Vyšetřování prediktivních faktorů v léčbě karcinomu prsu

Karcinom prsu je u žen v České republice i jinde na světě nejčastějším nádorovým onemocněním a v roce 2021 u nás představoval 27,2 % nově diagnostikovaných nádorů u žen. Každý rok se v naší republice objeví zhruba 7400 nových karcinomů prsu a přibližně 1700 žen na toto onemocnění zemře (1). Nejedná se však vždy o homogenní onemocnění, naopak je karcinom prsu onemocněním heterogenním a rozpadá se do jednotlivých podskupin definovaných na nejjednodušší úrovni expresí hormonálních receptorů, receptoru HER2 a markeru Ki-67 (2,3). Zvláště u pacientek s metastatickým onemocněním zažívajících různé linie léčby po opakovaných progresích nemoci je ale karcinom prsu charakterizován celou řadou nově popsaných změn, které předurčují odpověď na protinádorovou léčbu. Zde hraje zásadní roli patologie, která klinikům dodává informace o charakteristikách konkrétního nádorového onemocnění a na základě jejich prediktivní hodnoty může klinik vybrat optimální léčbu pro konkrétní pacientku. V dalším textu se zaměříme na jednotlivé vyšetřované nádorové změny u karcinomu prsu a jejich význam pro výběr léčby.

HORMONÁLNÍ RECEPTORY (HR)

Mezi hormonální receptory, které hrají roli u karcinomu prsu, můžeme zahrnout estrogenový (ER), progesteronový (PR) a androgenový receptor (AR). Jedná se o zástupce rodiny jaderných hormonálních receptorů (nuclear hormone receptor family) a v aktivované formě po navázání korespondujícího hormonu fungují jako transkripční faktory (4). V rutinní klinické praxi se tyto receptory vyšetřují pomocí imunohistochemie (IHC). ER-pozitivní karcinomy tvoří luminální podtyp karcinomu prsu, který se dále dělí na luminal A (ER a současně PR pozitivita, nízké Ki-67) a luminal B (ER-pozitivní, ale bez exprese PR). Luminal B karcinomy prsu mohou dále vykazovat pozitivitu receptoru pro epidermální růstový faktor 2 (HER2, epidermal growth factor receptor 2) nebo zvýšenou expresi Ki-67 a mají horší prognózu než luminal A nádory (5).

Estrogenový receptor

ER je základní a první popsaný prediktivní faktor u karcinomu prsu, který nadále zůstává velmi významný v klinické praxi a předpovídá odpověď na hormonální léčbu. Funguje též jako prognostický faktor, neboť HR-pozitivní karcinomy prsu mají v porovnání s ostatními subtypy nejlepší prognózu, bývají lépe diferencované a méně agresivní. Těchto ER-pozitivních nádorů je popisováno mezi karcinomy prsu okolo 70–80 % (3,6,7).

Jako ER-pozitivní karcinomy prsu jsou označovány nádory, které mají IHC expresi ER ≥ 1 %. Nádory s ER pozitivitou v rozmezí 1-10 %, jichž je kolem 4 % z ER-pozitivních nádorů, jsou považovány za nízce pozitivní (low) a mohou být léčeny hormonální léčbou, přestože o jejím efektu u této podskupiny je v literatuře méně informací a svojí biologií se tyto nádory mohou podobat ER-negativním. Je u nich tedy možné uvažovat i o jiných léčebných modalitách užívaných typicky u vysoce agresivních triple negativních nádorů prsu –⁠ tedy neexprimujících ER, PR ani HER2. Nádory, které vyšly ze vstupní biopsie jako ER low by měly být znovu hodnoceny IHC z operačního materiálu (7,8).

Léčba časných ER-pozitivních tumorů

Pacientky s časným operabilním karcinomem prsu jsou pooperačně léčeny adjuvantní hormonální léčbou, buď tamoxifenem patřícím do skupiny SERM (selektivní modulátory estrogenového receptoru) nebo inhibitorem aromatázy jako jsou letrozol, anastrozol a exemestan, popřípadě jejich sekvenční kombinací (9). Adjuvantní hormonální léčba snižuje riziko relapsu karcinomu prsu přibližně o třetinu (10). Podle hormonálního profilu, intenzity exprese ER, PR a Ki-67 a pokročilosti onemocnění mohou být tyto pacientky v rámci systémové léčby léčeny kromě hormonální adjuvantní léčby též neoadjuvantní/ adjuvantní hormonální léčbou, chemoterapií nebo může být adjuvantní hormonální léčba u rizikových pacientek posílena o inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK4/6) abemaciklib, nebo ribociklib. Cyklin-dependentní kinázy jsou rozsáhlá skupina kináz hrajících zásadní roli v regulaci průběhu buněčného cyklu (11-13). V České republice má v adjuvantní léčbě v současné době stanovenou úhradu abemaciklib u pacientek s časným HR-pozitivním a HER2-negativním karcinomem prsu se 4 a více pozitivními lymfatickými uzlinami v axile, nebo v případě 1-3 pozitivních uzlin pokud se současně jedná o tumor grade 3 nebo o tumor velikostí dosahující minimálně 5 cm. Zde hraje zásadní roli radiolog, který před operací určí počet patologických lymfatických uzlin, chirurg, který provede dostatečnou operaci v podpaží a patolog, který ve vyoperované tkáni najde všechny lymfatické uzliny a určí, kolik z nich je postiženo metastázou karcinomu.

S rozhodnutím, zda do adjuvantní léčby zařadit též chemoterapii mohou pomoci genomické testy. U nás dostupné a využívané jsou Oncotype DX a MammaPrint. Oncotype DX je test založený na PCR (polymerase chain reaction) vyšetřující 16 genů spojených s karcinomem prsu a 5 referenčních genů. Výstupem je RS (recurrence score) s rozsahem od 0 do 100 a rozdělení nálezů do skupin s nízkým, středním a vysokým rizikem. Tento test pomáhá určit, které pacientky s ER-pozitivním a současně HER2-negativním národem prsu bez postižení lymfatických uzlin by měly v adjuvanci benefitovat z přidání chemoterapie (14,15). V dalším testování byl ověřen i význam testu v případě jedné až tří pozitivních lymfatických uzlin v axile (16). Druhým u nás používaným genomickým testem je MammaPrint, který hodnotí 70 genů včetně těch zapojených do důležitých buněčných procesů jako je angiogeneze, proliferace nebo metastazování. Vyšetření může být provedeno po operaci u nádorů prsu stadia I nebo II, které jsou bez axilárních uzlinových metastáz nebo s 1-3 pozitivními uzlinami v axile a rozděluje nádory na ty s vysokým a nízkým genomickým rizikem vzdálených metastáz. Hodnocení výstupů MammaPrintu v klinické studii se zaměřením na protichůdné nálezy s vysokým klinickým rizikem a současně nízkým genomickým rizikem ukázalo, že léčení těchto pacientek pouze hormonální léčbou bez chemoterapie dosahuje noninferiorních výsledků v pětiletém přežití i v přežití bez vzdálených metastáz (17,18).

Léčba metastazujících a inoperabilních ER-pozitivních tumorů

V závislosti na rozsahu onemocnění v době stanovení diagnózy dochází po úvodní adjuvantní léčbě v průběhu let k relapsu u 30-50 % pacientek s HR-pozitivním karcinomem prsu. K recidivě karcinomu prsu může dojít i v řádu let od vstupní diagnózy a léčby (2,9). V léčbě metastatického onemocnění se v současné době v první linii podává nejčastěji kombinace CDK4/6 inhibitoru s inhibitorem aromatázy, nebo fulvestrantem, který patří mezi SERD (selektivní down-regulátory estrogenového receptoru). V první linii léčby je z inhibitorů CDK4/6 možné v kombinaci s hormonální léčbou použít kromě již zmíněného ribociklibu a abemaciklibu též palbociklib (9,13,19, 20).

Dalších několik odstavců textu se týká především léčby druhé a vyšších linií metastatického HR-pozitivního a HER2-negativního karcinomu prsu. V případě hrozícího orgánového selhání by měla být upřednostněna chemoterapie, v ostatních případech ale můžeme zvažovat došetření některých novějších prediktivních biomarkerů. S jejich pomocí je možné vybírat optimální léčbu pro jednotlivé nemocné. Na obrázku 1 je schéma výběru léčby druhé linie.

Obr. 1. Přehled léčebných možností 2. linie léčby HR-pozitivního karcinomu prsu a používaných prediktivních faktorů.

V průběhu hormonální léčby se mohou objevit získané mutace genu estrogenového receptoru ESR1, které způsobují rezistenci k výše zmíněné standardní hormonální léčbě a jsou spojeny se zkrácením celkového přežití. Mutace tohoto genu, který kóduje estrogenový receptor alfa, se vyskytuje ve 12–56 % případů metastatického karcinomu prsu. Významné a frekventní jsou mutace D538G a Y537S v „hotspot“ oblastech pro vazbu ligandu, jejichž produkty jsou stále aktivované ER (2,21,22). Vzhledem k tomu, že se jedná o mutace získané v průběhu hormonální léčby, není možné k jejich vyšetření použít vzorek tkáně z období léčby časného karcinomu prsu. Je proto nutný nový odběr nádorové tkáně v období progrese na hormonální léčbě, popřípadě vyšetření cirkulujících nádorových buněk. Klinický význam potvrzení přítomnosti jedné nebo obou těchto mutací v nádoru progredujícím na předchozí hormonální léčbě tkví v možnosti nasazení léčby cílící na tyto změny. Léky ze skupiny SERD druhé generace jsou v případě aktivačních mutací ESR1 účinnější než inhibitory aromatázy, nebo SERD první generace fulvestrant. V současné době můžeme pacientkám předléčeným kombinací hormonální léčby a inhibitoru CDK4/6 s prokázanou aktivační mutací ESR1 nabídnout léčbu elacestrantem. Jedná se o první orálně podávaný SERD druhé generace a s prokázanou účinností v případě ESR1 mutovaných ER-pozitivních HER2-negativních karcinomů prsu (23). Tato léčba však nemá v současnosti v České republice stanovenou úhradu a je potřeba o její schválení žádat pojišťovnu. Vezmeme-li v úvahu, že k vyšetření je potřeba čerstvý vzorek nádorové tkáně, nebo cirkulující nádorová DNA ve vyšetřitelném množství, k tomu čas na provedení samotného vyšetření a dále čas, který má pojišťovna k vyjádření, zda léčbu schvaluje, či neschvaluje, musíme počítat s minimálně dvouměsíčním zdržením zahájení léčby.

Další genetická změna v nádorových buňkách, jejíž přítomnost znamená pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu potenciální naději na oddálení léčby chemoterapií, je výskyt mutace v genu PIK3CA, popřípadě v dalších genech PI3K/AKT signální dráhy (tedy genů AKT1 nebo PTEN). Aktivační mutace PIK3CA, které se opět nacházejí v dobře popsaných „hotspot“ oblastech, lze prokázat přibližně u 40 % ER-pozitivních HER2-negativních karcinomů prsu. Naproti tomu mutace AKT1 a PTEN jsou výrazně méně časté a vyskytují se u nádorů prsu s četností v jednotkách procent (2,24,25). První dostupná léčba se zacílením na mutace PIK3CA byla kombinace alpelisibu s fulvestrantem, která mohla být nasazena po selhání léčby inhibitorem aromatázy s CDK4/6 inhibitorem. Jednalo se však o kombinaci s poměrně častým výskytem závažných nežádoucích účinků, a přestože klinická studie třetí fáze prokázala prodloužení přežití bez progrese, v pozdější analýze celkového přežití bylo pozorováno zlepšení jen ve smyslu numerickém, bez překročení statistické hladiny významnosti (26,27). Kombinace alpelisibu a fulvestrantu v současné době v České republice úhradu nemá. Naopak na úhradu čeká AKT inhibitor kapivasertib též v kombinaci s fulvestrantem, o který je v současné době možné žádat pro pacientky s metastatickým ER-pozitivním a současně HER2-negativním karcinomem prsu opět progredujícím na inhibitoru aromatázy s CDK4/6 inhibitorem v případě prokázané mutace PIK3CA, AKT1 nebo PTEN. Klinická studie prokázala delší čas do progrese nemoci v případě kombinace oproti léčbě fulvestrantem samotným s méně zatěžujícími nežádoucímu účinky, než má léčba v kombinaci s alpelisibem (28).

Pro pacientky s ER-pozitivním, HER2-negativním metastazujícím karcinomem prsu, které progredují při hormonální léčbě, představují další nadějné možnosti ve vyšších liniích léčby například trastuzumab deruxtekan u nádorů s nízkou expresí HER2 (HER2 low), imunoterapie pomocí inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi při expresi PD-L1 nebo vysoké mutační náloži, a také terapie PARP inhibitory v případě potvrzené germinální mutace genů BRCA1, BRCA2, nebo PALB2. O těchto modalitách léčby bude ale podrobněji pojednáno níže.

V klinické praxi hraje též roli heterogenita nádorových buněk v rámci jednoho nádoru a vývoje nádorové nemoci v čase. Metastatická ložiska se svojí povahou a expresí HR a HER2 mohou, ale nemusí podobat primárnímu ložisku v prsu. Proto je nezřídka přínosné a pro výběr léčby určující vyšetření exprese zmiňovaných receptorů též v axilárních lymfatických uzlinách a vzdálených metastázách, pokud jsou dostupné biopsii (29).

Progesteronový receptor

PR je exprimovaný u přibližně 75 % ER-pozitivních nádorů prsu. Gen kódující PR je řízen estrogenovým receptorem a PR negativita může znamenat nefunkční ER signalizaci. ER-pozitivní karcinomy bez exprese PR mají agresivnější biologické chování i horší prognózu a patří k luminal B subtypu. Vedle popsané prognostické role ale není u PR jasná prediktivní role a není jisté, jaký efekt má hormonální léčba u nízce PR-pozitivních nádorů prsu s expresí mezi 1 a 10 % (3,7).

Androgenový receptor

Podobně jako PR má též exprese AR prognostickou, ale ne prediktivní informaci. Pozitivita AR je popisovaná u 70–85 % karcinomů prsu a častější je u ER-pozitivních nádorů, u kterých znamená lepší prognózu. Naopak u ER-negativních podtypů nádorů prsu, HER2-pozitivních a triple negativních, znamená exprese AR nejasný prognostický efekt nebo špatnou prognózu (3).

RECEPTOR PRO EPIDERMÁLNÍ RŮSTOVÝ FAKTOR (HER2)

Jedná se o membránový receptor z rodiny lidských receptorů pro epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor), ke které patří další tři receptory –⁠ HER1, HER3 a HER4 –⁠ s nimiž tvoří v průběhu signalizace heterodimery, popřípadě HER2 homodimery. Signalizační kaskádu dráhy PI3K/ AKT a Ras/Raf/MEK/MAPK spouští fosforylace cytoplazmatické domény HER receptorů navazující na tvorbu dimerů. Zmíněné signální dráhy v buňkách ovlivňují proliferaci, diferenciaci, přežívání a migraci. Overexprese HER2 v nádorových buňkách vede k posílení této signalizace, a tedy k posílení proliferace a rozvoji nádorového onemocnění (30,31), přičemž overexprese HER2 je nejčastěji zapříčiněna amplifikací genu HER2 (ERBB2) (6). HER2-pozitivní nádory prsu tvoří přibližně 15-20 % diagnostikovaných případů a jedná se o agresivní podtyp karcinomů s kratším přežitím (7,32).

Cílená anti-HER2 léčba

Z klinického úhlu pohledu je krom horší prognózy HER2-pozitivních nádorů prsu zásadní prediktivní role HER2 pozitivity pro léčbu anti-HER2 cílenými preparáty, mezi něž patří monoklonální protilátky trastuzumab a pertuzumab, tyrozinkinázové inhibitory lapatinib, neratinib nebo tucatinib a nověji též konjugáty protilátka-cytostatikum trastuzumab emtansine (T-DM1) a trastuzumab deruxtecan (T-DXd) (30). Anti-HER2 léčba se u nemocných s karcinomem prsu používá v monoterapii, v kombinaci s chemoterapií, nebo s hormonální léčbou ve všech liniích léčby od předoperační neoadjuvance a následující adjuvantní léčby u časných nádorů po na sebe navazující pokročilé linie léčby u metastatického a inoperabilního onemocnění. Za HER2-pozitivní nádory indikované k této léčbě jsou považovány případy, které vykazují vysokou membránovou expresi skóre 3+ nebo amplifikaci genu HER2 (7,32).

První anti-HER2 cílenou léčbou je trastuzumab, monoklonální protilátka vážící se na HER2 receptor a zabraňující spuštění následné signalizace. V klinické praxi je již od roku 1998. V současné době je k dispozici již několik biosimilárních léků trastuzumabu a možnost podávání cestou subkutánní injekce (33). Podle fáze onemocnění je možné nemocné léčit pouze trastuzumabem, nebo kombinací s dalšími léčivy, včetně duální anti-HER2 inhibice s pertuzumabem nebo tucatinibem. Poslední zmíněný lék patří mezi tyrozin kinázové inhibitory a oproti monoklonálním protilátkám, které se váží na extracelulární doménu receptoru, působí blokádou intracelulární domény. Konjugáty trastuzumabu s molekulami chemoterapeutika působí jednak vazbou a blokádou extracelulární domény receptoru, ale současně zajišťují též doručení cytotoxického léčiva do nitra HER2-pozitivních nádorových buněk. V případě T-DM1 jde o disruptor tubulinu, který brání mitóze a spouští apoptózu, u T-DXd se jedná o inhibitor topoizomerázy I (7,34).

HER2-pozitivní nádory prsu po více liniích léčby, které dosáhnou rezistence na anti-HER2 léčbu, by v budoucnu podle výsledků klinických studií mohly být léčeny kombinovanou léčbou s již zmíněnými CDK4/6 inhibitory nebo inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi (imunitní checkpoint inhibitory). V případě potvrzení dalších genetických změn by se dalo uvažovat například i o léčbě s inhibitory PIK3CA, jehož mutace jsou ale častější u HR-pozitivních nádorů (24,32). Podobné léčebné dublety a triplety ale v současné době ještě nemají dostatečná klinická data, která by podpořila jejich použití, a tak ani stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.

Trastuzumab deruxtecan přináší nové léčebné možnosti pro nemocné s pokročilými metastatickými karcinomy, které nesplňují obvyklá kritéria HER2 pozitivity a již byly léčené chemoterapií. Díky svému mechanismu účinku T-DXd dosahuje efektu i u nádorů prsu s nízkou expresí HER2 skóre 1+ a 2+ bez amplifikace, tedy u nádorů v kategorii HER2 low. Jedná se tak zhruba o 60 % nádorů dříve nazývaných jako HER2-negativní, tedy část nemocných s triple negativními nádory a část s HR-pozitivními nádory. Klinická studie zaměřená na léčbu T-DXd u nemocných s pokročilým karcinomem prsu předléčeným chemoterapií (v případě HR-pozitivních nádorů též hormonální léčbou) ve fázi metastatického onemocnění prokázala delší přežití do progrese i delší celkové přežití v rameni léčeném T-DXd proti léčbě běžnou chemoterapií (7,35). Tyto výsledky vedou k tomu, že mizí ostrá hranice mezi HER2-pozitivními a HER2-negativními nádory prsu a opět zde hraje zásadní roli patolog při stanovení intenzity exprese HER2 a odlišení HER2 3+ případů od těch HER2 low (1+ a 2+) a HER2 ultra low (0).

Ki67 A JEHO VÝZNAM PRO KLASIFIKACI A LÉČBU NÁDORŮ PRSU

Ki67 je proliferační marker, který se v buňkách nachází ve všech fázích cyklu kromě G0 fáze a jeho exprese významně klesá i v průběhu anafáze a telofáze (36). Zvýšená exprese Ki-67 je často spojena s nižší diferenciací nádorových buněk a horší prognózou, ale některé studie vztah ke kratšímu přežití bez známek nemoci a celkovému přežití nepotvrzují (2,7). Z pohledu subtypů karcinomu prsu rozlišuje zvýšená exprese Ki-67 spolu s expresí HER2 nádory luminal B od luminal A. Vyšší hodnoty Ki-67 bývají spojené s HER2-pozitivními a triple negativními nádory (36). Některá data ukazují, že vysoké hodnoty Ki-67 by v rámci neoadjuvantní léčby měly předpovídat větší pravděpodobnost dobré odpovědi na chemoterapii (7). Prediktivní role Ki-67 však zůstává neuzavřená a je v klinických studiích nadále zkoumána. Příkladem může být studie MonarchE zaměřená na již zmíněnou adjuvantní hormonální léčbu s CDK4/6 inhibitorem abemaciklibem u pacientek s HR-pozitivním a HER2-negativním karcinomem prsu ve vysokém riziku, kde se nepotvrdila role Ki-67 > 20 %, a v indikačních kritériích pro tuto léčbu není zahrnuta (37).

TRIPLE NEGATIVNÍ NÁDORY

Nádory prsu s negativitou jak HR, tak HER2 se vyznačují rychlým růstem, nízkou diferenciací buněk a tvoří vysoce rizikovou podskupinu karcinomů (8). V současné době do této skupiny spadají též nádory HR-negativní a HER2 low, ve vyšších liniích léčby u nich ale může být zvážena cílená léčba pomocí výše zmíněného T-Dxd. V případě nízké exprese hormonálních receptorů, zvláště v kombinaci s vysokou hodnotou Ki-67 je vhodné k léčbě přistupovat jako v případě triple negativních nádorů.

Léčba triple negativních nádorů

V neoadjuvantní a adjuvantní léčbě je standardem chemoterapie, u klinicky vysoce rizikových nádorů v kombinaci s inhibitorem kontrolních bodů imunitní odpovědi. Inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi jsou monoklonální protilátky, které blokují interakce nádorových buněk a/nebo antigen prezentujících buněk s imunitními T-lymfocyty vedoucí k toleranci a zamezující spuštění imunitní reakce a zničení nádorových buněk. U karcinomu prsu je možné z těchto léčiv použít protilátky zamezující kontaktu PD-1 na T-lymfocytech s jeho ligandem PDL1 přítomným na antigen prezentujících buňkách, aktivovaných Ta Blymfocytech nebo na nádorových buňkách (38).

Nejlepší prognózu mají pacientky, které dosáhnou patologické kompletní odpovědi na neoadjuvantní léčbu (39). Pacientky, které patologické kompletní odpovědi nedosáhnou, by měly pokračovat v adjuvanci s pembrolizumabem (anti-PD-1 monoklonální protilátka), capecitabinem (chemoterapie), olaparibem (PARP inhibitor), nebo jejich kombinací (40). Vhodná sekvence těchto léčiv je ale stále předmětem klinických studií.

Došetření prediktivních změn v nádorových buňkách, které umožňuje výběr cílené léčby, hraje opět významnou roli v případě rekurentního, metastatického nebo lokálně pokročilého karcinomu prsu. Důležité je také vyšetření exprese PD-L1 v nádorové tkáni, na základě jejíž pozitivity mohou být pacientky s metastatickým triple negativním karcinomem prsu léčeny inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi v kombinaci s chemoterapií (7). První možností pro PD-L1 pozitivní nádory v první linii léčby byla kombinace atezolizumabu (anti-PD-L1 monoklonální protilátka) s chemoterapií nab-paclitaxelem, u nichž byla PD-L1 pozitivní exprese definovaná jako pozitivita alespoň 1 % tumor infiltrujících imunitních buněk za použití protilátky SP142 (41), tato léčba u nás již ale nemá úhradu ze zdravotního pojištění. Další možností, která je nyní v první linii léčby k dispozici je pembrolizumab s paklitaxelem u pacientek, které nejsou vhodné k léčbě chemoterapií na bázi platiny. PD-L1 pozitivita je v tomto případě definovaná jako CPS skóre ≥ 10 (combined positive score) odečtené z nádorových a imunitních buněk barvených protilátkou 22C3 pharmDx (42). Nezastupitelnou roli zde sehrává patolog, stejně jako přesné a adekvátní zadání požadavku od klinického lékaře.

Léčba anti-PD-1 protilátkami byla prokázána jako efektivní též v případě mismatch repair deficitu (MMR-d) a vysoké mikrosatelitové nestability (MSI-h) (43,44). U sporadických karcinomů prsu se MMR-d a MSI-h vyskytuje vzácně a to u přibližně 1 % případů, spíše triple negativních karcinomů (44,45). Jiná je ale situace u nosiček hereditárních patogenních variant genů Lynchova syndromu, které znamenají MMR-d v nádorových buňkách. Tyto ženy mají mírně zvýšené riziko výskytu karcinomu prsu (46) a v případě rozvoje metastatického karcinomu jsou kandidátkami na léčbu protilátkami proti kontrolním bodům imunitní odpovědi. Podobná je situace v případě vysoké mutační nálože v nádorových buňkách (tumor mutation burden –⁠ TMB), která zvyšuje imunitní reakci a může též znamenat prospěch z léčby inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi, avšak u nádorů prsu se opět vyskytuje s nízkou frekvencí (47,48).