky našeho pacienta). NaF-PET/CT vyšetření lze využít obecně i pro krevní choroby spojené s osteosklerotizací a kostní metastázy s osteosklerotizacemi [16–18]. Osteosklerotické procesy velmi často provází autoinflamatorní choroby, které mají i hematologické projevy [19], takže i u těchto chorob je NaF-PET/CT přínosné.

V případech pacientů s ECD jsou nám známy jen dvě kazuistiky s úspěšným využitím NaF-PET/CT vyšetření [20–21].

Je pravděpodobné, že i takových vyšetření bude časem přibývat.

Jak scintigrafie skeletu, tak i NaF-PET/CT vyšetření jsou vyšetření v celém rozsahu těla, tzv. od hlavy k patě, a poskytují cenné informace o rozsahu kostního postižení. V současné době je mnoho publikací o stanovení rozsahu ECD pomocí FDG-PET/CT vyšetření (jako jediném vyšetření tzv. „one-stop shop“), a tato dedikovaná kostní vyšetření ustupují do pozadí. V souboru našich pacientů s ECD je i případ s relativně chabou akumulací FDG v kostních ložiscích s výraznou akumulací na scintigrafii skeletu i NaF-PET/CT. Proto se domníváme, že alespoň jedno z těchto vyšetření na stanovení rozsahu kostního postižení by mělo být u osob s ECD vždy provedeno (scintigrafie skeletu s osteotropním radiofarmakem Tc-difosfonátem anebo senzitivnější NaF-PET/CT).

Výraznou osteosklerózu lze vidět i na klasickém rentgenovém snímku. CT skeletu zobrazí tato osteosklerotická ložiska s větším rozlišením než klasický rentgenový snímek. Obvykle je na CT snímcích dobře zřetelná kombinace osteosklerotických a osteolytických změn postiženého skeletu [22–28].

 

Infiltrace retroperitonea a poškození ledvin

Retroperitoneální fibrotické změny jsou sice častěji způsobeny retroperitoneální fibrózou při IgG4-RD, ale ECD může způsobit podobný obraz i potíže jako IgG4-RD, tedy zpomalit průtok ureterem či jej zcela zablokovat, a tedy způsobit hydronefrózu. Infiltráty ECD v retroperitoneu a v pánvi mohou komprimovat žilní kmeny, zpomalit návrat krve z DK, a způsobit tak otok jedné či obou DK [29], jak tomu bylo i u našeho pacienta. Zpočátku bývá postižení retroperitonea asymptomatické a může být odhaleno při zobrazovacím vyšetření provedeném z jiné indikace. Teprve až výrazná komprese ureterů či žilních kmenů vyvolává klinické příznaky. Infiltrace retroperitonea je po kostech druhou nejčastější lokalizací ECD.

Z retroperitoneální infiltrace lze odebrat vzorek pro histologické vyšetření buď cílenou punkcí pod CT, anebo při urologické operaci [29].

Retroperitoneální infiltrace však nemusí postihovat pouze retroperitoneální vazivo, může dojít k infiltraci ureterů a renálních sinů. Výsledkem je poškození funkce ledvin a je nemožné odlišit, zda je příčinou poškozené funkce ledvin narušení jejich drenáže s vytvořením hydronefrózy, nebo zda jde i o přímé poškození parenchymu ledvin a ureterů ECD.

CT zobrazení břicha v těchto případech popisuje „hairy kidney“ neboli vlasaté ledviny, protože infiltrace perirenálního tuku se paprsčitě šíří do okolního tuku, a tvoří tak dojem „vlasů ledviny“. V případech závažné retroperitoneální formy ECD vedoucí ke kompresi ureterů je implantace stentů jediným východiskem. Tito pacienti musí mít systematickou kontrolu dobré průchodnosti ureterů a při kontrolách se musí cíleně pátrat po možné uroinfekci a včas konzultovat urology a nefrology [30–33].

Největší analyzovaný soubor s uvedeným typem poškození obsahoval 195 pacientů, z nichž mělo 147 perirenální, renální poškození. Celkem 70 pacientů mělo hydronefrózu, která byla u 47 z nich bilaterální. Atrofie ledvin byla detekována u 16 pacientů, z toho ve 14 případech byla unilaterální. Infiltrace cévní stopky ledviny byla nalezena u 60 a stenóza arterie renalis u 31 pacientů. Renální filtrace byla v této skupině pacientů snížena oproti filtraci u nemocných s ECD bez tohoto typu poškození. Zavedení ureterálních stentů často nevedlo ke zlepšení filtrace. Postižení funkce ledvin je u pacientů s ECD časté a obvykle při léčbě nedochází ke zlepšení [30].

Plíce

Postižení plic může často unikat pozornosti díky minimálním příznakům. Pokud se u těchto pacientů z nějakého důvodu provede bronchiální laváž, tak nečekaným překvapením může být nález pěnitých histiocytů a makrofágů. U některých případů byla popsána histiocytární infiltrace subpleurálně, septálně a peribronchiálně. Pro odhalení těchto nálezů je třeba provést high-resolution CT.

Postižení plic může zůstávat dlouho oligosyptomatické a vyšetření plicních funkcí u postižených osob prokáže mírnou až střední hypoxii, sníženou difuzní kapacitu a restriktivní změny [34,35].

Srdce

Histiocytární maligní buňky mohou infiltrovat perikard, myokard ale i koronární tepny. Nejčastěji je ale postihován perikard, což se projeví zesílením perikardu a vytvořením výpotku. Progrese výpotku může nemocného ohrozit srdeční tamponádou. Vzácnější je myokardiální hypertrofie až tvorba pseudotumoru, nejčastěji v pravé síni. Tyto pseudotumory lze detekovat pomocí MR zobrazení, ale i pomocí FDG-PET/CT zobrazení.

Kardiální infiltrace má své funkční důsledky –⁠ hypertenzi, arytmie, chlopenní vady, trombembolizmus a kongestivní srdeční selhání. Okluze koronárních tepen při ECD může způsobit infarkt myokardu. V souboru 40 pacientů s některou z forem poškozením srdce při ECD byl nejčastější perikardiální výpotek (73 %) a infiltrace pravé síně  (70 %) [36].

Postižení srdce signalizuje nepříznivou prognózu, diseminovanou chorobu a špatnou léčebnou odpověď [37].

Změny cév

Nemoc infiltruje nejčastěji aortu, což vede k obrazu zesílené aortální stěny s anglickým názvem „coated aorta“. Tento obraz je výsledkem infiltrace cévní adventicie histiocytárními buňkami. Jak je uvedeno výše, choroba někdy infiltruje také koronární tepny a jsou zprávy i o infiltraci interkostálních arterií. Infiltrace cévní stěny zůstává často asymptomatickou a jen ve výjimečných případech má za následek infarkt myokardu, případně renovaskulární hypertenzi nebo ischemické poškození cévou vyživovaného orgánu. V literatuře lze nalézt popisy případů s následky arteriální okluze, např. popis okluze arterií vyživujících míchu, což způsobilo spinální ischemii, nebo infiltrace vertebrálních arterií či infiltrace dolní duté žíly. Neznámějším obrazem je však zesílená stěna aorty –⁠ „coated aorta“ [38–41].

 

Postižení očnic a kraniofaciální oblasti

Histiocytární infiltrace retroorbitálního prostoru je velmi častým klinickým projevem, má za následek unilaterální či bilaterální exoftalmus. Důsledkem je diplopie či jiný zrakový problém a v nejhorším případě slepota. V některých případech byl pozorován edém papily zrakového nervu. Při CT zobrazení lze detekovat orbitální pseudotumor. V případech rezistentních na léčbu je třeba provést operační zmenšení pseudotumoru [42].

Postižení očnice může být součástí širšího kraniofaciálního postižení s infiltrací paranazálních sinů nebo infiltrací lební báze. Infiltrace zevního zvukovodu chorobou ECD může imitovat zánět podobně jako infiltrace zvukovou histiocytózou z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis –⁠ LCH) [43,44].

Neurologické projevy

V literatuře je popsaných hodně případů s infiltráty v oblasti nervového systému –⁠ v parenchymu mozku, infiltráty tvrdé pleny, žilních sinusů. Literatura popisuje také infiltráty v oblasti spinální –⁠ infiltráty v oblasti nervových kořenů [45].

Tento typ postižení byl přítomen u našeho pacienta dokonce v extrémní formě. Náš pacient měl rovněž patrné postižení odstupů některých hlavových nervů (n. trigeminus a n. vestibulocochlearis vpravo).

Po delším průběhu nemoci byla popsána atrofie mozkového kmene a cerebella podobně jako u pacientů s LCH [45].

Infiltráty v oblasti centrální nervové soustavy (CNS) mají za následek různé neurologické problémy, ale i psychické změny jako poruchy osobnosti, depresivitu, anxietu, emoční poruchy a poruchy paměti. V souvislosti s touto nemocí byla popsána i fokální demyelinizace [46–48].

Představu o symptomech, které může infiltrace CNS způsobit, lze získat z přehledové studie z roku 2025. Autoři této studie identifikovali 28 pacientů s ECD postihující CNS a popsali frekvenci výskytu jednotlivých symptomů. Nejčastějším projevem byla ataxie (přítomna u 72 % osob), bolesti v oblasti šíje (u 16 %), bolesti hlavy (u 38,8 %). Z dalších poruch byly popsány poruchy kognitivních funkcí u 55,5 %, svalová slabost u 61 %, poruchy zraku u 44 %, dysartrie u 44,4 %, závratě u 33,3 %, dysfagie u 11,1 % nemocných této skupiny [49].

Endokrinní systém

ECD často infiltruje hypotalamus, stopku hypofýzy a hypofýzu, podobně jako LCH. To způsobí deficit hypotalamicko-hypofyzárních hormonů. Diabetes insipidus bývá první klinicky zjevnou poruchou a někdy je asociován s hyperprolaktinemií. V závěsu za těmito nejčastějšími problémy je snížení gonadotropinů, nedostatek somatotropinu a kortikotropinu, ale i tyreotropinu.

Postižení hypofýzy je vidět na MR zobrazení jako rozšíření stopky hypofýzy. Je způsobeno histiocytární infiltrací. Ač FDG-PET/CT vyšetření není metodou volby k průkazu postižení hypofýzy ECD, tak u našeho pacienta bylo patrné patologické zvýšení akumulace FDG v hypofýze. A jak může takový typ postižení v extrémním případě vypadat, ukazují obrázky zveřejněné v zahraniční literatuře [50].

Endokrinní systém je postižen v 50 až60 % všech případů ECD, tedy podstatně častěji než u LCH. Proto endokrinologická ambulance může být tedy první specializovanou ambulancí, kam se pacienti se zatím nerozpoznanou ECD dostanou. A endokrinolog tak může být prvním lékařem, který vysloví podezření na histiocytární onemocnění [51–53].

Další orgány

Testikulární infiltrace byla také popsána, ale je spíše výjimečná, podobně jako infiltrace ovarií. Nemoc je překvapivě jen málokdy příčinou lymfadenopatie [1,54].

Infiltrace trávicí trubice, jater a pankreatu se v literatuře popisuje jako spíše výjimečná, ale vstupní FDG-PET/CT našeho pacienta dokazuje, že se lze setkat i s infiltrací pankreatu. Postižení trávicího traktu se může projevit obstrukčními symptomy, extrahepatální cholestázou, hepatomegalií, hypoalbuminemií [55–57].

Kožní postižení bývá přítomno asi u 20 % nemocných. ECD na kůži tvoří xantomová kožní ložiska, nejčastěji na víčkách jako mnohočetná xantelasmata. Ale jsou popisovány i kožní xantomy mimo obličej. Z dalších možných projevů je nutno zmínit pretibiální dermatopatii a občasná papilomatózní kožní ložiska na kůži krku a zad. Popsány jsou také morfy tvořící panniculitidu. Biopsie kožních ložisek však neumožňuje diagnostiku ECD, protože stejné kožní morfy mohou patřit jiným xantogranulomovým chorobám vč. nekrobiotického xantogranulomu, který souvisí s monoklonální gamapatií. Nález kožního xantogranulomového ložiska je nutno brát jako důvod k dalšímu vyšetření s cílem zjistit, zda jde o izolovanou kožní morfu anebo projev systémové nemoci [58].

 

Stanovení diagnózy

Diagnózu lze stanovit histomorfologickým vyšetřením odebrané tkáně a k vyšetření dnes již patří i molekulárněbiologické vyšetření (tab. 4).

Odběr histologie by měl být proveden z ložiska patologické tkáně, kterou detekujeme zobrazovacím vyšetřením. Za nejvhodnější místo k biopsii se obecně považují místa s vysokou akumulací FDG. Proto je dnes u této diagnózy považováno vyšetření pozitronovou tomografií za velmi přínosné jak pro diagnostiku, tak pro sledování léčebné odpovědi [59,60].

Rovněž se objevují kazuistiky o využití PET/CT s relativně novým radiofarmakem (⁶⁸Ga-FAPI –⁠ fibroblast activation protein inhibitor) dokládající, že pomocí tohoto vyšetření se detekuje více lézí než FDG-PET/CT vyšetřením jak u LCH, tak u ECD. Dokonce je už práce porovnávající soubor 14 takto vyšetřených pacientů s ECD. V případě ECD s kostním postižením byla FAPI pozitivita u všech 14 vyšetřených pacientů, zatímco FDG pozitivita jen u 12 ze 14 vyšetřených ECD pacientů. Spíše tedy FAPI-PET/CT než FDG-PET/CT má potenciál stát se skutečným nukleárně-medicínským „one-stop shop“ vyšetřením. Bohužel FAPI-PET/CT vyšetření je zatím v České republice (ČR) nedostupné a nic nesvědčí o tom, že by se to mělo v roce 2026 změnit [61–63]. Publikovaná kritéria ECD shrnuje tab. 4 a v roce 2026 se k nim přiřadila aberantní exprese cyklinu D1.

Zobrazení pomocí FDG-PET/CT je doporučováno nejen pro stanovení rozsahu nemoci, ale i pro sledování účinnosti léčby, protože nemoc nemá laboratorní znak, který by koreloval s mírou aktivity nemoci. Mezinárodní doporučení pro léčbu této nemoci proto doporučuje provedení ¹⁸F-FDG-PET/CT ve 3. a 6. měsíci léčby [1].

Pokud je nutno sledovat vývoj změny v mozku, v hypofýze, v orbitách nebo v srdci, tak je doporučeno FDG-PET/CT doplnit o cílené vyšetření tohoto orgánu pomocí CT nebo MR [1].

Vzhledem k tomu, že fibróza je součástí patologického procesu, tak ani při maximálním potlačení aktivity nemoci nevymizí fibrotické změny postižených orgánů.

Endokrinopatie zůstávají obvykle léčbou neovlivnitelné. Naopak pokud na počátku nebyl přítomný diabetes insipidus, může se v průběhu sledování objevit, což jsme také u našich pacientů pozorovali.

V průběhu sledování se mohou projevit také myeloidní neoplazie, a proto je třeba kontinuálně sledovat krevní obraz [1].

Hodnota CRP dokumentuje současně probíhající zánětlivou odpověď. Tu je však možno potlačit vysokými dávkami steroidů či anakinry, aniž by byla nemoc potlačena. CRP tedy nevypovídá o mase patologických histiocytů. Současná literatura uvádí, že absolutní počet monocytů může být považován za ukazatel aktivity této histiocytózy, protože při relapsu dochází ke zvyšování jejich počtu [64].

 

Léčba ECD

Nemoc je velmi vzácná a názory na optimální léčbu jsou získávány na podkladě informací plynoucích z popisů jednotlivých případů či malých sérií pacientů. Podrobnější analýzu současných názorů na léčbu uvedeme v samostatném textu. Zde jen ve stručnosti shrneme základní principy.

Léčba ECD může cílit jednak na zánětlivou reakci probíhající ve stromatu tohoto nádoru.

V této indikaci se nejvíce osvědčila blokáda interleukinu-1 anakinrou, případně novějšími léky. Vyšší dávky glukokortikoidů tuto zánětlivou reakci také utlumí, ale jejich nežádoucí účinky jsou důvodem, proč je nutno rychle přejít na anakinru či obecně blokádu zánětlivých cytokinů.

Ze starších léků, které cílí na maligní histiocyty, je nutno zmínit interferon alfa, který však našemu pacientovi nepomohl. Dalším účinným lékem je 2-chlorodeoxyadenosin neboli kladribin. Tento lék je nejúčinnější v buňkách s rychlou aktivací (fosforylací) a pomalou deaktivací (defosforylací cytoplazmatickou 5-nukleotidázou), tedy v proliferujících lymfocytech a také v monocytech. A vzhledem k tomu, že ECD, podobně jako LCH, se odvozuje od monocytární linie, tak 2-chlorodeoxyadenosin predilekčně ničí tyto buňky. Kladribin již roky používáme na našem pracovišti pro léčbu LCH a také pro léčbu ECD. Léčba kladribinem v monoterapii obvykle nevede k závažné cytopenii. Léčba kladribinem v kombinaci s malými dávkami cyklofosfamidu však u tohoto pacienta vedla k neutropenii a i u předchozích takto léčených pacientů indukovala neutropenii.

Dále se u ECD používá cílená léčba. U pacientů s mutací BRAF^V600E se podává vemurafenib anebo dabrafenib. U pacientů bez uvedené mutace neboli u osob s wild type BRAF mutací nebo u variantních BRAF mutací lze použít inhibitory MEK kináz, trametinib nebo cobimetinib. Empirická léčba MEK-inhibitory je považována na rozumný přístup pro pacienty bez průkazu mutace BRAF^V600 a bez detekce mutace MAPK dráhy, pokud mají závažné orgánové poškození [1]. V ČR je tento preparát dostupný pod názvem Cotellic.

Francoužští autoři popsali dobrý efekt MEK inhibitorů bez závislosti na výsledku vyšetření mutace, zatímco skupina z Mayo Clinic a Alabamy tvrdí, že mutační status zásadně ovlivňuje výsledek léčby [65]. Zánětlivá reakce, která někdy při této léčbě probíhá, je tlumitelná anakinrou [66].

Problémem výše uvedené biologické léčby inhibitory BRAF a MEK je ne zcela dobrá tolerance dlouhodobé biologické léčby. Goyal et al. popsali v souboru 64 pacientů sice 85 % léčebných odpovědí, ale u 61 % z nich bylo nutné léčbu přerušit pro nežádoucí účinky [67]. Takže pokud je účinná časově omezená léčba kladribinem, je to pro pacienty výhodou.

Vlastní zkušenosti s cílenou léčbou ECD nemáme. Za největší problém cílené léčby ECD považujeme nutnost kontinuální dlouhodobé léčby. Při přerušení léčby jsou popisovány recidivy. Proto bychom byli raději, kdyby se podařilo dosáhnout léčebné odpovědi časově omezenou aplikací kladribinu a cyklofosfamidu. Zda bude možné přerušit aplikace anakinry, či nebude, to ukáže čas. Každopádně léčba anakinrou je dobře tolerována. S anakinrou máme dobré zkušenosti při léčbě syndromu Schnitzlerové a jiných autoinflamatorních chorob.

 

Závěr

Cílem textu je poukázat na velmi vzácné onemocnění ECD a srovnat zobrazení všemi dostupnými metodami. Tedy jak klasické zobrazení pomocí CT a MR, tak i funkční zobrazení pomocí PET s radiofarmaky FDG a NaF s F18 a porovnání s klasickou scintigrafií skeletu. Léčba našeho pacienta zatím není ukončena, po čtyřech cyklech jsme však prokázali zlepšení jak klinické, tak subjektivní a vymizela patologická akumulace FDG v četných ložiscích této nemoci, viz obrazová dokumentace. Přehled léčby uvedeme v dalším textu.

 

Dedikace

Podpořeno: MZ ČR –⁠ RVO (FNBr, 65269705 a MOÚ, 00209805).