Porucha polykání jako první projev desminopatie

Swallowing disorder as the first symptom of desminopathy

Swallowing disorder represents a serious clinical symptom that in childhood tends to be part of a complex disease, frequently of neurological origin. In the following text we present a case of a patient with a very rare cause of dysphagia combined with very mild manifestations of congenital myopathy due to genetically determined desminopathy with a bialelic homozygous mutation in the DES gene. The dominant manifestation in our patient was a severe form of swallowing disorder with massive silent aspirations of both liquid and semi-solid food, which led to the indication for percutaneous endoscopic gastrostomy placement during infancy. This case report extends the phenotypic spectrum of autosomal recessive desminopathy by adding dysphagia as an initial clinical manifestation and highlights the importance of genetic reassessment in children with atypical swallowing disorder.

Keywords:

swallowing disorder – desminopathy – percutaneous endoscopic gastrostomy

Autori: T. Málková ¹; M. Balaščaková ² ; J. Zídková ³ ; J. Haberlová ⁴ ; H. Nestávalová ⁵ ; B. Jírová ¹ ; K. Zárubová ¹ ; B. Obermannová ¹
Pôsobisko autorov: Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha ¹; Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN v Motole, Praha ²; Centrum molekulární biologie a genetiky, FN Brno ³; Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha ⁴; Neurologická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha ⁵
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2025; 79(6): 455-457
Kategória: Dětská gastroenterologie a hepatologie: kazuistika
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2025455

Súhrn

Porucha polykání je závažný klinický příznak, který v dětském věku bývá součástí komplexního, často neurologicky podmíněného onemocnění. V níže uvedeném textu prezentujeme případ pacienta s velmi vzácnou příčinou dysfagie v kombinaci s velmi mírnými projevy kongenitální myopatie při geneticky podmíněné desminopatii s bialelickou homozygotní mutací v genu DES. Dominujícím projevem u našeho pacienta byla těžká forma poruchy polykání s masivními tichými aspiracemi tekuté i kašovité stravy, pro něž byl indikován k zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie v kojeneckém věku. Kazuistika rozšiřuje fenotypové spektrum autozomálně recesivní desminopatie o manifestaci dysfagie jako iniciálního projevu a podtrhuje význam genetického přehodnocení u dětí s atypickou poruchou polykání.

Klíčová slova:

porucha polykání – desminopatie – perkutánní endoskopická gastrostomie

Úvod

Desminopatie patří mezi vzácná, geneticky podmíněná onemocnění způsobená mutací v genu DES (OMIM: 125660) kódující desmin, protein tvořící klíčovou součást intermediárních filament svalového vlákna, která jsou nezbytná pro správnou svalovou strukturu a funkci. Vlivem mutací dochází ke změně exprese desminu a akumulaci patologických granulofilamentózních agregátů desminu ve svalové tkáni. V závislosti na typu a lokalizaci mutace je pozorována variabilní klinická manifestace i nástup příznaků zahrnující zejména progresivní svalovou slabost (typicky s kaudokraniální propagací) a kardiomyopatii až srdeční selhání [1,2].

V literatuře byly popsány jednotky s autozomálně dominantní a vzácně i autozomálně recesivní dědičností. V rodinách s autozomálně dominantní formou dědičnosti desminopatie převládá výskyt primomanifestace v mladé až střední dospělosti, zatímco u recesivní formy jsou pozorovány první příznaky v dětství až adolescenci a jejich fenotyp je výrazně variabilnější a závažnější [1,2].

Dosud byly popsány více než dvě desítky případů autozomálně recesivně dědičné desminopatie zahrnující homozygotní i složené heterozygotní mutace v genu DES. První příznaky u těchto pacientů dle kazuistických sdělení zahrnovaly kromě myopatie v oblasti dolních končetin a kardiálních projevů i svalovou slabost obličeje, krku a horních končetin, respirační selhání, synkopy či hypotonii [1,3,4].

Byly popsány vzácné případy s dysfagií jako iniciálním projevem či poruchou polykání v rámci progrese onemocnění. U skupiny pacientů s narušenou produkcí desminu byl pozorován unikátní fenotyp s mírnou formou myopatie překrývající se s projevy kongenitálního myastenického syndromu s rozvojem pletencové slabosti, ptózou, oftalmoplegií, fatickými a dysfagickými obtížemi [5–9].

Kazuistika

Představujeme nyní 2letého chlapce z fyziologické gravidity, narozeného ve 40. týdnu těhotenství akutní sekcí pro hrozící hypoxii plodu s Apgar skóre 3-10-10, somaticky bez nápadností, eutrofický. Ve 13. hod života zastižena epizoda apnoe s nutností stimulace, klinicky nápadné zahlenění a stridor. ORL nález bez známek laryngomalacie, výrazné množství hlenu v nosohltanu. Dále dominovaly dysfagické obtíže se spuštěním polykacího aktu, výživa byla zajištěna cestou nazogastrické sondy, kterou toleroval bez obtíží. Sonografie břicha a mozku s normálním nálezem, neurologicky bez výpadkové symptomatologie.

Po přeložení na naši kliniku jsme doplnili endoskopické vyšetření a videofluoroskopii polykacího aktu (FEES a VFS), kde byly přítomny masivní tiché postdeglutivní aspirace mléka z reziduí v hltanu při svalovém oslabení, na penetračně-aspirační škále odpovídající PAS skóre 8, netěsný velofaryngeální uzávěr (obr. 1).

**Obr. 1. Videofl uoroskopie polykacího aktu s vyznačenou aspirační epizodou. Fig. 1. Videofl uoroscopy of the swallowing act with marked aspiration episode.**

Magnetická rezonance mozku byla bez zásadních patologických změn, zahájili jsme genetické vyšetřování. Při rozvoji stolic s přítomností čerstvé krve a sonografickém zachycení plynu v portálním řečišti jsme vyslovili podezření na alergii na bílkovinu kravského mléka s přechodem na aminokyselinovou formuli podávanou cestou nazogastrické sondy. K nácviku polykání pod dohledem logopeda a k další péči byl chlapec přeložen do spádové nemocnice.

Další kontakt s pacientem v 6 měsících jeho věku, kdy přetrvávaly obtíže s polykáním tekutin, dle maminky příkrmy toleroval bez obtíží. Na kontrolní VFS byly opět přítomny tiché masivní aspirace tekutin, kaše i kaše s křupkami, které se nedaří navracet zpět do hltanu, odpovídající PAS skóre 8. Indikováno zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) a nastavena restrikční opatření při perorálním příjmu. Při klinickém vyšetření nově zachycena oboustranná ptóza a lehký konvergentní strabizmus, laboratorně přítomna elevace svalových parametrů kreatinkinázy v rozmezí 7–10 µkat/l a myoglobinu v rozmezí 90–160 µg/l. Z genetického vyšetření array CGH referována delece v oblasti 16p12.3 zasahující gen UMOD, který je obecně asociován s tubulointersticiálním onemocněním ledvin, avšak delece v souvislosti s tímto onemocněním nebyla dosud popsána. Nalezenou deleci jsme uzavřeli jako variantu nejasného významu (VUS), nesouvisející s fenotypovými obtížemi chlapce.

Při nově zjištěných nálezech a při podezření na kongenitální myopatii doplněno EMG, které bylo s normálním nálezem včetně repetitivní stimulace. Genetické vyšetření jsme rozšířili o panel genů asociovaných s neuromuskulárním onemocněním, kde byla detekována v genu DES pravděpodobně patogenní bialelická varianta c.1063C>T p. (Arg355*) v homozygotním stavu, která vede ke ztrátě funkce genu vlivem vytvoření předčasného terminačního kodonu. Kardiologické vyšetření bylo bez známek srdečního postižení. Kontrolní zhodnocení polykání v 1,5 roce s mírným zlepšením –⁠ PAS 6, aspirace jsou aktivně vyčištěny zpět do hltanu. Výživu zabezpečujeme cestou PEG, příkrmy matka podává v omezeném množství per os do rozvoje chrčení. Psychomotorický vývoj chlapce postupuje, od 1 roku obchází nábytek, od 16 měsíců samostatně chodí, ve 2 letech používá dvojslabičná slova s významem. Je v dobrém sociálním kontaktu, fixuje a sleduje bez omezení, přetrvává mírný konvergentní strabizmus a bilaterálně ptóza, mimika je slabší. Dominuje dysfagie a oslabení žvýkacích a polykacích svalů, trvá mírná hypotonie.

Diskuze

Nalezená varianta v genu DES c.1063C>T, p. (Arg355*) dosud nebyla v homozygotní formě popsána. Předpokládá se její patogenní účinek typu loss of function, který vzniká zařazením předčasného stop-kodonu s následnou trunkací proteinu. Rodiče pacienta jsou heterozygotní nosiči uvedené varianty, příbuzenský vztah negují a dosud nemají příznaky myopatie ani kardiální symptomatiky. U našeho pacienta byla tato varianta detekována ve věku 9 měsíců, kdy se ke svalové slabosti v oblasti hltanu s projevy dysfagie přidala lehká hypomimie s bilaterální ptózou. Z jednotek publikovaných případů autozomálně recesivně děděné desminopatie v homozygotní formě je zřejmé, že fenotyp je výrazně variabilní. Typicky se onemocnění projevuje svalovou slabostí nastupující během prvních dvou dekád života, avšak ne u všech pacientů se rozvine progresivní kardiomyopatie.

Náš pacient je v současnosti ve věku 2 let bez kardiosymptomatiky, nicméně zůstává sledován, neboť nelze vyloučit pozdější manifestaci kardiálních či dalších projevů onemocnění.

Závěr

Tímto kazuistickým sdělením bychom chtěli poukázat na důležitost multidisciplinárního přístupu u pacientů s poruchou polykání zahrnující spolupráci genetika, dětského neurologa, gastroenterologa i logopeda. Případ rozšiřuje fenotypové spektrum recesivních desminopatií o manifestaci těžké dysfagie již od novorozeneckého věku s velmi mírnými projevy kongenitální myopatie a zdůrazňuje potřebu dlouhodobého sledování nejen chlapce, ale i rodinných příslušníků a jejich edukaci stran možností prekoncepční diagnostiky.

Zdroje

1. Goldfarb LG, Olivé M, Vicart P et al. Intermediate filament diseases: desminopathy. Adv Exp Med Biol 2008; 642 : 131–164. doi: 10.1007/978-0-387-84847-1_11.

2. Clemen CS, Herrmann H, Strelkov SV et al. Desminopathies: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol 2012; 125 (1): 47–75. doi: 10.1007/s00401-012-1057-6.

3. Hauserman JG, Laverty CG, Donkervoort S et al. Clinical, immunohistochemical, and genetic characterization of splice-altering biallelic DES variants: therapeutic implications. HGG Adv 2024; 5 (2): 100274. doi: 10.1016/j.xhgg. 2024.100274.

4. Onore ME, Savarese M, Picillo E et al. Bi-allelic DES gene variants causing autosomal recessive myofibrillar myopathies affecting both skeletal muscles and cardiac function. Int J Mol Sci 2022; 23 (24): 15906. doi: 10.3390/ijms232415906.

5. Goldfarb LG, Dalakas MC. Tragedy in a heartbeat: malfunctioning desmin causes skeletal and cardiac muscle disease. J Clin Invest 2009; 119 (7): 1806–1813. doi: 10.1172/jci38027.

6. Shah F, Franklin KA, Holmlund T et al. Desmin and dystrophin abnormalities in upper airway muscles of snorers and patients with sleep apnea. Respir Res 2019; 20 (1): 31. doi: 10.1186/s12931-019-0999-9.

7. Polavarapu K, O’Neil D, Thompson R et al. Partial loss of desmin expression due to a leaky splice site variant in the human DES gene is associated with neuromuscular transmission defects. Neuromuscul Disord 2024; 39 : 10–18. doi: 10.1016/j.nmd.2024.03.011.

8. Durmus H Ayhan Ö, Cirak S et al. Neuromuscular endplate pathology in recessive desminopathies: lessons from man and mice. Neurology 2016; 87 (8): 799–805. doi: 10.1212/wnl.0000000000003004.

9. Cetin N, Balci-Hayta B, Gundesli H et al. A novel desmin mutation leading to autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy: distinct histopathological outcomes compared with desminopathies. J Med Genet 2013; 50 (7): 437–443. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101487.