Filgotinib u ulcerózní kolitidy v klinické praxi: „real-world data“ publikovaná v roce 2025

Súhrn

Filgotinib, preferenční inhibitor JAK-1, byl zaveden do klinické praxe v léčbě ulcerózní kolitidy v roce 2022. V letošním roce byla publikována řada prací vycházejících z reálné klinické praxe a dokumentujících účinnost a bezpečnost této terapie. Největším z těchto probíhajících projektů v Evropě je studie GALOCEAN, z níž byly uvedeny první předběžné výsledky. Klinická praxe potvrzuje, že protizánětlivá účinnost filgotinibu je stejná jako u tofacitinibu a mírně nižší v porovnání s upadacitinibem. Na rozdíl od upadacitinibu a tofacitinibu je léčba filgotinibem spojena s nejnižším výskytem nežádoucích účinků.

Klíčová slova:

filgotinib – ulcerózní kolitida – JAK inhibitory – upadacitinib – tofacitinib

V roce 2022 byl do klinické praxe u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) zaveden nový inhibitor signalizační dráhy JAK–filgotinib. Pozitivní výsledky registrační studie SELECTION, která prokázala vyšší efektivitu filgotinibu v indukční a v udržovací terapii v porovnání s placebem u nemocných se středně těžkou a těžkou formou UC, byly podkladem pro to, aby regulační orgány v Evropě povolily užívání filgotinibu v klinické praxi. Pro naše pacienty byla tato léčba dostupná od konce roku 2022. Dávka filgotinibu 200 mg 1× denně byla ve studii SELECTION významně efektivnější než dávka 100 mg denně. U nemocných, kteří byli v minulosti exponováni biologické léčbě, byl rozdíl oproti placebu v indukční fázi léčby pouze 7,6 %, nicméně celkové výsledky v dlouhodobém pohledu v týdnu 58 byly velmi příznivé. Rozdíl mezi filgotinibem v dávce 200 mg denně a placebem v týdnu 58 v dosažení klinické remise byl 26 % [1]. Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit filgotinibu má delší biologický poločas přes 19 hod a také vykazuje určitý inhibiční vliv na JAK systém, nepoužívá se v indukční dávce vyšší dávkování a dávka 200 mg 1× denně se užívá od počátku léčby. Je stejná v indukční i v udržovací (po 10. týdnu) fázi léčby. Filgotinib je při schváleném dávkování preferenční inhibitor podtypu JAK1. Při zvyšující se expozici klesá specificita vazby na JAK1, projevuje se inhibiční vliv na aktivitu ostatních složek JAK systému (JAK2 a JAK3), a tím může klesat bezpečnost terapie [2]. Nejčastěji jsou blokovány následující diméry JAK1/JAK3, JAK1/JAK2 a JAK1/TYK2, kdežto JAK2/JAK2 nebo JAK2/JAK1 diméry nejsou terapií filgotinibem prakticky ovlivněny.

V tomto roce bylo prezentováno několik retrospektivních analýz účinnosti a bezpečnosti filgotinibu u nemocných s UC z různých IBD center napříč celou Evropou. Většina z nich byla prezentována na 20. ECCO kongresu v Berlíně v únoru 2025.

Předběžné výsledky ze studie GALOCEAN

GALOCEAN je prospektivní, observační panevropská studie, která monitoruje efektivitu a bezpečnost filgotinibu v terapii středně až vysoce aktivní UC. Předběžná analýza vychází z dat zaznamenaných v období 1 roku od červena 2023 do června 2024, výsledky byly prezentovány na ECCO kongresu v Berlíně v únoru 2025. Celkově bylo do projektu zařazeno 277 nemocných s mediánem délky sledování 11,4 týdnů. U 223 nemocných byla dostupná data k provedení analýzy. Celkem 118 nemocných (53 %) užívalo filgotinib v monoterapii a 105 pacientů (47 %) v kombinaci s jinými léčivy, především aminosalicyláty a kortikosteroidy. V týdnu 10 a v týdnu 24 došlo ke statisticky signifikantnímu snížení aktivity nemoci hodnocené podle celkového Mayo skóre (MCS), pMayo skóre (pMCS) a PRO-2. Nebyl zjištěn přídatný efekt konkomitující terapie v porovnání s monoterapií filgotinibem. Významné snížení aktivity UC bylo zjištěno u nemocných se středně těžkou aktivitou UC (n = 81; medián hodnoty MCS 7,9) a také u nemocných s vysokou aktivitou choroby (n = 70; medián hodnoty MCS 10,5). V týdnu 24 měli pacienti se středně vysokou aktivitou UC numericky vyšší počet dosažených klinických zlepšení nebo klinických remisí než pacienti s těžkou formou nemoci. Remise UC byla zjištěna u 33 % nemocných se střední aktivitou vs. 25 % nemocných s těžkou aktivitou; symptomatická remise (pMCS ≤ 2) v týdnu 24 byla potvrzena u 56 vs. 43 % s těžkou aktivitou a PRO-2 u 57 vs. 44 % nemocných. Závažné nežádoucí účinky byly detekovány celkem u třinácti nemocných (6 %), z nichž u jednoho nemocného se vyskytla hluboká žilní trombóza dolních končetin a plicní embolizace, u jednoho nemocného byla zjištěna infekce cytomegalovirem [1,3].

Srovnání efektivity léčby JAKi u nemocných se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou

JAKARTA study je retrospektivní, observační projekt srovnávající efektivitu tří JAK-inhibitorů (JAKi) –⁠ upadacitinibu (UPA), tofacitinibu (TOFA) a filgotinibu (FIL) –⁠ u nemocných s UC na několika francouzských IBD pracovištích. Nemocní byli zařazeni do analýzy na základě „propensity matching“ přístupu tak, aby měli srovnatelnou aktivitu, rozsah nemoci a předcházející léčbu. Primárním cílem analýzy byl podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise bez kortikosteroidů v týdnu 16, po zavedení první terapie JAKi. Sekundárními cíli byla klinická a endoskopická remise, klinické a histologické zlepšení, histologická remise a perzistence na léčbě v týdnu 16. Celkem 150 nemocných bylo na léčbě TOFA, 79 pacientů na terapii FIL a 61 nemocných na terapii UPA, kteří byli retrospektivně analyzováni. Po úvodní indukční dávce v případě TOFA 10 mg 2× denně, UPA 45 mg 1× denně a FIL 200 mg 1× denně se přešlo na podávání udržovací léčby zpravidla TOFA 2× 5 mg (41,3 % pacientů), UPA 1× 30 mg (59,0 % pacientů) a FIL 1× 200 mg (65,8 % pacientů). Symptomatická remise bez kortikosteroidů byla v týdnu 16 dosažena u 60,1 % na terapii UPA, u 38,9 % nemocných na léčbě TOFA a u 36,8 % pacientů na terapii FIL. Rozdíly mezi TOFA a FIL oproti UPA byly statisticky významné (p < 0,001). V ostatních sledovaných parametrech nebyl zjištěn signifikantní rozdíl. Po dosažení remise bez kortikosteroidů byla sekundární ztráta odpovědi ve všech třech léčených skupinách podobná a pohybovala se mezi 10 a 12 %. Perzistence na léčbě byla vyšší u UPA v porovnání s TOFA a s FIL. Autoři shrnují, že největší efektivita ze tří hodnocených JAKi byla prokazatelná u UPA, ale rozsáhlé off-label používání vyšších udržovacích dávek v současné praxi vyžaduje další bezpečnostní hodnocení [4]. V jiné retrospektivní studii autoři porovnávali účinnost TOFA a FIL na dvou kohortách pacientů, které byly vytvořeny podle „propensity matching score“ s ohledem na aktivitu, rozsah nemoci, předcházející terapii a délku trvání nemoci. Obě kohorty zahrnovaly po 33 nemocných s UC léčených TOFA a FIL. Ukázalo se, že nemocní léčení TOFA v průběhu indukční fáze 2× 10 mg mají postupně se zvyšující podíl klinické odpovědi až do týdne 8, která byla zaznamenána u 72,2 % nemocných. U FIL byla trajektorie klinické odpovědi odlišná a nemocní, kteří neodpověděli rychle po zavedení léčby v týdnu 4, pak v další fázi terapie z léčby neprofitovali. V týdnu 8 mělo klinickou odpověď 48,5 % nemocných a oproti týdnu 4 se v týdnu 8 již nenavýšil. Autoři uzavřeli, že léčba TOFA má vyšší potenciál dosáhnout zlepšení nebo remise při pokračující terapii, pokud nebylo dosaženo těchto výsledků ve 4. týdnu po indukci. [5]. Multicentrická retrospektivní a observační studie ze Spojeného království analyzovala celkem 266 pacientů s UC na terapii JAKi. Celkem 70 nemocných (26 %) bylo léčených UPA, 47 (18 %) bylo léčených FIL a 149 (56 %) bylo na terapii TOFA. Expozice předcházející biologickou léčbu byla zjištěna u 87 % nemocných, kteří byli indikováni k terapii TOFA, u 80 % pacientů na terapii UPA a u 75 % pacientů indikovaných k léčbě FIL. Klinická odpověď na konci 3. měsíce na léčbě UPA, FIL a TOFA byla následující: 83 % (UPA), resp. 74 % (FIL), resp. 75 % (TOFA). Klinická remise byla v týdnu 12 detekována u 69 % (UPA), resp. 64 % (FIL), resp. 52 % (TOFA). Na konci 6. měsíce léčby byla klinická odpověď zaznamenána u 79 % (UPA), resp. 65 % (FIL), resp. 63 % (TOFA) léčených pacientů. Klinická remise na konci 6. měsíce léčby byla u 75 % (UPA), resp. 61 % (FIL), resp. 51 % (TOFA) případů. Z pohledu statistické významnosti upadacitinib prokázal vyšší tříměsíční míru remise (p = 0,019) a také šestiměsíční míru odpovědi (p = 0,010) a šestiměsíční míru remise (p = 0,001) ve srovnání s tofacitinibem. U pacientů, kteří byli v minulosti exponováni předcházející biologické léčbě, měl UPA nejvyšší účinnost v dosažení remise (71 %) v porovnání s FIL (64 %) a TOFA (52 %) (UPA vs. TOFA, p = 0,022). V případě tzv. bionaivních pacientů byl podíl nemocných dosahujících remise na konci 6. měsíce nejvyšší v případě UPA (93 %) v porovnání s FIL (56 %) a TOFA (50 %). Rozdíly byly v tomto případě statisticky signifikantní mezi UPA a oběma zbývajícími JAKi (FIL/TOFA) [6]. Post hoc analýza registrační studie SELECTION (studie fáze 2b/3) potvrdila, že nemocní, kteří jsou bionaivní a měli střední aktivitu nemoci charakterizovanou hodnotou MCS 6–8, měli signifikantně vyšší podíl v dosažení endoskopické remise v týdnu 10. Celkem 46 % nemocných se střední aktivitou a 24 % pacientů s vysokou aktivitou UC (MCS > 8) dosáhlo endoskopické remise nemoci. Podobné výsledky byly zjištěny v týdnu 58, kdy probandi se středně aktivní UC měli endoskopické zlepšení u 59 % případů v porovnání se 46 % pacientů s těžkou formou nemoci [7]. Skupina výzkumníků z AMC (Amsterdam Medical Centre) monitorovala pomocí střevní sonografie (IUS) změny tloušťky střeva a prokrvení pomocí dopplerovského mapování, v oblasti sigmatu u nemocných s UC léčených FIL. Studie ukázala, že změna (snížení) tloušťky stěny sigmatu o > 1,3 mm nebo o > 25 % oproti výchozí hodnotě v týdnu 4 je spolehlivým prediktorem terapeutické odpovědi. Zajímavé je, že pozitivní efekt léčby FIL se objevuje nejčasněji v submukóze tlustého střeva. Autoři zvažují, že IUS může být důležitým parametrem pro ohodnocení terapeutické odpovědi časně po zavedení léčby FIL [8].

Filgotinib byl také využit u nemocných s UC, kteří se podrobili proktokolektomii s konstrukcí ileopouchanální anastomózy, kteří později vyvinuli chronickou, na antibiotika dependentní nebo rezistentní pouchitidu. U deseti nemocných byla zavedena terapie FIL a současně antimikrobiálně působícím ciprofloxacinem. U šesti z deseti léčených došlo k významnému snížení hodnoty PDAI. Průměrná hodnota PDAI byla 5,3 na počátku terapie a v 8. týdnu od zavedení léčby dosahovala hodnoty 1,7 [9]. Skupina GETAID prezentovala souhrnné zkušenosti z 28 belgických a francouzských IBD center, které participovaly na observační retrospektivní analýze u nemocných s terapeuticky refrakterním průběhem UC. Do studie bylo zařazeno celkem 153 pacientů, z nichž přes 90 % bylo exponováno minimálně dvěma biologickými liniemi léčby. Primárním endpointem byl podíl nemocných dosahujících remise bez kortikosteroidů. Nejčastějším JAKi v první linii po selhání biologické léčby byl TOFA (70 % nemocných), na FIL bylo převedeno 27 % nemocných a na UPA 5 % pacientů. Ve druhé linii léčby JAKi byl poměr obrácený, nejčastěji byla zavedena terapie UPA 63 %, FIL mělo 32 % nemocných a 6 % dostávalo TOFA. Celkové výsledky ukázaly, že zavedení JAKi vedlo u 48 % pacientů ke klinické remisi bez kortikosteroidů v týdnech 8–14. Při hodnocení účinnosti druhého nasazeného JAKi bylo dosaženo remise u 58 pacientů (55,2 %) na terapii UPA, u 18 pacientů (33,3 %) na léčbě FIL a 5 pacientů (50 %) na terapii TOFA. Vedlejší účinky byly zjištěny u 18 % nemocných na terapii UPA, u 19 % nemocných na FIL a u 29 % pacientů na TOFA terapii. U nikoho nebyl zjištěn herpes zoster, závažné kardiovaskulární komplikace nebo karcinom [10,11].

Bezpečnost terapie filgotinibem

Porovnáním bezpečnosti léčby FIL a UPA se zabývali japonští autoři. Celkem bylo srovnáváno 120 nemocných léčených FIL s mediánem délky léčby 191 dnů a 77 pacientů na terapii UPA s mediánem léčby 154 dnů, s ohledem na výskyt nežádoucích účinků. Celkem 25 % nemocných na terapii FIL vykazovalo výskyt nežádoucích účinků a u 5 % z nich musela být léčba ukončena. V případě UPA byl výskyt nežádoucích účinků léčby zaznamenán u 45,5 % léčených pacientů a u 18,2 % nemocných musela být terapie předčasně ukončena. Rozdíl ve výskytech vedlejších efektů terapie byl statisticky významný. Po vytvoření dvou srovnatelných kohort pacientů na základě „propensity score matching“ přístupu zahrnovala každá z obou kohort 55 nemocných. Výskyt nežádoucích účinků byl zjištěn u 14,6 % v případě FIL a 45,3 % v případě UPA. U nemocných léčených UPA byl významný rozdíl především ve vyšším výskytu kožních změn, vyrážky a akné a také nejasných febrilních stavů [12]. Retrospektivní analýza efektivity a bezpečnosti terapie FIL u nemocných s UC byla analyzována z jedenácti holandských center. Celkem bylo k analýze zařazeno 83 nemocných, z nichž 59 % mělo v minulosti dvě linie biologické terapie a 41 % nemocných tři a více linií biologické léčby, před zahájením podávání FIL. Perzistence na léčbě za 1 rok od zahájení terapie byla 58 %; remise bez kortikosteroidů v týdnu 12, 24 a 52 byla 57,1 %, resp. 32,7 %, resp. 34,6 %. Důvody pro předčasné ukončení léčby byly primární neodpověď na terapii nebo sekundární selhání léčby. Vedlejší účinky jako důvod pro ukončení léčby byly velmi nízké (pouze u tří nemocných) [13]. Retrospektivním hodnocením nežádoucího vlivu JAKi na výskyt akné ve španělské populaci nemocných s IBD se zabývala práce Gonzales-Lama. Do retrospektivní observační analýzy bylo zařazeno celkem 152 nemocných, z nichž 82 mělo UC a 70 pacientů Crohnovu nemoc (CN). Akné se vyskytlo celkem u 16 % nemocných (24 pacientů). Mladší věk než 35 let, předcházející anamnéza akné a dávka léku (UPA) byly nezávislými prediktory vzniku této komplikace. Projevy na kůži zahrnovaly výskyt komedonů, papulí, pustulí, nodulárních cyst nebo jizvení. V polovině případů bylo přítomno několik těchto projevů současně. Komplikující akné se vyskytnulo u 21 % pacientů léčených UPA, 8 % u těch, kteří dostávali TOFA, a u 2 % nemocných na terapii FIL [14].

Diskuze

Filgotinib je jeden z několika JAKi, které máme v současné době k dispozici v léčebném armamentáriu u nemocných s UC. V tomto roce byly publikovány výsledky několika evropských projektů, které jsou velmi cenné, protože vycházejí z běžné klinické praxe a přinášejí nezkreslené informace o bezpečnosti a účinnosti toho léčiva. V naší domácí klinické praxi je filgotinib využíván relativně málo u nemocných s UC. Příznivé výsledky uvedených studií indukují otázku, jaké vlastnosti filgotinibu bychom měli využít v klinické praxi u našich pacientů s UC.

Prezentované výsledky z GALOCEAN studie, prospektivního monitorování efektivity a bezpečnosti filgotinibu v klinické praxi u nemocných s UC, přesvědčivě dokumentují, že tato léčba sama o osobě je efektivní terapií u nemocných se střední až vysokou aktivitou UC. Předběžná analýza tohoto projektu potvrdila, že samostatné podávání filgotinibu je stejně efektivní u nemocných se středně těžkou a těžkou UC, jako je kombinovaná terapie filgotinibem s dalšími léčivy (aminosalicyláty nebo kostikosteroidy). Velkou předností filgotinibu je nízký výskyt nežádoucích účinků. Zajímavý pohled na monitorování terapeutické odpovědi přinesla skupina Kristiny Gesce z Amsterdamu, která ukázala ultrasonograficky významné změny šíře stěny submukózy tlustého střeva v oblasti sigmatu, a to za 4 týdny od zavedení terapie filgotinibem. Vysvětlení, proč dochází u nemocných s UC ke změnám v submukóze, zatím chybí. Zajímavé je také zjištění potenciální účinnosti filgotinibu u nemocných s chronickou, na antibiotika dependentní nebo rezistentní pouchitidou. Asi největším limitem této léčby je nemožnost použít vyšší indukční dávky, která by vedla k promptnímu nástupu účinků, a to během několika dnů až týdnů od zahájení léčby. Právě rychle dosažitelná klinická odpověď v řádu dnů je alfou a omegou pro naše pacienty, tak aby se co nejrychleji minimalizovaly tenesmy, střevní urgence a event. inkontinence stolice. Data z běžné klinické praxe ukazují, že v indukční fázi je podíl nemocných, kteří dosahují signifikantní klinické odpovědi, klinické remise bez nutnosti podávat kortikosteroidy nebo kompletní remise včetně endoskopického zhojení, relativně nižší v porovnání s výsledky léčby upadacitinibem. Data z reálné klinické praxe však naznačují, že se při udržovací léčbě používá upadacitinib často off-label ve zvýšených dávkách. Efektivita filgotinibu a tofacitinibu je v zásadně velmi podobná. Jiná situace je při hodnocení bezpečnosti a výskytu vedlejších efektů terapie. Nejen v Japonsku, ale také v Evropě se ukazuje, že filgotinib je terapií velmi bezpečnou. S ohledem na výskyt vedlejších účinků jich má podstatně méně, než je tomu při léčbě upadacitinibem. V tomto ohledu je také filgotinib využíván na zahraničních pracovištích především u „fragilních“ starších pacientů (osobní sdělení prof. A. Moschen –⁠ Linec). Nemedicinským důvodem pro preferenci filgotinibu v klinické praxi v domácích českých podmínkách je nejnižší nákladovost ze všech JAKi dostupných pro klinickou praxi, která je z hlediska měsíčních nákladů 2–3krát nižší, než je tomu u tofacitinibu a upadacitinibu.

Jaký pacient by byl nejvhodnější pro zavedení terapie filgotinibem? Klinická praxe a výsledky randomizovaných klinických studií ukázaly, že velmi refrakterní populace nemocných, exponovaná v minulosti opakovaným liniím biologické léčby, je pro terapii s cílem dosažení dlouhodobých výsledků relativně málo vhodná. Rovněž vysoká aktivita střevního zánětu je spojena s relativně nižší odpovědí na podávanou terapii filgotinibem. Podle našeho názoru by z této terapie měli profitovat nemocní se střední aktivitou střevního zánětu, kteří selhali maximálně na 1–2 liniích biologické léčby, pacienti, kteří jsou kortikosteroid-dependentní, a nemocní ve vyšším věku > 50 let s přítomnými komorbiditami. Data z reálné evropské klinické praxe také prokázala, že jedno selhání terapie JAKi neznamená, že jiné JAKi nemůže být ve druhé linii této léčby úspěšné. Je známo, že selhání TOFA nebo FIL může být úspěšně korigováno zavedením terapie UPA. Nepochybně to platí i naopak a po selhání UPA je možné uvažovat o druhé linii léčby JAKi v podobě TOFA nebo FIL.