Popis TEMPI syndromu při Waldenströmově makroglobulinemii

Description of TEMPI syndrome in Waldenström‘s macroglobulinemia

Background: TEMPI syndrome (telangiectasia, erythrocytosis with increased erythropoietin, monoclonal gammopathy, perinephritic fluid collections, and intrapulmonary shunts) was described by David Sykes in 2011. By the end of March 2025, we have found descriptions of 35 cases of TEMPI syndrome in the literature. Non-IgM monoclonal gammopathy of clinical significance was diagnosed in 23 patients, multiple myeloma in 10 patients and Waldenström‘s macroglobulinemia in only 2 cases. Sykes estimated the median interval from the first symptoms to the diagnosis at 10 years. For many years, these patients were treated for a misdiagnosis of secondary erythrocytosis or primary polycythemia. Observation: In 2015, an increase in hemoglobin and hematocrit concentrations was found in the patient. The diagnosis was concluded as secondary erythrocytosis in obstructive bronchopulmonary disease. Telangiectasias, which appeared soon after the detection of erythrocytosis, were misinterpreted as a manifestation of hepatopathy. The patient was treated with therapeutic phlebotomy. In 2024, symptoms of pleural effusion, ascites, swelling of the perineum and genitals appeared. This was the reason for admission to the hospital. Results: CT scan in 2024 revealed pleural effusions, large perinephritic fluid collections and confirmed clinically evident swelling of the perineum and genitals (pelvic effusion). This gave rise to the suspicion of TEMPI syndrome. The results of morphological, flow-cytometric and molecular biological examination of the bone marrow and high concentrations of total immunoglobulin type IgM (40.6 g/L) and monoclonal immunoglobulin type IgM (23.6 g/L) with cryoglobulin properties corresponded to Waldenström‘s macroglobulinemia. Contrast echocardiography confirmed the existence of arteriovenous shunts, which could not be localized by other methods. Other abnormalities included very low levels of vitamin B12 and folic acid. Laboratory examination did not show significant endocrinopathy. After therapeutic plasmapheresis, treatment with rituximab, bendamustine and dexamethasone was started in December 2024. Conclusion: In each differential diagnosis of secondary erythrocytosis, it is necessary to examine monoclonal immunoglobulin to exclude its cause in TEMPI or POEMS syndrome. A large perinephritic fluid collection is diagnostic of only two diagnoses, TEMPI syndrome or renal lymphangiomatosis, while other renal diseases can cause a smaller volume of perirenal fluid collection.

Keywords:

monoclonal gammopathy – venous thrombosis – TEMPI syndrome – telangiectasia – erythrocytosis – perinephritic fluid collection – intrapulmonary arteriovenous shunts – Waldenström‘s macroglobulinemia – monoclonal gammopathy of clinical significance

Autori: Z. Adam ¹; L. N. Leová ^2,3; M. Patočková ⁴; S. Rajecká ⁵; S. Nehyba ⁶; M. Borský ⁷; J. Kotašková ⁷; V. Kubeš ⁸; J. Kissová ^1,9; J. Vaníček ¹⁰; Z. Pazdičová ¹¹; Z. Řehák ¹²; J. Foukal ¹¹; A. Čermák ¹³; Z. Adamová ¹⁴; L. Zdražilová-Dubská ^15,16; K. Starý ¹⁷; I. Boichuk ¹; L. Pour ¹
Pôsobisko autorov: Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno ¹; Radiodia gnostické oddělení, FTN Praha ²; RadioMed spol. s r. o., Praha ³; Oddělení následné péče, Nemocnice Tišnov ⁴; Oddělení klinické hematologie, FN u sv. Anny v Brně ⁵; Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno ⁶; Centrum molekulární bio logie a genetiky, Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno ⁷; Ústav patologie LF MU a FN Brno ⁸; Oddělení klinické hematologie, FN Brno ⁹; Klinika zobrazovacích metod LF MU a FN u sv. Anny v Brně ¹⁰; Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a Brno ¹¹; Oddělení nukleární medicíny, MOU Brno ¹²; Urologická klinika LF MU a FN Brno ¹³; Chirurgické oddělení, Nemocnice Frýdek Místek ¹⁴; Ústav laboratorní medicíny LF MU a FN Brno ¹⁵; Katedra laboratorních metod LF MU Brno ¹⁶; Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno ¹⁷
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2025; 38(4): 283-301
Kategória: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccko2025283

Súhrn

Východiska: TEMPI syndrom (teleangiektazie, erytrocytóza se zvýšeným erytropoetinem, monoklonální gamapatie, perinefritické kolekce tekutin a intrapulmonální zkraty) byl popsán Davidem Sykesem v roce 2011. Do konce března 2025 jsme v literatuře našli popisy 35 případů TEMPI syndromu. U 23 pacientů byla diagnostikována monoklonální gamapatie klinického významu non-IgM, u 10 nemocných mnohočetný myelom a jen ve 2 případech Waldenströmova makroglobulinemie. Medián intervalu od prvních příznaků do stanovení diagnózy stanovil Sykes na 10 let. Po mnoho let byli tito pacienti mylně léčeni s diagnózou sekundární erytrocytóza či primární polycytemie. Pozorování: V roce 2015 bylo u pacienta zjištěno zvýšení koncentrace hemoglobinu a hematokritu. Diagnóza byla uzavřena jako sekundární erytrocytóza při obstrukční nemoci bronchopulmonální. Pacient byl léčen venepunkcemi. Teleangiektazie, které se objevily brzy po zjištění erytrocytózy, byly mylně interpretovány jako projev hepatopatie. V roce 2024 se objevily příznaky pleurálního výpotku, ascitu, otoku perinea a genitálu (otok pánve). To bylo příčinou přijetí do nemocnice. Výsledky: CT zobrazení v roce 2024 odhalilo pleurální výpotek, velké perinefritické kolekce tekutiny a potvrdilo i klinicky zjevné prosáknutí perinea a genitálu (otok pánve). Vzniklo tak podezření na TEMPI syndrom. Výsledky morfologického, flow-cytometrického a molekulárně biologického vyšetření kostní dřeně a průkaz vysoké hodnoty celkového imunoglobulinu typu IgM (40,6 g/l) a monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (23,6 g/l) s vlastnostmi kryoglobulinu odpovídaly Waldenströmově makroglobulinemii. Kontrastní echokardiografické vyšetření potvrdilo arteriovenózní spojky, které se dalšími metodami ale nepodařilo lokalizovat. Dalšími abnormalitami byly velmi nízké hladiny vitaminu B12 a kyseliny listové. Laboratorní vyšetření neprokázalo signifikantní endokrinopatii. Po terapeutické plazmaferéze byla v prosinci 2024 zahájena léčba rituximabem, bendamustinem a dexametazonem. Závěr: U každé diferenciální diagnostiky sekundární erytrocytózy je třeba vyšetřit i monoklonální imunoglobulin a vyloučit TEMPI anebo POEMS syndrom jako možnou příčinu. Velká perinefritická kolekce tekutiny je diagnostická jen pro dvě onemocnění, TEMPI syndrom anebo renální lymfangiomatózu, zatímco ostatní renální choroby mohou způsobit perirenální kolekci tekutiny menšího objemu.

Klíčová slova:

monoklonální gamapatie – žilní trombóza – Waldenströmova makroglobulinémie – teleangiektázie – TEMPI syndrom – erytrocytóza – perinefritická kolekce tekutiny – intrapulmonální arteriovenózní zkraty – monoklonální gamapatie klinického významu

Úvod

Při diferenciální diagnóze erytrocytózy nutno vyšetřit i monoklonální imunoglobulin (M-Ig)

Diferenciální diagnóza erytrocytózy není jednoduchá, protože možných příčin zvýšeného počtu erytrocytů a zvýšení koncentrace hemoglobinu a hematokritu je opravdu hodně. Cílem textu je upozornit na skutečnost, že příčinou erytrocytózy může být také monoklonální gamapatie. Etiopatogenetické dělení erytrocytózy na primární, sekundární a hereditární shrnuje tab. l. Podrobnosti k diferenciální diagnostice jsou v citovaných učebnicích [1,2] a publikacích v časopisech [3–7]. Málo známé je, že i syndrom spánkové apnoe může být provázen sekundární erytrocytózou [8]. Postupně také narůstá počet geneticky definovaných poruch, jejichž důsledkem je erytrocytóza [3,9,10].

Před lety olomoučtí autoři (Ščudla et al.) popsali erytrocytózu provázející POEMS syndrom, tedy erytrocytózu související s monoklonální gamapatií [11]. Dnes je erytrocytóza a/nebo trombocytóza uváděna jako malé kritérium recentní mezinárodní definice POEMS syndromu [12].

V databázi PubMed jsou evidovány četné popisy případů monoklonálních gamapatií provázených primární polycytemií, ale také popisy případů monoklonálních gamapatií provázených erytrocytózou, která nenaplňovala kritéria primární polycytemie [13].

V rámci diferenciální diagnostiky erytrocytózy (polyglobulie) je tedy třeba vyšetřit přítomnost monoklonálního imunoglobulinu metodou imunofixační elektroforézy v séru i v moči a volné lehké řetězce v séru.

TEMPI syndrom: první popsaný případ

TEMPI syndrom je akronym složený z prvních písmem symptomů této nemoci:

teleangiektazie (T);
erytrocytóza se zvýšenou koncentrací erytropoetinu v plazmě (E);
monoklonální gamapatie (M);
perinefritická kolekce tekutiny (P);
intrapulmonální arteriovenózní zkraty (shunty) (I).

První popis této klinické jednotky byl zveřejněn v roce 2011. Je to nejmladší diagnóza patřící do velké skupiny chorob „monoklonální gamapatie klinického významu“.

Přenesme se v čase zpět, do roku 2008, kdy byl v Massachusetts Hospital v Bostonu vyšetřován muž, jehož onemocnění neodpovídalo žádné v té době známé nemoci. Popis jeho zdravotního stavu byl zveřejněn v rubrice Case Records of the Massachusetts General Hospital [14].

U popisovaného muže s genetickými kořeny ve východní Evropě, diabetika II. typu, kterému při přijetí do Bostonské nemocnice v roce 2008 bylo 49 let, vše začalo asi o 7 let dříve náhodným nálezem zvýšeného hematokritu a zvýšené koncentrace hemoglobinu. Při prvním vyšetření (v roce 2001) v rámci diferenciální diagnostiky erytrocytózy měl normální nález na sonografii břicha a později i na CT zobrazení břicha. První výsledek stanovení hladiny erytropoetinu v séru byl v normě. Později, při opakovaných vyšetřeních, byl detekován pozvolný nárůst hodnot erytropoetinu v séru. Diagnóza byla tehdy ošetřujícím lékařem na jihovýchodě USA uzavřena jako polycytemia vera a zvolenou léčebnou modalitou bylo snižování hematokritu pravidelnými venepunkcemi. Zanedlouho po zjištění erytrocytózy začal pacient upozorňovat lékaře na četné pavoučkovité teleangiektazie na kůži a v orofaryngu [14].

Po 7 letech od zjištění erytrocytózy a zahájení její léčby pravidelnými venepunkcemi byl přešetřen v Massachusetts General Hospital v Bostonu. Autoři popisu píší, že tento muž požádal v bostonské nemocnici o kontrolní vyšetření a získání druhého názoru (another medical opinion) na jeho neutěšený zdravotní stav [14].

V době přijetí do nemocnice jeho původně námahová dušnost přešla v dušnost klidovou. CT angiografie, provedená v Bostonu pro podezření na plicní embolizaci, prokázala pleurální výpotek, ale bez známek plicní embolie. Pleurální tekutina měla charakter transudátu. Sonografie břicha v tomto stadiu vývoje nemoci již odhalila překvapivý nález větší perinefritické kolekce tekutiny, pro niž nebylo jasné vysvětlení.

V rámci kompletního vyšetření bylo provedeno molekulárně biologické vyšetření, které nepotvrdilo původní diagnózu polycytemia vera a nepotvrdilo ani jinou myeloproliferaci. Výsledky vyšetření mutací Janusovy kinázy (JAK2) a dalších markerů myeloproliferativních chorob byly všechny negativní.

V roce 2001 měl pacient normální hladinu erytropoetinu a v té době ještě nebyla známa mutace JAK2 jako diagnostický marker primární polycytemie. Ten byl identifikován až v roce 2005, a proto byla v roce 2001 diferenciální diagnostika obtížnější než v roce 2008, kdy již bylo snadné u tohoto nemocného vyloučit primární polycytemii. V roce 2008 proti primární polycytemii svědčily i vysoké hodnoty erytropoetinu.

Hladina železa a feritinu byly snížené následkem opakovaných venepunkcí. Tomu odpovídala i mikrocytóza. Imunofixační elektroforéza odhalila monoklonální imunoglobulin typu IgG kappa. V kostní dřeni bylo cytologicky nalezeno 5 % klonálních plazmocytů. CT vyšetření zpočátku zobrazilo jak perinefritické kolekce tekutiny, tak i malý ascites. Když však posléze bylo CT dutiny břišní zopakováno pro tlakové bolesti v bederní krajině, odhalilo výrazné zvětšení objemu perinefritické kolekce tekutiny. V letech 2008 a 2009, kdy byl léčen v Massachusettské nemocnici, představovaly bolesti bederní krajiny při rychlém doplňování perinefritické tekutiny hlavní pacientův problém. Autoři označili za příčinu perinefritických kolekcí tekutin renální lymfagiektazie s disekcí kortikálního intersticia a kapsuly. Provedli spojení retroperitonálního a peritonálního prostoru, aby umožnili vstřebávání perinefritické tekutiny peritoneem. To přineslo ústup tlakových bolestí a zmenšení perinefritických tekutinových kolekcí. Proč dochází k tvorbě kolekcí tekutiny právě kolem ledvin, nebylo a stále není jasné.

V popisu případu, který vyšel v červnu 2010 v časopise The New England Journal of Medicine v rubrice Case Records of the Massachusetts General Hospital, autoři v závěru napsali: „We request that any reader with thoughts about the diagnosis, further evaluation, or treatment contact David Sykes (dbsykes@partners.org),“ tj. vyzvali čtenáře časopisu, aby autory informovali o případném dalším podobném případu [14]. Tato výzva měla úspěch a za dva týdny od zveřejnění popisu případu byly podobné projevy rozpoznány u dalších dvou pacientů, takže David Sykes získal vlastní zkušenosti s třemi žijícími pacienty a další tři identifikoval z popisů případů. V roce 2011 byla tato nemoc poprvé představena širší lékařské veřejnosti v časopise The New England Journal of Medicine pod názvem TEMPI syndrom –⁠ a novel multisystem disease [15].

Lékaři, kteří si tento článek přečetli, začali požadovat provedení imunofixační elektroforézy, nejcitlivější metody průkazu monoklonálního imunoglobulinu, u všech osob s nejasnou erytrocytózou. Proto od roku 2011 postupně narůstá v databázi PubMed počet popisů jednotlivých případů či malých sérií pacientů. Práce z roku 2015 již shrnovala 11 případů TEMPI syndromu. U všech nemocných byly prokázány výrazně zvýšené hodnoty erytropoetinu. Monoklonální imunoglobulin u těchto prvních 11 případů byl typu IgG kappa a pátrání po přítomnosti mutace Janusovy kinázy JAK2 V617F mělo vždy negativní výsledek. Pouze v jednom případě byl vyšší počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni (18 %). U ostatních 10 případů byl počet klonálních plazmocytů < 5 %. Ve všech případech prokázala biopsie kostní dřeně mimo již zmíněnou klonální plazmocytózu také erytroidní hyperplazii a jen mírné nespecifické megakaryocytární a erytroidní atypie. V jednom případě byla výraznější vakuolizace plazmatických buněk a reaktivní lymfoidní agregáty. Při úspěšné léčbě monoklonální gamapatie klesala i hodnota erytropoetinu [16].

**Tab. 1. Diferenciální diagnostika erytrocytózy [1–12].**

**Tab. 2. Hodnoty erytropoetinu a korespondující krevní obraz.**

Zařazení TEMPI syndromu do klasifikace monoklonálních gamapatií

Velmi četné pavoučkovité teleangiektazie vedly k zařazení TEMPI syndromu do kategorie monoclonal gammopathy of cutaneous significance [17], která patří do skupiny monoclonal gammopathy of clinical significance (MGCS). První návrh kategorie MGCS pro monoklonální gamapatie, které sice jsou tvořeny nemaligním klonem, ale monoklonální imunoglobulin či volné lehké řetězce, příp. další látky tvořené tímto klonem svým toxickým působením způsobují závažnou morbiditu a mortalitu, byl zveřejněn v časopise Blood v roce 2006, téměř před 20 lety [18]. Podrobný výčet chorob, které náleží do skupiny MGCS, byl v roce 2018 opět zveřejněn v časopise Blood skupinou odborníků z USA i Evropy [19] a v roce 2020 v edukační knize Americké hematologické společnosti [20]. Všechny jednotky patřící do této skupiny chorob se léčí stejnými léky jako maligní plazmocytární nebo lymfoplazmocytární proliferace [19,20]. V doporučení České myelomové skupiny z roku 2023 je jednotka monoklonální gamapatie klinického významu jen stručně zmíněna [21], protože podrobný přehled všech chorob patřících pod toto skupinové označení vydala redakce Grada v roce 2023 [22].

TEMPI syndrom byl přijat do páté verze WHO klasifikace krevních chorob a je zařazený do skupiny Plasma cell neoplasms [23]. Přináší tak vysvětlení pro dříve nejasné případy s velkou kolekcí perinefritické tekutiny [24–26].

V následujícím popisu případu představíme zřejmě první případ diagnostikovaný v naší zemi.

Pacient podepsal standardní informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací, který byl vytvořen pro registr České myelomové skupiny.

Popis našeho případu

Průběh nemoci v letech 2015–2024

Pacientovi, narozenému v roce 1957, byla v roce 2024 (v 68 letech) potvrzena diagnóza TEMPI syndrom po 9 letech sledování pro sekundární erytrocytózu. Nemocný má v dokumentaci z předchozích vyšetření uvedeny následující choroby: chronická obstrukční nemoc bronchopulmonální, hypertenzní nemoc, diabetes mellitus II. typu s polyneuropatií a obezitou (120 kg) na inzulinoterapii, ischemická nemoc srdeční s poruchami rytmu. Pacient v posledních 15–20 letech navštěvoval více specializovaných ambulancí. Zvýšeného počtu erytrocytů si všiml jeho diabetolog a předal jej k hematologickému vyšetření.

První vyšetření hematologem proběhlo v roce 2015. V rámci diferenciální diagnostiky erytrocytózy byly získány negativní výsledky vyšetření cílených na průkaz pravé polycytemie či jiného myeloproliferativního onemocnění (mutace v genu Janusovy kinázy (JAK2 V617F), mutace v genu pro kalretikulin (CALR)) a průkaz fúzního genu BCR-ABL. V rámci komplexního vyšetření hematologem měl v roce 2016 sonografické vyšetření břicha s nálezem jater hraniční velikosti, zvýšeně echogenních, pravděpodobně při steatóze, ale bez ložiskových změn. Slezina nebyla zvětšená a ledviny byly bez patologie. Vyšetření CT + high resolution CT (HRCT) plic zobrazila difuzně lehce zesílené stěny bronchů a oboustranně incipientní bronchiektazie. Na páteři byly zřetelné deformační změny, spondylóza kaudálních dvou třetin TH páteře, ale žádná maligní destrukce. Vyšetření tumormarkerů bylo negativní. Po všech vyšetřeních byla v roce 2016 erytrocytóza klasifikována jako sekundární, při středně těžké chronické obstrukční nemoci bronchopulmonální (CHOPN). Saturaci arteriální krve kyslíkem z uvedeného období jsme nedohledali.

V roce 2016 měl provedenu první venepunkci pro následující hodnoty: počet erytrocytů 5,88 × 10⁹/l, koncentrace hemoglobinu 194 g/l a hematokrit 0,545. Pacient si vzpomíná asi na 3–4 venepunkce, které byly indikovány vždy dle aktuálního počtu erytrocytů, hemoglobinu a hematokritu.

Z dokumentace z předchozího vyšetřování jsme zjistili několik hodnot erytropoetinu, které uvedeme v tab. 2 i s hodnotami hemoglobinu ze stejného data. Koncentrace erytropoetinu se v průběhu času zvyšovaly, což je pro TEMPI syndrom typické.

Zmínku o pavoučkovitých teleangiektaziích jsme našli v dokumentaci z roku 2021. Pacient říká, že jejich vznik pozoruje od doby, co mu zjistili erytrocytózu, tedy již před rokem 2020. Teleangiektazie z roku 2024 jsou na obr. 1A–D.

Vzhledem k laboratorním známkám hepatopatie byly pavoučkovité teleangiektazie přisuzovány rozvíjející se cirhóze. Musíme připomenout, že dočasně byla dostupnost zdravotní péče negativně ovlivněna pandemií COVID-19. V roce 2020 měl také první hlubokou žilní trombózu DK, léčenou pomocí preparátu Pradaxa.

Po roce 2022 již hodnoty erytrocytů nedosahovaly tak vysokých hodnot, aby byly prováděny venepunkce.

V létě 2024 se rozvíjely symptomy pleurálního výpotku a otoku perinea a genitálu. V oblasti pánve se rozvinula dokonce gangréna, kterou CT potvrdilo. To zhoršilo pacientovu hybnost, a tak se objevily i dekubity v křížové oblasti. Bylo provedeno CT vyšetření břicha ve FN u sv. Anny v Brně, které v retroperitoneu zobrazilo rozsáhlé perirenální kolekce tekutiny šíře až 72 mm s laločnatými septy. Na ledvinách nebyla shledána zásadní patologie. Lemy tekutiny byly i v levém subfreniu. Oblast genitálu a perinea vykazovala difuzní prosáknutí, ale bez ložiskového procesu. Byly však popsány bubliny vzduchu, které jsou charakteristické pro gangrénu. Tekutina byla také v pleurální dutině. Nález z léta 2024 ukazují obr. 2A, B. Je to první CT vyšetření břicha, které prokázalo masivní perinefritické kolekce tekutiny. A je možné, že tato kolekce v retroperitoneu vedla i k otoku genitálu. Pacient byl špatně pohyblivý, a tak byl nakonec předán do Nemocnice Tišnov.

Za pobytu v této nemocnici byl odeslán ke kontrolnímu CT vyšetření břicha do Blanska. Objemy perinefritické tekutiny se mírně zmenšily ve srovnání s prvním CT vyšetřením z léta 2024. Lékařka Lan Ngoc Leová, která popisovala toto vyšetření, poprvé zmínila možnost diagnózy TEMPI syndromu. Proto byl nemocný odeslán na ambulanci pro monoklonální gamapatie při Interní hematologické a onkologické klinice (IHOK) v Brně. V té době byl pacient po těžkém průběhu infekce COVID-19, která u něj propukla na podzim roku 2024.

**Obr. 1. A–D) Fotografi e pavoučkovitých teleangiektázií na hrudníku a ramenou v prosinci 2024.**

**Obr. 2. CT vyšetření břicha a retroperitonea, léto 2024.**

Vyšetření na přelomu roku 2024/2025

Při prvním vyšetření pacienta v listopadu 2024 na IHOK v Brně byl jeho celkový stav natolik závažný, že jsme nepřipustili možnost léčby prokázané Waldenströmovy makroglobulinemie s projevy TEMPI syndromu, protože léčba by způsobila více komplikací než užitku. Pacient nebyl schopen chůze, měl nezhojený dekubitus v sakrální oblasti, byl slabý a klidově dušný. S lékaři Nemocnice Tišnov jsme se domluvili na intenzivní podpůrné léčbě, a tak na další ambulantní kontrolu přijel počátkem prosince 2024, a to již ve výrazně zlepšeném stavu, bez známek infekce.

To jsme již věděli, že pacient má monoklonální imunoglobulin typu IgM, což pro nás při prvním setkání s pacientem vždy znamená domluvit transport krve do laboratoře v lázni s teplotou 37 °C. Vyšetření kryoglobulinu bylo zhodnoceno jako hraniční, a proto nadále posíláme krev na biochemické vyšetření vždy v lázni o teplotě 37 °C. U pacienta jsme provedli vyšetření obvyklá u monoklonálních gamapatií typu IgM (M-IgM) (tab. 3, 4).

Morfologické vyšetření kostní dřeně bylo kompatibilní s diagnózou lymfoplazmocytárního lymfomu (obr. 3A–F.

Ke stejnému závěru dospělo flow-cytometrické hodnocení kostní dřeně, jak je uvedeno v tabulce. Diagnózu lymfoplazmocytárního lymfomu podpořil průkaz mutací v genech MYD88 a CXCR4 (tab. 4).

V rámci vyšetření rozsahu Waldenströmovy makroglobulinemie bylo v Masarykově onkologickém ústavu provedeno PET/CT vyšetření s použitím radiofarmaka fluorodeoxyglukózy (FDG). Na celotělovém FDG-PET/CT zobrazení dominovala výrazná subkapsulární kolekce tekutiny kolem ledvin, při srovnání s CT zobrazením z 2. 10. 2024 byla v parciální velikostní regresi. V dolním pólu pravé ledviny byla oblast vysoké akumulace FDG. Dále popsána difuzně vyšší akumulace FDG v kostní dřeni až ložiskového charakteru v hlavici levého femuru. Slezina byla nezvětšená, bez ložisek hyperakumulace FDG. Nadbráničně i podbráničně bez FDG –⁠ avidní lymfadenopatie. Zvýšená akumulace FDG v kostní dřeni odpovídala infiltraci kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem (obr. 4).

Pro nejasný nález na ledvině následovalo sonografické vyšetření pravé ledviny 20. 12. 2024. Vyšetření bylo cílené na objasnění vysoké akumulace FDG v dolním pólu pravé ledviny, ale neprokázalo nález typický pro absces či tumor, potvrdilo jen perirenální kolekci tekutiny (obr. 5), ale v menším rozsahu než při CT vyšetření z léta 2024.

Na rentgenovém snímku hrudní a bederní páteře, pánve a femurů nebyla prokázána osteolytická ložiska, ale jen deformativní změny bederní páteře a koxartróza I.–II. stupně, která asi je příčinou vysoké akumulace FDG v hlavici levého femuru.

Další vyšetření se pak zaměřilo na existenci arteriovenózních spojek. Kontrastní echokardiografické zobrazení srdce popsalo nezvětšenou levou komoru s dobrou systolickou funkcí, ejekční frakce 64 %, s poruchou diastolického plnění typu relaxace a zvětšenou levou síň. Po aplikaci kontrastu byla prokázána přítomnost echokontrastu v levé síni s časovým zpožděním šesti stahů. To svědčí pro přítomnost pravolevého zkratu mimo srdce.

Dále bylo provedeno CT hrudníku s aplikací kontrastní látky Iomeron 350 mg ve dvou fázích. Plíce byly bez patologických denzit či infiltrace, mediastinum nerozšířeno, bez výpotků v pleurálním prostoru. Plicní A-V spojky anebo plicní embolizace nebyly metodou angiografie prokázány. Na zobrazení břicha byla zřetelná vícečetná cholecystolitiáza, nezvětšená slezina a normální nález na slinivce. Ledviny v zachyceném úseku bez měkkotkáňových ložisek, ale stále byly obklopeny splývajícími tekutinovými kolekcemi laločnatých kontur, vpravo šíře 23 mm, vlevo až 50 mm (obr. 6).

Následovala scintigrafie plic a planární vyšetření trupu s cílem detekce pravolevého zkratu radioaktivně značenými agregáty albuminu. Ta ale neprokázala abnormální aktivity v oblasti mozku a ledvin svědčící pro pravolevý zkrat. Poměr mimoplicní/plicní aktivity byl 0,5 %, norma je do 5 %.

Vzhledem k tomu, že u POEMS syndromu je jedním z kritérií endokrinopatie, bylo u našeho pacienta provedeno také endokrinologické vyšetření (tab. 5). Byly zjištěny jen drobné odchylky, mírná hyperparatyreóza při hypokalcemii, na níž se asi podílela snížená koncentrace vitaminu D.

Pacient tedy naplnil všechna kritéria TEMPI syndromu, který v tomto případě provází lymfoproliferaci typu Waldenströmovy makroglobulinemie. Vzhledem k vyšší celkové koncentraci imunoglobulinu IgM (40,59 g/l) byla před prvním podáním rituximabu provedena plazmaferéza a následně byla 19. prosince 2024 zahájena léčba kombinací rituximabu, bendamustinu a dexametazonu dle doporučení České myelomové skupiny. Tato léčba je v roce 2025 považována za nejlepší dostupnou léčbu pro Waldenströmovu makroglobulinemii.

**Tab. 3. Vstupní laboratorní vyšetření v prosinci 2024. Korespondující monoklonální gamapatie typu IgM při infi ltraci kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem.**

**Tab. 4. Vstupní vyšetření kostní dřeně korespondující s diagnózou Waldenströmova makroglobulinemie.**

Diskuze

V roce 2011 zveřejnil David Sykes popis šesti pacientů se shodnými příznaky TEMPI syndromu [15]. Lékaři, kteří se seznámili s prací Davida Sykese, vyšetřovali a vyšetřují v rámci diferenciální diagnózy erytrocytózy také přítomnost monoklonálního imunoglobulinu. To vedlo a vede k postupnému odhalování dalších osob s TEMPI syndromem. Od zveřejnění popisu prvního případu, diagnostikovaného v Massachusetts Hospital, jsme do března roku 2025 v databázi lékařské literatury PubMed našli popisy 35 pacientů. Jejich hlavní charakteristiky a zajímavosti jsme vtěsnali do tab. 6 [15,24–52].

**Obr. 6. Perirenální kolekce tekutiny zachycená při CT angiografi i plic v prosinci 2024. Kolekce je již menších rozměrů než na prvním CT vyšetření z léta 2024.**

**Tab. 5. Výsledky endokrinologického vyšetření.**

**Tab. 6. Charakteristika 35 popisů případů TEMPI syndromu, které byly publikovány do března.**

Základní znaky TEMPI syndromu

TEMPI syndrom se manifestuje u osob starších 40 let. Počátečními znaky nemoci jsou: erytrocytóza se zvýšenou hladinou erytropoetinu, monoklonální gamapatie a pavoučkovité teleangiektazie. Pozdními příznaky jsou perinefritické kolekce tekutin a novotvorba arteriovenózních spojek. K dalším projevům TEMPI syndromu, které nejsou začleněny do akronyma, patří žilní trombembolizmus, spontánní intrakraniální krvácení a výpotky v serózních dutinách [15,24–52].

Etiopatogeneze

Etiopatogeneze syndromu zatím není zcela objasněna. V případě blízkého POEMS syndromu má v etiopatogenezi zásadní roli vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který je i malým kritériem této choroby [12]. U TEMPI syndromu existuje pouze jedna zpráva o zvýšené hodnotě VEGF [46]. U ostatních pacientů nebyl VEGF analyzován.

VEGF je růstový faktor s proangiogenní aktivitou, stimuluje mitózy endoteliálních buněk, má antiapoptotický efekt a zvyšuje vaskulární permeabilitu. Reguluje tedy jak normální, tak patologickou angiogenezi. U lidí je rodina VEGF zastoupena VEGF-A (s několika izoformami), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, placentárním růstovým faktorem (PlGF) a nedávno byl přidán VEGF endokrinních žláz (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor (EG-VEGF). S lymfangiogenezí je asociován VEGF-D, a to jak s fyziologickou, tak s patologickou (např. lymfagioleiomyomatózou). V krvi zdravého člověka dominuje VEGF-A, ostatní izoformy jsou v daleko nižších koncentracích a jejich stanovení není rutinně dostupné, a proto zřejmě chybí více informací o roli VEGF u TEMPI syndromu [53,54].

Autoři jedné práce zjistili, že u pacienta s TEMPI syndromem došlo v klonálních plazmocytech nejen k tvorbě monoklonálního imunoglobulinu, ale také ke zvýšené tvorbě cytokinu macrophage migration inhibitory factor (MIF). Dle této pracovní hypotézy může MIF způsobovat všechny projevy TEMPI syndromu. Pátrání po etiopatogenezi této nemoci je zatím v začátcích [42,55,56].

**Tab. 7. Monoklonální gamapatie klinického významu, u nichž byla prokázána (anebo se předpokládá) asociace tvorby monoklonálního imunoglobulinu s tvorbou cytokinů.**

Pavoučkovité teleangiektazie

Teleangiektazie jsou esenciálním projevem nemoci. Při prohlížení teleangiektazií dermatoskopem jsou zřetelné dilatované cévy. Histopatologické vyšetření těchto teleangiektazií nepřineslo nic atypického. Obvykle jsou lokalizovány na obličeji, hrudníku a proximálních částech horních končetin. V ojedinělých případech byly teleangiektazie popsány i jinde, na rukou, rtech, dolních končetinách, v orofaryngu, v tlustém střevě a v kostech. U jednoho z popsaných pacientů se rozvinulo gastrointestinální krvácení při progredujícím onemocnění a u dvou pacientů bylo popsáno spontánní intrakraniální krvácení [14,15,57].

TEMPI syndrom tedy může způsobit podobné komplikace jako hereditární hemoragická teleangiektazie [46,58,59].

Kožní změny provázejí vícero jednotek ze skupiny chorob řazených pod zastřešující název monoklonální gamapatie klinického významu [12,22,60,61] (tab. 7).

Erytrocytóza se zvýšenou hodnotou erytropoetinu

Ve všech případech byla přítomna erytrocytóza. U mnoha pacientů s TEMPI syndromem bylo zpočátku mylně usuzováno na primární polycytemii (v popsaných případech bez průkazu odpovídajících mutací) a tito nemocní byli léčeni opakovanými terapeutickými venepunkcemi, příp. jim byla podávána hydroxyurea. Opakované snižování počtu erytrocytů venepunkcemi způsobilo mikrocytózu a nedostatek železa [31].

V rámci diferenciální diagnostiky erytrocytózy byly prováděny testy afinity hemoglobinu ke kyslíku a také elektroforéza hemoglobinu, vždy s normálním výsledkem [15].

Ve všech popsaných případech TEMPI syndromu byly došetřovány mutace Janusovy kinázy a další mutace typické pro myeloproliferace, ale vždy s negativním výsledkem [15,24–52].

Kostní dřeň v popsaných případech nevykazovala žádné známky myeloproliferativních chorob, byla však přítomna erytroidní hyperplazie a byla prokázána klonální plazmocytóza [27–43].

V našem případě jsme při stanovení diagnózy zjistili velmi nízké hodnoty vitaminu B12, folátu a vitaminu D (tab. 2). Hodnota vitaminu B12 byla 90 pmol/l (fyziol. rozmezí je 145–569 pmol/l) a folátu 2,4 nmol/l (fyziol. rozmezí 8,8–60,8 nmol/l). V prostudovaných popisech případů jsme informace o těchto hodnotách nenašli, takže nevíme, zda patří do běžného obrazu TEMPI syndromu. Nízká hladina vitaminu B12 je popisována u POEMS syndromu [12].

Zvýšená plazmatická hodnota erytropoetinu provázela všechny pacienty s tímto syndromem a s progresí nemoci měla tendenci ke zvyšování. Při úspěšné léčbě naopak hodnota erytropoetinu klesala, což jsme po zahájení léčby pozorovali také (tab. 2). Při obnově aktivity nemoci došlo nejdříve k vzestupu hodnoty erytropoetinu, následně monoklonálního imunoglobulinu a později se začaly objevovat nové teleangiektazie. Proto je hladina erytropoetinu považována za specifický marker aktivity TEMPI syndromu [32–50].

Zatím není jasné, zda zvýšení erytropoetinu předchází erytrocytóze. U více pacientů byla při prvním zjištění erytrocytózy ještě hladina erytropoetinu ve fyziologickém rozmezí a k jeho elevaci nad toto rozmezí došlo až později, v průběhu nemoci. To však nevylučuje pozvolný nárůst ještě ve fyziologickém rozmezí. Erytropoetin mimo jiné podporuje angiogenezi, což může přispět k tvorbě arteriovenózních spojek (A-V spojek) [62]. A naopak hypoxemie díky A-V spojkám může stimulovat tvorbu erytropoetinu [62].

Při pravé polycytemii měla převážná většina pacientů (87 % neboli 101 ze 116) hladinu erytropoetinu pod fyziologickým rozmezím. Takže nízká hladina erytropoetinu při absolutní erytrocytóze má 97 % specificitu a 97,8 % pozitivní prediktivní hodnoty pro stanovení diagnózy polycytemia vera [63]. V současnosti se ale diagnóza polycytemie opírá o průkaz JAK2 mutace a hodnotu hemoglobinu, respektive hematokritu [1,2,6,7].

Monoklonální gamapatie

Monoklonální gamapatie je klíčovým znakem této diagnózy. V doposud popsaných případech dominoval typ IgG kappa. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu byla ve většině případů nízká < 30 g/l. Hodnoty volných lehkých řetězců (free light chain –⁠ FLC) a poměr FLC byl obvykle v mezích normy či bez větších odchylek od normy. Tomu odpovídá ve většině případů nízký počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni, a sice do 10 %.

Z tab. 6 je zřetelné, že z 35 případů TEMPI syndromu bylo 33 případů non-IgM gamapatie. U 22 pacientů se jednalo o monoklonální imunoglobulin typu kappa, u 8 pacientů typu lambda a u 5 pacientů jsme typ volného řetězce nenašli v popisu případu.

Těžký řetězec byl jen ve 2 případech typu IgM, u 8 případů typu IgA, u 21 případů typu IgG a ve 4 případech nebyl typ uveden.

Monoklonální imunoglobulin typu IgM byl zatím popsán jen u dvou případů TEMPI syndromu, v prvním to byl IgM lambda a ve druhém IgM kappa [44, 45]. Námi popsaný případ s monoklonálním imunoglobulinem IgM kappa je třetím doposud identifikovaným případem. Z 33 případů jen 10 naplnilo nálezem ve dřeni kritérium mnohočetného myelomu (počet plazmocytů ≥ 10 %) a 23 případů TEMPI syndromu mělo počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni < 10 %, což odpovídalo monoklonální gamapatii klinického významu. Proto by u pacientů s nízkou koncentrací monoklonálního imunoglobulinu a nízkým procentuálním zastoupením plazmocytů v kostní dřeni mělo být vždy provedeno flow-cytometrické vyšetření kostní dřeně, které má neskonale vyšší senzitivitu průkazu klonálních plazmocytů, příp. klonální lymfoplazmocytární populace v kostní dřeni [64].

Perinefritická kolekce tekutiny

Perinefritická kolekce tekutiny se popisuje jako pozdní příznak nemoci. Při dostatečném objemu způsobuje bolesti v bederní krajině a hypertenzi. Vzorky odebrané perinefritické tekutiny měly obdobné složení jako sérum (malé množství buněk a malé množství bílkovin, cholesterolu, triglyceridů a chylomikron) [14–16].

Všechny možné příčiny kumulace tekutiny v okolí ledvin se přehledně zobrazí při zadání hesla „perinephric fluid collection“ do databáze medicínské literatury Medline PubMed. Může se jednat o hematom, lymfatickou tekutinu, serom, absces či urinom. Menší množství perinefritické tekutiny je nalézáno u pacientů se zánětlivým onemocněním ledvin, renální kolikou a ureterolitiázou, zvláště když tento stav vyústí v hydronefrózu. Ale i další onemocnění ledvin mohou vést ke vzniku nevelké perinefritické kolekce tekutiny. Z citovaných publikací vyplývá, že malé perinefritické kolekce tekutiny mohou souviset s chorobami ledvin, nejčastější jsou při hydronefróze [65–69].

Velké množství perinefritické tekutiny bylo popsáno u bilaterální renální lymfangiomatózy. Svojí velikostí a tvorbou sept se perinefritické kolekce tekutiny u lymfangiomatózy podobají kolekcím u TEMPI syndromu [70–72].

Před definicí TEMPI syndromu bylo popsáno několik případů s větším množstvím perinefritické tekutiny, ale bez vyšetření monoklonálního imunoglobulinu, takže zde můžeme jen spekulovat, že šlo o nediagnostikované případy TEMPI syndromu [66]. Souvislost kolekce perinefritické tekutiny s monoklonální gamapatií potvrdil Viglietti v roce 2012 [28]. V nedávno publikovaném případě byla perinefritická kolekce tekutiny popsána u osoby s POEMS syndromem [73].

Velké perinefritické kolekce tekutiny jako v tomto případě jsou velmi vzácné a provázejí buď TEMPI syndrom, nebo renální (perinefritickou) lymfangiomatózu (renal lymphangiomatosis) [70–72].

Intrapulmonální arteriovenózní spojky

Intrapulmonální spojky se vytvářejí až později v průběhu nemoci a mohou vést k hypoxemii. Za nejlepší metodu k jejich průkazu se považuje perfuzní scintigrafie plic ‚99m‘Tc-makroagretáty albuminu. Tyto makroagregáty projdou ze žilního systému do velkého oběhu a zachytí se v kapilárách nejprokrvenějších orgánů [74].

V popsaném případě CT angiografie a scintigrafie makroagregáty albuminu tyto spojky neprokázala. Přítomnost A-V spojek prokázala kontrastní echokardiografie.

Rozvoj plicních zkratů je spojen s poklesem saturace krve kyslíkem a může končit závislostí na oxygenoterapii. Plicní zkraty jsou obvykle mikroskopické, takže při zobrazení plic metodou HRCT nejsou zachytitelné.

**Tab. 8. Kritéria TEMPI syndromu, které v roce 2020 zveřejnili Sykes et al. [78].**

Další projevy

K dalším projevům patří cyanóza a žilní trombózy. V našem případě byla při stanovení diagnózy zjištěna velmi nízká koncentrace vitaminu B12, což je také popisováno u POEMS syndromu [12]. Taktéž přítomnost tekutiny v serózních dutinách je častým projevem, z 30 pacientů měla třetina výpotky v serózních dutinách, ale tento jev může provázet i POEMS syndrom [12]. U dvou pacientů byl popsán i otok hráze a genitálu neboli pánevní výpotek (pelvic effusion), což koresponduje s otokem hráze a genitálu jako u našeho nemocného. Jejich etiopatogeneze je zřejmě podobná a ústup výpotků po dosažení hematologické léčebné odpovědi potvrzuje příčinnou souvislost s monoklonální gamapatií u [75]. Všechny tyto změny, perinefritické kolekce tekutiny a tekutina v serózních dutinách, jsou dobře viditelné na celotělovém PET/CT zobrazení s radiofarmakem fluorodeoxyglukóza (FDG-PET/CT). Navíc akumulace FDG v kostní dřeni, lymfatických uzlinách, příp. jinde informuje o aktivitě monoklonální gamapatie [76].

Kožní ulcerace na dolních končetinách byly popsány u tří pacientů s překvapivě rychlým hojením po dosažení hematologické léčebné odpovědi, takže vzniklo podezření na etiopatogenetickou souvislost [43]. V uvedeném případě se však nepátralo po přítomnosti kryoglobulinu v krvi pacienta, takže se mohlo jednat o TEMPI syndrom, jehož monoklonální imunoglobulin měl vlastnosti kryoglobulinu [77].

**Tab. 9. Kritéria POEMS syndromu dle publikace Dispenzieri [12].**

Stanovení diagnózy a diferenciální diagnóza

Na základě shodné charakteristicky ve všech popsaných případech David Sykes v roce 2020 navrhl diagnostická kritéria (tab. 8). Ta jsou rozdělena na velká a malá. Pro splnění diagnózy jsou obligátní velká kritéria, malá kritéria se uvádějí jako fakultativní, protože jsou naplňována až v průběhu nemoci. Kritéria by měla pomoci k časnějšímu stanovení diagnózy. Skutečnost, že nemoc zůstává dlouho nerozpoznána, ilustruje David Sykes mediánem intervalu od prvních symptomů do stanovení diagnózy, který v jeho analýze činil 10 let (od 2 do 41 let) [78]. Tedy o rok delším intervalem než v námi popsaném případě.

V diferenciální diagnóze nutno zmínit POEMS syndrom, který je znám podstatně delší dobu [12,73]. Kolik znaků mají TEMPI a POEMS syndrom společných, je vidět ze srovnání tab. 8 a 9.

Léčba TEMPI syndromu asociovaného s non-IgM gamapatií

Venepunkční a aferetickou léčbu erytrocytózy (polyglobulie) lze považovat za symptomatickou léčbu. Lze ji v případě nutnosti použít [79]. Hlavní modalitou léčby je však potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu, jehož tvorba je asociována se vznikem TEMPI syndromu.

V případě průkazu klonální plazmocelulární proliferace v kostní dřeni jak nemaligní (při monoklonální gamapatii klinického významu), tak maligní (při mnohočetném myelomu) se používají ty nejúčinnější dostupné léky, které mají potenciál dosáhnout kompletní remise této klonální proliferace. Jistě nejlepší je, když se podaří dosáhnout negativity zbytkové nemoci.

V jednotlivých popsaných případech byly použity léky ze skupiny inhibitorů proteazomu (bortezomib), léky ze skupiny IMiDs (lenalidomid a pomalidomid), antiCD38 monoklonální protilátka (daratumumab) a vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací [25,27,28,30,34,37,50,51,78,80]. Za samostatnou zmínku stojí, že v roce 2024 byla popsána úspěšná léčba relapsu preparátem teklistamab [52].

V případech, kdy se podařilo dosáhnout kompletní hematologické léčebné odpovědi, je popsáno, že došlo posléze i k ústupu všech typických příznaků. Jak moc se to týká i arteriovenózních spojek, nebylo specifikováno. Citované práce popisují, že po dosažení hematologické léčebné odpovědi se postupně zmenšovaly teleangiektazie.

U pacientů, jejichž nemoc relabovala po iniciální léčbě, se jevila sérová hladina erytropoetinu jako velmi citlivý ukazatel, jehož vzestup byl prokazatelný ještě před zvyšováním koncentrace monoklonálního imunoglobulinu. Teprve později recidivovaly teleangiektazie [78,80].

Léčba TEMPI syndromu asociovaného s IgM gamapatií

První případ TEMPI syndromu při monoklonální gamapatii typu IgM byl popsán v roce 2022. Jednalo se o ženu ve věku 63 let, koncentrace monoklonálního IgM v době stanovení diagnózy byla 12,8 g/l. V kostní dřeni byla 20% infiltrace odpovídající lymfoplazmocytárnímu lymfomu a tomu odpovídala mutace MYD88L265, vyšetření mutace CXCR4 nebylo provedeno. Léčba kombinací cyklofosfamid, bortezomib a dexametazon (CyBorD) dosáhla 1,5 roku trvající remise [44].

Popis druhého případu, pacientky věku 67 let, s gamapatií typu IgM asociovanou s TEMPI syndromem, byl zveřejněn v roce 2024. V kostní dřeni byla nalezena 30% infiltrace lymfoplazmocytárním lymfomem a tento nález byl potvrzen metodou flow cytometrie. S touto diagnózou korespondoval průkaz mutace MYD88 L265P, zatímco mutace CXCR4 byla negativní. Pacientka byla léčena kombinací rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu s přidáním bortezomibu (D-RCD). Po šesti cyklech dosáhla velmi dobré parciální remise. Po nástupu hematologické léčebné odpovědi se dostavila i orgánová léčebná odpověď. Následovala pak udržovací léčba ve složení rituximab 1× za 8 týdnů a bortezomib ve 14denních intervalech a v průběhu této udržovací léčby dále klesala koncentrace monoklonálního IgM [45]. V literatuře je ještě jeden nejasný případ asociace Waldenströmovy makroglobulinemie a erytrocytózy, u níž nebyla potvrzena primární polycytemie molekulárně biologickým nálezem ani nálezem sekundární polycytemie [81].

V našem případě TEMPI syndromu provázejícího Waldenströmovu makroglobulinemii jsme pro léčbu zvolili kombinaci rituximabu, bendamustinu a dexametazonu, která je dnes považována za zlatý standard [82,83] a kterou používáme i při poškození depozity monoklonálního imunoglobulinu typu IgM [84].

Účinnou alternativou pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie je kombinace rituximabu s inhibitory proteazomu, s bortezomibem a v případě neuropatie s ixazomibem [85]. A zřejmě nejúčinnější kombinací pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie je dle našich zkušeností i přehledu literatury obinutuzumab v kombinaci s bendamustinem a dexametazonem [86].

Závěr

Základním poselstvím tohoto textu je doplnit schéma diferenciální diagnostiky sekundární erytrocytózy (polyglobulie) vyšetřením monoklonálního imunoglobulinu, a přispět tak k časnější diagnostice TEMPI syndromu.

Dalším poselstvím textu je upozornit na kontinuální nárůst klinických jednotek patřících do skupiny monoklonálních gamapatií klinického významu [18,19,22]. Jistě ještě nebyly popsány všechny.

Pracovní postup Davida Sykese, který vedl k rozpoznání TEMPI syndromu [14,15], může inspirovat lékaře k popsání dalších nových klinických jednotek. David Sykes popsal nezvyklou kombinaci příznaků při monoklonální gamapatii. V závěru svého článku požádal, aby jej kontaktovali lékaři či lékařky, kteří se s něčím podobným setkali. Tímto postupem do 2 let získal informace o šesti podobných případech, a to mu umožnilo definovat novou klinickou jednotku. Nesetkali jste se také s nějakými nezvyklými symptomy při monoklonální gamapatii, které by stálo za to popsat?

Publikace vznikla díky institucionální podpoře MZ ČR –⁠ RVO FNBr, 65269705 a MOÚ, 00209805 a díky podpoře pro NÚVR (EXCELES, LX22NPO5102) —

financovaný Next Generation EU.

Zdroje

1. Faber E. Základy hematologické diagnostiky. Praha: Grada Publishing 2024.

2. Ščudla V, Horák P, Karásek D. Základy diferenciální diagnostiky ve vnitřním lékařství. Olomouc: Univerzita Palackého 2021.

3. Kučerová J, Horváthová M, Pospíšilová D et al. Vrozené polycytemie. Trans Hematol Dnes 2009; 15 (4): 216–222.

4. Indrák K. Diferenciální diagnostika a léčba polyglobulií. Hematol Transfuz 1992; 2 (3): 12–21.

5. Podstavková N, Weinbergerová B, Palová M et al. Ph negativní myeloproliferativní neoplázie na českých hematologických centrech –⁠ analýza dat MIND. Trans Hematol Dnes 2021; 27 (3): 242–253. doi: 10.48095/cctahd20 21242.

6. Bělohlávková P, Hluší A, Ráčil Z et al. Ph-negativní myeloproliferativní choroby (esenciální trombocytémie, pravá polycytémie, primární myelofibróza). Léčebné postupy v hematologii 2020. Praha: ČLS JEP 2020 : 153–172.

7. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023; 98 (9): 1465–1487. doi: 10.1002/ ajh.27002.

8. Song J, Sundar KM, Horvathova M et al al. Increased blood reactive oxygen species and hepcidin in obstructive sleep apnea precludes expected erythrocytosis. Am J Hematol 2023; 98 (8): 1265–1276. doi: 10.1002/ajh. 2699.

9. Gašperšič J, Kristan A, Kunej T et al. Erythrocytosis: genes and pathways involved in disease development. Blood Transfus 2021; 19 (6): 518–532. doi: 10.2450/2020.0197-20.

10. McMullin MF. Genetic background of congenital erythrocytosis. Genes (Basel) 2021; 12 (8): 1151. doi: 10.3390/genes12081151.

11. Opíchalová D, Ščudla V, Vomáčka J et al. Multifokální osteosklerotický plazmocytom s polyneuropatií –⁠ POEMS syndrom. Cesk Revmatol 2001; 9 (1): 31–34.

12. Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023; 98 (12): 1934–1950. doi: 10.1002/ajh.27081.

13. Chang H, Shih LY. Concurrence of multiple myeloma and idiopathic erythrocytosis. Acta Clin Belg 2009; 64 (5): 434–435. doi: 10.1179/acb.2009.071.

14. Bazari H, Attar EC, Dahl DM et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 23-2010. A 49-year-old man with erythrocytosis, perinephric fluid collections, and renal failure. N Engl J Med 2010; 363 (5): 463–475. doi: 10.1056/NEJMcpc1004086.

15. Sykes DB, Schroyens W, O‘Connell C. The TEMPI syndrome –⁠ a novel multisystem disease. N Engl J Med 2011; 365 (5): 475–477. doi: 10.1056/NEJMc1106670.

16. Rosado FG, Oliveira JL, Sohani AR et al. Bone marrow findings of the newly described TEMPI syndrome: when erythrocytosis and plasma cell dyscrasia coexist. Mod Pathol 2015; 28 (3): 367–372. doi: 10.1038/modpathol.2014.117.

17. Lipsker D. Monoclonal gammopathy of cutaneous significance: review of a relevant concept. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31 (1): 45–52. doi: 10.1111/jdv.13847.

18. Merlini G, Stone MJ. Dangerous small B-cell clones. Blood 2006; 108 (8): 2520–2530. doi: 10.1182/blood-2006-03-001164.

19. Fermand JP,  Bridoux F, Dispenzieri A et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications Blood 2018; 132 (14): 1478–1485. doi: 10.1182/blood-2018-04-839480.

20. Dispenzieri A. Monoclonal gammopathies of clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020 (1): 380–388. doi: 10.1182/hematology.2020000122.

21. Hájek R. Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu: doporučení vypracované Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a Slovenskou myelómovou spoločností pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Trans Hematol Dnes 2009; 15 (Suppl 2): 49–80.

22. Adam Z, Harvanová L, Pour L et al. Monoklonální gamapatie klinického významu a další nemoci. Praha: Grada 2023.

23. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1720–1748. doi: 10.1038/s41375-022-01620-2.

24. Schroyens W, O’Connell C, Sykes D. Complete and partial responses of the TEMPI syndrome to bortezomib. N Engl J Med 2012; 367 (8): 778–780. doi:  10.1056/NEJMc1205806.

25. Mohammadi F, Wolverson M, Bastani B. A new case of TEMPI syndrome. Clin Kidney J 2012; 5 (6): 556–558. doi:  10.1093/ckj/sfs139.

26. Jasim S, Mahmud G, Bastani B et al. Subcutaneous bortezomib for treatment of TEMPI syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14 (6): e221–e223. doi: 10.1016/j.clml.2014.07.004.

27. Kwok M, Korde N, Landgren O. Bortezomib to treat the TEMPI syndrome. N Engl J Med 2012; 366 (19): 1843–1845. doi:  10.1056/NEJMc1202649.

28. Viglietti D, Sverzut JM, Peraldi MN. Perirenal fluid collections and monoclonal gammopathy. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (1): 448–449. doi: 10.1093/ndt/ gfr433.

29. Ryden A, Wei K, Rodriguez R et al. Too much blood: a case of the newly described TEMPI syndrome. Chest 2013; 144 (4): 2. doi:  10.1378/chest.1701121.

30. Kenderian S, Rosado F, Sykes D et al. Long-term complete clinical and hematological responses of the TEMPI syndrome after autologous stem cell transplantation. Leukemia 2015; 29 (12): 2414–2416. doi:  10.1038/leu.2015.298.

31. Belizaire R, Sykes D, Chen Y et al. Difficulties in hematopoietic progenitor cell collection from a patient with TEMPI syndrome and severe iatrogenic iron deficiency. Transfusion 2015; 55 (9): 2142–2148. doi:  10.1111/trf.13125.

32. Pascart T, Herbaux C, Lemaire A et al. Coexistence of rheumatoid arthritis and TEMPI syndrome: new insight in microangiogenic-related diseases. Joint Bone Spine 2016; 83 (5): 587–588. doi:  10.1016/j.jbspin.2015.06.011.

33. Debbaneh M, Chong K. A case of atrophie blanche in a patient with TEMPI syndrome. J Am Acad Dermatol 2018; 79 (3): AB5–AB. doi: 10.1016/j.jaad.2018.05.065.

34. Liang S, Yeh S. Relapsed multiple myeloma as TEMPI syndrome with good response to salvage lenalidomide and dexamethasone. Ann Hematol 2019; 98 (10): 2447–2450. doi: 10.1007/s00277-019-03761-4.

35. Shizuku T, Matsui K, Yagi S et al. The first case of TEMPI syndrome in Japan. Intern Med 2020; 59 (14): 1741–1744. doi:  10.2169/internalmedicine.3547-19.

36. Manek G, Gupta M, Thomas VM et al. Hunting for the shunting: a rare case of intrapulmonary shunting due to TEMPI syndrome causing hypoxia. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: A7234. doi: 10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7234.

37. Diral E, Parma M, Renso R et al. A fatal case of TEMPI syndrome, refractory to proteasome inhibitors and autologous stem cell transplantation. Leuk Res 2020; 97 : 106441. doi:  10.1016/j.leukres.2020.106441.

38. Lor M, Cheng M, Liang B et al. TEMPI syndrome with progressive telangiectasias associated with pulmonary deterioration. JAMA Dermatol 2020; 156 (12): 1379–1380. doi:  10.1001/jamadermatol.2020.2668.

39. Guo H, Chen Y, Wu Y et al. Case 528: skin pruritus-polycythemia-M proteinemia. Natl Med J China 2020; 100 (46): 3727–3730. doi:  10.3760/cma.j.cn112137-20200409-01144.

40. Ruan Y, Zhao X, Pan M. Diffuse telangiectasia: a clue to the TEMPI syndrome. JAAD Case Rep 2021; 10 : 99–101. doi:  10.1016/j.jdcr.2021.02.022.

41. Liu J, Li Z, Fan H et al. A case of TEMPI syndrome. Natl Med J China 2021; 101 (13): 966–967. doi:  10.3760/cma.j.cn112137-20200817-02405.

42. Sun C, Xu J, Zhang B et al. Whole-genome sequencing suggests a role of MIF in the pathophysiology of TEMPI syndrome. Blood Adv 2021; 5 (12): 2563–2568. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003783.

43. Strobl J, Sinz C, Heil PM et al. Cutaneous ulceration as primary presentation of TEMPI syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35 (12): e891–e894. doi:  10.1111/jdv.17539.

44. Kubik T, Minoo P. TEMPI syndrome associated with IgM monoclonal gammopathy. Blood 2022; 39 (8): 1254. doi:  10.1182/blood.2021014393.

45. Asimakopoulou S, Malandrakis P, Kamiliou A et al. A rare case of TEMPI syndrome (telangiectasias, erythrocytosis, monoclonal gammopathy and ascites) associated with IgM monoclonal gammopathy. Leuk Lymphoma 2024; 65 (6): 857–859. doi: 10.1080/10428194.2024. 2323084.

46. Kalomeris TA, Grossman ME, Tepler J et al. TEMPI syndrome: a clinical, light-microscopic and phenotypic evaluation with review of the literature. J Cutan Pathol 2024; 51 (4): 299–305. doi: 10.1111/cup.14572.

47. Fotiou D, Solia E, Theodorakakou F et al. TEMPI syndrome: difficult to diagnose, „easy“ to treat? Ann Hematol 2024; 103 (9): 3787–3793. doi: 10.1007/s00277-024-05893-8.

48. Undar L, Atas U, Iltar U et al. Long-term complete clinical and hematological response with bortezomib: the report of a case with TEM (P) I syndrome and a review of the literature. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022; 22 (9): 702–707. doi: 10.1016/j.clml.2022.04.018.

49. Wu JH, Viruni N, Chun J et al. Ocular involvement in TEMPI syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep 2022; 26 : 101534. doi: 10.1016/j.ajoc.2022.101534.

50. Kawamura S, Tamaki M, Nakamura Y et al. Successful treatment of the TEMPI syndrome with pomalidomide plus dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation. Acta Haematol 2022; 145 (5): 553–559. doi: 10.1159/000525056.

51. Sansen PY, Montfort L, Nanquette A et al. Complete remission in a TEMPI syndrome treated with a daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone-based regimen: a case report. Case Rep Oncol 2024; 17 (1): 175–179. doi: 10.1159/000535551.

52. Sykes DB, Schroyens W. Teclistamab as successful treatment of relapsed TEMPI syndrome. N Engl J Med 2024; 391 (22): 2173–2175. doi: 10.1056/NEJMc2411016.

53. Melincovici CS, Boşca AB, Şuşman S et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) –⁠ key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol 2018; 59 (2): 455–467.

54. Bokhari SMZ, Hamar P. Vascular Endothelial Growth Factor-D (VEGF-D): an angiogenesis bypass in malignant tumors. Int J Mol Sci 2023; 24 (17): 13317. doi: 0.3390/ijms241713317.

55. Nunes Rosado FG, Lekovic D, Gagan J et al. Comprehensive next-generation sequencing testing in a patient with TEMPI syndrome. Lab Med 2023; 54 (5): 546–549. doi: 10.1093/labmed/lmad003.

56. Zhao M, Liu J, Yu Q et al. IRF4-BLOC1S5: the first rearrangement gene identified in TEMPI syndrome. Haematologica 2024; 109 (8): 2701–2705. doi: 10.3324/haematol.2023.284727.

57. Zhang X, Fang M. TEMPI syndrome: erythrocytosis in plasma cell dyscrasia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018; 18 (11): 724–730. doi:  10.1016/j.clml.2018.07.284.

58. Kolařík L, Horáková D, Matoušková I. Deskriptivní epidemiologie vybraných hematoonkologických onemocnění v České republice. Trans Hematol Dnes 2024; 30 (1): 26–40. doi: 10.48095/cctahd2024prolekare.cz3.

59. Bradáčová M, Faber E, Minařík J et al. Hereditární hemoragická teleangiektázie (syndrom Rendu-Osler-Weber). Trans Hematol Dnes 2023; 29 (3): 171–176. doi: 10.48095/cctahd2023prolekare.cz5.

60. Rongioletti F, Failla MC, Atzori L et al. Skin manifestations of POEMS and AESOP syndrome in the same patient revealing plasma cell dyscrasia. J Cutan Pathol 2016; 43 (12): 1167–1171. doi: 10.1111/cup.12798.

61. Dagrosa AT, Cowdrey MCE, LeBlanc RE et al. Adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma with unusual histologic findings in a patient with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes syndrome and Castleman disease. J Cutan Pathol 2019; 46 (10): 784–789. doi: 10.1111/cup.13514.

62. Annese T, Tamma R, Ruggieri S et al. Erythropoietin in tumor angiogenesis. Exp Cell Res 2019; 374 (2): 266–273. doi:  10.1016/j.yexcr.2018.12.013.

63. Mossuz P, Girodon F, Donnard M et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica 2004; 89 (10): 1194–1198.

64. Stetler-Stevenson M, Paiva B, Stoolman L et al. Consensus guidelines for myeloma minimal residual disease sample staining and data acquisition. Cytometry B Clin Cytom 2016; 90 (1): 26–30. doi: 10.1002/cyto.b.21249.

65. Tsao TF, Liang KW, Huang HH et al. Sonography of perinephric fluid collections: a pictorial essay. J Clin Ultrasound 2019; 47 (3): 150–160. doi: 10.1002/jcu.22680.

66. Haddad MC, Medawar WA, Hawary MM et al. Perirenal fluid in renal parenchymal medical disease („floating kidney“): clinical significance and sonographic grading. Clin Radiol 2001; 56 (12): 979–983. doi: 10.1053/crad.2001.0631.

67. Aliasgari M, Atabak S, Lashay A et al. Bilateral perirenal subcapsular fluid collection: a rare presentation of renal parenchymal disease. Urol J 2010; 7 (1): 61–62.

68. Balci NC, Akun E, Erturk M et al. Renal-related perinephric fluid collections: MRI findings. Magn Reson Imaging 2005; 23 (5): 679–684. doi: 10.1016/j.mri.2005.04.003.

69. Moretto S, Gradilone U, Costanzi Porrini G et al. Clinical significance of perinephric fluid collection in patients with renal colic and urolithiasis: a retrospective analysis. J Clin Med 2024; 13 (20): 6118. doi: 10.3390/jcm13206118.

70. Hakeem A, Gojwari TA, Reyaz S et al. Computed tomography findings in bilateral perinephric lymphangiomatosis. Urol Ann 2010; 2 (1): 26–28. doi: 10.4103/0974-7796.62922.

71. Abualrub AM, Malhes WM, Shehadeh MH et al. Bilateral renal lymphangiomatosis: a case report and literature review. Cureus 2024; 16 (4): e58180. doi: 10.7759/cureus.58180.

72. Král Z, Krejčí J, Červinková I e al. Lymphangiomatosis –⁠ very rare disease of the lymphatic vessels. Vnitr Lek 2021; 67 (E–4): 9–12.

73. Ma J, Chen Y, Qin X et al. POEMS syndrome: a rare cause of ascites and pelvic effusion. Clin Case Rep 2022; 10 (11): e6603. doi: 10.1002/ccr3.6603.

74. Buncová M, Málek I. Pravolevý zkrat při perfuzní scintigrafii plic 99mTc-MAA. Cesk Radiol 2002; 56 (5): 299–302.

75. Xu ZF, Ruan J, Chang L et al. Case report: TEMPI syndrome: report of three cases and treatment follow-up. Front Oncol 2022; 12 : 949647. doi: 10.3389/fonc.2022. 949647.

76. Pasquesoone H, Callaud A, Carsuzaa T et al. First use of 18F-FDG PET in TEMPI syndrome: can it be used for treatment assessment? A case report. Front Nucl Med 2023; 3 : 1273967. doi: 10.3389/fnume.2023.1273967.

77. Adam Z, Zdražilová-Dubská L, Pour L et al. Kryoglobulinémie z úhlu pohledu jednotlivých medicínských odborností. Trans Hematol Dnes 2024; 30 (4): 213–223. doi: 10.48095/cctahd2024prolekare.cz19.

78. Sykes DB, O‘Connell C, Schroyens W. The TEMPI syndrome. Blood 2020; 135 (15): 1199–1203. doi: 10.1182/blood.2019004216.

79. Bohoněk M, Hrabánek J, Kořánková M et al. Venepunkční a aferetická léčba polyglobulií. Trans Hematol Dnes 2013; 19 (4): 216–222.

80. Sykes DB, Schroyens W. Complete responses in the TEMPI syndrome after treatment with daratumumab. N Engl J Med 2018; 378 (23): 2240–2242. doi: 10.1056/NEJMc1804415.

81. Verma SP, Singh B, Kushwaha R et al. Polycythaemia following treatment of lymphoplasmacytic lymphoma. BMJ Case Rep 2020; 13 (10): e235687. doi: 10.1136/bcr-2020-235687.

82. Adam Z, Pour L, Zeman D et al. Waldenström‘s macroglobulinemia –⁠ clinical symptoms and review of therapy yesterday, today and tomorrow. Klin Onkol 2023; 36 (3): 177–191. doi: 10.48095/ccko2023177.

83. Hájek R. Diagnostika a léčba Waldenströmovy makroglobulinémie: doporučení vypracovaná Českou myelomovou skupinou (CMG), myelomovou sekcí České hematologické společnosti ČLS JEP a Kooperativní lymfomovou skupinou, lymfomovou sekcí České hematologické společnosti ČLS JEP. Trans Hematol Dnes 2022; 28 (Suppl 1): 42–74.

84. Flodr P, Adam Z, Navrátilová M et al., Poškození způsobená depozity monoklonálního imunoglobulinu typu IgM a lehkými řetězci u Waldenströmovy makroglobulinémie –⁠ popis případu a přehled literatury. Trans Hematol Dnes 2024; 30 (2): 99–111. doi: 10.48095/cctahd2024prolekare.cz8.

85. Adam Z, Krejčí M, Pour L et al. Successful treatment of relapsed Waldenström’s macroglobulinemia with proteasome inhibitors (bortezomib and subsequently ixazomib) in combination with rituximab and dexamethasone. A case report and review of the of proteasome inhibitors in Waldenström’s macroglobulinemia. Klin Onkol 2024; 37 (6): 451–462. doi: 10.48095/ccko2024451.

86. Adam Z, Pour L, Krejčí M et al. The treatment combination of obinutuzumab, bendamustine and dexamethasone achieved a deeper response than the previous line of treatment in five patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Klin Onkol 2024; 37 (6): 427–432. doi: 10.48095/ccko2024427.