Primární extragonadální germinální nádory u mužů Analýza souboru z let 1994–2008

Souhrn

Pacienti s extragonadálními germinálními nádory mají nepříznivou prognózu pro relativní chemorezistenci těchto nádorů a často velmi pokročilé stádium s mnohočetnou orgánovou diseminací již v době diagnózy. Optimální terapie primárních extragonadálních nádorů zatím nebyla definována. V retrospektivní studii jsme analyzovali charakteristiku a výsledky terapie 19 mužů s primárním extragonadálním germinálním tumorem retroperitonea nebo mediastina. Medián celkového přežívání pacientů z našeho souboru je 25,9 měsíce. Celkem přežívá 7/19 pacientů (37 %). Dva ze sedmi přežívajících pacientů pokračují v terapii, pět (26 %) je bez příznaků aktivní malignity. Z našich výsledků vyplývá, že navzdory relativně nepříznivé prognóze, lze u pacientů s extragonadálními germinálními nádory dosáhnout trvalou remisi, a to i tehdy, když léčbou 1. linie není dosaženo kompletní remise.

Klíčová slova:
extragonadální, germinální, nádor, chemoterapie.

Úvod

Primární extragonadální nádory jsou zřídkavě se vyskytující malignitou a tvoří asi 2 až 5 % všech germinálních nádorů u mužů. Nejčastěji vznikají v retroperitoneu, mediastinu nebo v pineální žláze. Pacienti s extragonadálními nádory mají podstatně horší prognózu než pacienti s testikulárními germinálními nádory. Podílí se na tom jak relativní chemorezistence těchto nádorů, tak pozdní diagnóza, často ve velmi pokročilém stádiu s mnohočetnou orgánovou diseminací. Pokud dojde k relapsu extragonadálního germinálního tumoru, záchranná chemoterapie je většinou neúčinná (1).

Příčiny a patogeneze extragonadálních germinálních nádorů nebyly objasněny. V současnosti je obecně přijímaná teorie, že tyto nádory vznikají ze pluripotentních zárodečných buněk, které se buď fyziologicky nachází v orgánech jako jsou játra, thymus či mozek, anebo zůstávají v strukturách střední čáry při poruše migrace kmenových buněk v embryonálním období (2). Je možné, že část extragonadálních nádorů vzniká v zárodečním epitelu gonád, ale po metastatickém rozšíření nádorových buněk do retroperitonea nebo mediastina dojde k zániku primárního testikulárního nádoru.

Histologie extragonadálních nádorů odpovídá germinálním nádorům varlat. Zatímco však asi 45 % testikulárních nádorů tvoří seminomy a 55 % neseminomové nádory, u extragonadálních nádorů je podíl seminomů jen přibližně 15 %.

Společnou vlastností testikulárních a extragonadálních neseminomů je sekrece nádorových markerů alfafetoprotein (AFP) a choriogonadotropin (HCG) a častá přítomnost izochromozomu i(12p) (3). Existuje asociace mezi mediastinálními neseminomovými nádory a Klinefelterovým syndromem či hematologickými malignitami (4). Pacienti s extragonadálními nádory mají relativně vysoký výskyt preinvazivních neoplastických změn zárodečného epitelu testes, tzv. intratubulární germinální neoplazie (5, 6).

Systém TNM neposkytuje návod na stanovení stádia extragonadálních germinálních nádorů a prognostické faktory pro extragonadální nádory se neshodují s parametry v systému IGCCC, který se používá pro germinální nádory varlat.

V naší studií jsme vyhledali a retrospektivně analyzovali muže s extragonadálními germinálními nádory diagnostikované a léčené na našem oddělení od roku 1994. Cílem bylo stanovit význam vybraných vstupních parametrů před léčbou, zhodnotit účinnost léčby a posoudit efektivitu zobrazovacích a biochemických vyšetření po léčbě.

Pacienti a metody

Pacienti

Pacienti s extragonadálními germinálními nádory mediastina nebo retroperitonea byli identifikováni pomocí údajů v přírůstkové knize a v elektronické klinické databázi. V zájmu homogenity souboru byli zařazení jen muži s primárně mediastinálním nebo retroperitoneálním germinálním tumorem. Všichni zařazení pacienti absolvovali cílené ultrazvukové vyšetření na testes, testikulární biopsií, nebo měli orchiektomií. Pacienti, kteří byli vstupně diagnostikováni s primárním extragonadálním nádorem, ale následná vyšetření prokázala jistý nebo pravděpodobný testikulární původ nádoru, byli ze souboru vyloučeni.

Terapie a sledování pacientů

Standardní léčbou první linie byla chemoterapie režimem na bázi cisplatina-etopsid-bleomycin (BEP). Při operabilním reziduálním nádoru byla provedena retroperitoneální nodální disekce (RPLND). Pokud byl nádor inoperabilní, byla při perzistenci podávána chemoterapie 2. linie, nejčastěji režimem vinorelbin-ifosfamid-cisplatina (VeIP), u pacientů v dobrém klinickém stavu a s nádorovou odpovědí na chemoterapii 1. linie byla do léčby zařazena vysokodávkovaná chemoterapie režimem karboplatina-etopsid-cyklofosfamid (CARBOPEC) a autologní transplantace kostní dřeně. Standardním režimem 3. line byla chemoterapie paclitaxel-gemcitabin (PAGE). U vybraných pacientů byla alternativou k resekci nádorového rezidua cílená radioterapie.

Onkomarkery AFP, HCG a laktátdehydrogenáza (LDH) byly hodnoceny před zahájením chemoterapie, před každým cyklem terapie, po ukončení plánované chemoterapeutické série a v případě dispenzarizace 2–4x ročně. Vyšetření CT bylo prováděno před zahájením chemoterapie, po ukončení každé chemoterapeutické série a 1–4x ročně během dispenzarizace, a při klinickém nebo biochemickém podezření na relaps. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) jsme indikovali u pacientů s inoperabilním nádorovým reziduem, pokud se dosáhla negativizace markerů, a při podezření na relaps.

Hodnocení klinické odpovědi

Kompletní odpověď (CR) byla definována jako normalizace všech morfologických a biochemických změn, včetně výsledku vyšetření PET. Částečná odpověď (PR) byla definována jako více než 50% redukce součtu ploch nádorových mas v transverzálním průřezu. Osobitně byly hodnoceny podskupiny pacientů s PR podle CT a negativizací onkomarkerů (M-PR) a negativitou PET (PET-PR). Progrese (PD) byla diagnostikována v případě zvětšení ploch nádorových mas v transverzálním průřezu o 25 % nebo více, anebo objevení nového nádorového ložiska.

Celkové přežívání bylo hodnoceno do úmrtí, anebo do posledního kontaktu s pacientem. Přežívání pacientů bylo hodnoceno pomocí Kaplan-Meierovy metody, srovnání mezi podskupinami, definovány podle známých nebo předpokládaných rizikových faktorů, bylo provedeno metodou log-rank test. Pokud došlo k úmrtí při nepřítomnosti nádoru, data byla k datu úmrtí pro potřebu statistické analýzy censurována.

Výsledky

Vstupní charakteristika pacientů

Nalezli jsme 19 pacientů s jednoznačnou diagnózou extragonadálního germinálního nádoru. Z nich 15 (79 %) mělo nádor neseminomového typu a 4 (21 %) nádor seminomového typu. U 6 pacientů (31 %) bylo primární ložisko v mediastinu a u 13 pacientů (69 %) v retroperitoneu.

Medián věku byl 36 let (rozsah 19–52 let). Systémové symptomy svědčící pro velký celkový objem tumoru (ztráta hmotnosti, horečky, chřipkové symptomy) byly přítomné u 7 pacientů. Žádný z pacientů neměl vstupně metastázy do CNS.

Další vstupní charakteristiky souboru jsou uvedené v tabulce 1 a 2.

Výsledky léčby

Všichni pacienti absolvovali primární léčbu chemoterapií na bázi platinového cytostatika – 18 pacientů v režimu BEP a 1 pacient v režimu PVB. Čtyři z 18 pacientů léčených kombinací BEP dostali v rámci léčby první linie ještě jinou doplňkovou chemoterapií – 1x PAGE, 1x cisplatina-vinblastin-bleomycin (PVB), 1x vysokodávkovaný metotrexát, 1x vysokodávkovaná chemoterapie CARBOPEC.

Po chemoterapii 1. linie byl jen jeden pacient v kompletní remisi (později však dochází k relapsu), dva pacienti zemřeli na progresi v průběhu chemoterapie 1. linie, 16 pacientů dosáhlo parciální remisi (6 pacientů M-PR, z toho 3 pacienti měli také PET-PR, u 10 pacientů k úplné normalizaci onkomarkerů nedošlo).

U 14 pacientů byla podána chemoterapie 2. linie, důvodem pro její podání byla u 9 pacientů M + PR, u 2 pacientů inoperabilní reziduální nádorová masa při negativitě markerů (jeden pacient měl vstupně marker-negativní seminom, a druhý relativně nízkou vstupní hladinu markerů vzhledem k vstupnímu rozsahu nemoci, takže negativita markerů byla relativně málo výpovědná), u 1 pacienta progrese z CR, u jednoho pacienta progrese z M-PR a u 1 pacienta nález viabilního nádoru při RPLND.

Celkem byla RPLND provedena u 5 pacientů – u jednoho pacienta se seminomem pro reziduální retroperitoneální masu po chemoterapii (výsledek: nekróza) a u 4 pacientů s neseminomovým nádorem při PR po léčbě 2. linie (u všech byla prokázána viabilní malignita a následně byli léčení další chemoterapií). Celkem tři pacienti s nedostatečnou odpovědí na léčbu 1. linie s perzistující elevací onkomarkerů byli vyléčeni záchrannou chemoterapií a přežívají bez známek nádoru.

Hodnocení přežívání a prognostických faktorů

Střední doba sledování pro přežívající pacienty je v současnosti 38 měsíců (6–95 měsíců). Medián celkového přežívání pacientů z našeho souboru je 25,9 měsíce. Celkem přežívá 7/19 pacientů (37 %). Dva z osmi přežívajících pacientů pokračují v systémové terapii, pět (26 %) je bez příznaků aktivní malignity. V našem souboru jsme nezaznamenali výskyt sekundární malignity. Jeden pacient zemřel v kompletní remisi nádoru na pozdní následky krvácení do mozku. Nejdéle přežívající pacienti jsou v kompletní remisi více než 8 let po diagnóze.

Ve statistické analýze jsme hodnotili následující známé nebo předpokládané prognostické faktory:

• věk,
• přítomnost systémových symptomů,
• mediastinální versus retroperitoneální tumor,
• seminom versus neseminom,
• vstupní elevace LDH,
• S stádium,
• přítomnost metastáz do jater.

Kromě seminomové histologie (příznivá prognóza, p=0,02) ani jeden z těchto parametrů nepredikoval statisticky signifikantně výsledek léčby a přežívání. Důvodem pro negativní výsledky statistické analýzy je nejspíše relativně malý počet pacientů v souboru, odůvodněný velmi nízkou incidencí extragonadálního germinálního nádoru. Významně lepší přežívání dosáhli pacienti, u kterých se podařilo dosáhnout léčbou negativizace PET (51 versus 21 měsíců, p=0,016) a normalizaci onkomarkerů (40 versus 11 měsíců, p=0,006).

Diskuse

Naše studie charakterizuje skupinu 19 mužů s primárním mediastinálním nebo retroperitoneálním germinálním nádorem a hodnotí výsledky jejich léčby.

Primární extragonadální germinální nádory jsou vzácné a mnoho publikovaných studí analyzuje malé kohorty pacientů, které navíc někdy zahrnují i pacienty s pineálními nádory, kterých léčba je odlišná, a pediatrické pacienty.

Zatím největší retrospektivní studie byla publikovaná v roce 2002 a obsahovala 635 pacientů z 11 nemocnic, kteří byly léčeni v období od 1975 do 1996 (3). Tato studie prokázala výrazně lepší prognózu seminomových extragonadálních nádorů ve srovnání s neseminomy. Nejhorší prognózu měli pacienti s neseminomovými nádory mediastina. Pravděpodobnost přežití pacientů s retroperitoneálním neseminomovým nádorem byla horší, než přežívání metastatických testikulárních seminomů, ale lepší než prognóza mediastinálních nádorů.

Nezávislé prognostické parametry pro extragonadální germinální nádory se nekryjí s prognostickými faktory testikulárních nádorů podle klasifikace IGCCC (7). S horším přežíváním koreluje neseminomová histologie, mediastinální primární tumor, přítomnost metastáz do CNS, přítomnost metastáz do jater, přítomnost metastáz do kostí a elevace HCG (odrážející přítomnost choriokarcinomové složky) (3). Je zajímavé, že celkové přežívání pacientu s neseminomovými nádory v této studii bylo významně vyšší než v menších publikovaných sériích (8) i v našem souboru. Domníváme se, že příčinou je pokročilejší stádium nádorů v naší skupině pacientů, například 66 % našich pacientů s neseminomovou histologií mělo vstupně metastázy do plic (v studii Bokemeyera 37 %) a 33 % metastázy do jater (ve srovnání se 16 %).

Není známo, zda strategie léčby pro testikulární nádory jsou optimální i v léčbě nádorů extragonadálních, zejména neseminomů. Podle předběžných výsledků může vysokodávkovaná chemoterapie aplikovaná v 1. linií zvýšit procento dlouhodobě přežívajících pacientů (9). Vysokodávkovaná chemoterapie v 2. linii podle analýzy Evropské transplantační skupiny EBMT dosahuje remisí až u 43 % s retroperitoneálními germinálnímí nádory, ale pouze u 14 % pacientů s mediastinálními nádory (10).

U části našich pacientů bylo ke sledování odpovědi na léčbu využíváno vyšetření PET. Zdá se, že PET dokáže spolehlivě identifikovat viabilní nádor seminomového typu (11). U neseminomových germinálních nádorů se zatím úloha PET nepotvrdila a procento falešně pozitivních i falešně negativních výsledků je vysoké (12), když publikované studie nehodnotí dostatečný počet pacientů. Další možná aplikace PET je pro časnou detekci pacientů s rezistencí na podávanou chemoterapii (13). Většina publikovaných studií zkoumajících využití PET u germinálních nádorů byla limitována malým počtem pacientů a krátkou dobou sledování, a proto PET zatím nemá pevné místo v jejich diagnostice a sledování. Studie provedené za účelem časného zjištění relapsu, charakterizace reziduálních tumorů a hodnocení predikativního významu vyšetření PET po chemoterapii přinesly protichůdné výsledky (14). Naše analýza skupiny pacientů s extragonadálními germinálními nádory svědčí pro využitelnost metody PET pro predikci dlouhodobého přežívaní pacientů po systémové chemoterapii.

Z našich výsledků vyplývá, že navzdory relativně nepříznivé prognóze lze u pacientů s extragonadálními germinálními nádory dosáhnout trvalou remisi, a to i tehdy, když léčbou 1. linie není dosaženo kompletní remise. Zásadnější zlepšení léčebných výsledků u pacientů nově diagnostikovaných i s relapsem však může přinést jen mezinárodní spolupráce v rámci multicentrických studií.

MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

Onkologické oddělení

Fakultní Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: tomas.buchler@ftn.cz