Monitorovaní stavu diabetiků v současnosti: pojmy, informace, návaznost, kvalita měření

Súhrn

Monitorování průběhu a léčby diabetu se vlivem zásadních změn analytických a informačních technologii dramaticky změnilo. Naše sdělení si stanovilo za cíl stručně shrnout informace o něm. Zahrnuje praktické, stručné, ale zejména recentní informace o parametrech, analytických nástrojích, hodnocení kvality, standardizaci a základech klinické interpretace tohoto monitorování. Sdělení zahrnuje informace o glukometrech, o zařízeních pro kontinuální sledování glukózy a o jejich vztazích k HbA_1c. Přístupy k přímým literárním zdrojům nejvyšší kvality včetně materiálů pracovní skupiny IFCC pro kontinuální sledování glukózy jsou součástí sdělení. Snahou je přispět ke smysluplné komunikaci mezi lékaři, diabetiky a klinickými laboratořemi.
 

Klíčová slova:

diabetes – HbA1c – standardizace – monitorování léčby – glukometry – CGM a jeho parametry

 

Věnováno památce RNDr. Josefa Kratochvíly

 

Vzorek krve

Úvodem něco málo o vzorcích k stanovení glukózy v krvi, základu kalibrace a kontroly kvality laboratorního monitorování diabetu

 

Vzorek FPG (fasting plasma glucose-plasmy na lačno)

• základ pro diagnózu diabetu
• lačnění minimálně 8 hod
• oddělení krevních buněk centrifugací 15-30 minut
• odběr vzorku do směsi CFE (citrát-fluorid-EDTA) se zárukou stability po dobu alespoň 24 hodin při teplotě místnosti [1]

 

Vzorek séra

• pro preventivní vyšetřování glukózy, není určen pro diagnostiku
• mělo by se dodržet oddělení buněk centrifugací do 30 min
• není určen ani k monitorování diabetu

 

Monitorování diabetu

Pokrok analytické technologie a rozvoj digitalizace zásadně proměňuje metody a zvyšuje efektivitu monitorování terapie diabetu.

Předkládáme základní informace o jeho soudobých postupech.

 

Glukometry

 

Použití

• výsledky nejsou určené k diagnostice diabetu
• jsou určené zejména k monitorování pacientů, léčených inzulinem
• k samokontrole (self monitoring blood glucose -⁠ -SBGM) při potřebě intenzivní nemocniční léčby
• v současnosti je lze vnímat jako alternativu k CGM

 

Požadavky na analytickou kvalitu měření

Jsou definovány normou ISO 15197 jako maximální akceptovatelné hodnoty diferencí výsledků od referenčních měření. Za referenční jsou konsensuálně považovány výsledky, dosažené glukometrem YS Yelow Spring nebo hexokinázovou metodou [2]. Podstatné je, aby referenční metody vykazovaly metrologickou návaznost na metodu hmotnostní spektrometrie. ADA (Americká asociace diabetu) ve svých guidelines tuto normu respektuje a rozšiřuje o přísnější požadované hodnoty pro glukometry, použité pro nemocniční péči [3].

 

Externí hodnocení kvality

Ne všechny glukometry splňují požadavky normy ISO 15197. Výsledky EHK (SEKK CZ a RfB DE) to potvrzují (Tabulka 1).

 

Většina výsledků EHK sice požadavky normy ISO 15197 respektuje, nicméně v obou programech se vyskytují účastníci, používající nekvalitních glukometrů, jak je z tabulky 1 zřejmé. Příčinou je nekomutabilita kontrolních materiálů, nutících používat k hodnocení EHK namísto referenčních, metrologicky návazných hodnot, průměrných hodnot jednotlivých typů glukometrů. To znemožňuje objektivní hodnocení bias a úrovně metrologické návaznosti a má konsekvence také při výsledcích hodnocení analytické kvality CGM. Zcela recentním, nově publikovaným řešením, je používání nových typů komutabilních kontrolních materiálů EHK, odolných vůči glykolýze, s návazností na metody hmotnostní spektrometrie. Jejich velký přínos v programech EHK byl nedávno demonstrován [4].

 

CGM (continuous glucose monitoring)

 

Obecné vlastnosti

• Zařízení CGM jsou uzpůsobena k snadné manipulaci pro použití pacienty
• Typy rt CGM (real time) sledují hladinu glukózy nepřetržitě
• Propojení s inzulinovými pumpami, dávkování inzulinu na podkladě změřené koncentrace glukózy, významně zvyšují efekt terapie u diabetu prvního typu
• Typy is CGMs s intermitentním hodnocením glukózy zvyšují významně komfort diabetiků 2. typu
• Konektivita s mobilními telefony a možnost aplikace telemedicíny jsou dalšími významnými výhodami CGM
• Typický je velký přínos k efektivnějšímu hodnocení hypoglykémií
• Prezentace výsledků má standardizovanou formu jako AGP (ambulantní glukozový profil).
• AGP shrnuje hodnoty TAR (time above range), TIR (time in range), TBR (time bellow range), tedy % koncentrací glukózy v časovém intervalu, průměrné hodnoty glukózy, průměrné hodnoty CV% a GMI (odhadu HbA_1c). Představuje kombinaci grafické vizualizace výsledků 24 hodin sledování a jeho komentáře.

Tabulka 2 stručně sumarizuje základní parametry tří nejčastěji používaných zařízení CGM.

 

Interpretace a parametry

V tabulce 3 jsou shrnuty cílové hodnoty parametrů CGM, převzaté z údajů mezinárodních guidelines pro péči o diabetické pacienty [5,6]. Tak vypadá ideální průběh monitorování, popsaný hodnotami sledované glukózy a jim odpovídající hodnoty TIR, TAR, TBR. Reálné stavy u jednotlivých pacientů jsou pak podkladem pro záznam AGP a pro klinickou interpretaci. Časy pro TAR (hyperglykemické situace) a TBR (hypoglygemické situace) jsou rozděleny na dvě podskupiny.

 

GMI (glucose management index) -⁠ glukóza vs HbA_1c

Nové možnosti monitorování nabízejí i nové možnosti klinické interpretace. Za klíčově důležité jsou považovány vzájemné vztahy hodnot TIR, glukózy a HbA_1c. Jsou diskutovány v řadě publikací.

Korelace hodnot TIR, HbA_1c a průměrné hodnoty glukózy je popsána a vyhodnocena v práci [7]. Korelační koeficient mezi hodnotami TIR a glukózou je vysoký (cca 0,9), korelace mezi TIR a HbA_1c je nižší (cca 0,7). Vysoké jsou i korelace mezi jejich změnami v čase během terapie.

Z průměrné hodnoty glukózy je kalkulován odhad hodnoty HbA_1c jako hodnota GMI (glucose management index). Ke kalkulaci lze využít webového kalkulátoru [8] nebo vzorce:

GMI (mmol/mol) =12,71 x 4,70578 x glukóza průměr (mmol/L)

Diskrepance mezi měřením stanovenou koncentrací HbA_1c a GMI jsou často dány interferencemi patologických hemoglobinů. Hodnoty GMI jsou součástí AVG a jejich hodnoty jsou diskutovány mimo jiné v pracích [9,10].

 

Kalibrace CGM

V praxi jednoznačně dominuje přednostní používání kalibračních faktorů dodaných producenty systémů CGM. To zvyšuje uživatelský komfort, ale omezuje možnosti uživatelů ovlivnit správnost výsledků měření. Tabulka 4 uvádí jednoduchý přehled kalibračních módů běžně užívaných CGM.

 

Úroveň firemní kalibrace systémů Freestyle Libre 2 a 3 byla vyhodnocena komparací s glukometrem YSI, konsenzuálně považovaném za referenční metodu [11]. U 94 % výsledků byla zjištěna diference od YSI ≤ 20 %.

Další studie u přístroje Dexcom G6 použité v nemocničním módu však ukázaly, že úroveň kalibrace je k prospěchu pacientů v těžkém stavu vhodné zlepšovat zvýšeným počtem a četností nefiremních kalibrací, což správnost měření výrazně zvyšuje [12].

Rozsáhlá kalibrační studie byla provedena u pacientů v těžkém stavu a s inzulinovou terapií systémy Dexcom G6 a Freestyle Libre. Jako reference byly použity metody Roche (hexokinázová fotometrická) a POCT Accuchek Inform II. Hodnocení provedené pomocí Clarkových diagramů ukázalo, že obě CGM podhodnocovaly výsledky vůči referenci. Hodnoty firemních kalibrátorů by měly být validovány minimálně u nemocničních pacientů v kritickém stavu rekalibrací s použitím reference o vysoké metrologické úrovni [13].

Způsob kalibrace, úroveň reference (korektní kalibrátory a komparátory při tvorbě kalibračních firemních faktorů i manuální kalibraci), problém matrice u CGM (nepřístupnost vzorků instersticiální tekutiny ISF), jsou příčinami nedostatečné úrovně standardizace CGM. Cestu k jejímu zlepšení otevřely nedávno publikace pracovní skupiny IFCC-WG-CGM.

 

Standardizace a metrologická návaznost

Na webových stránkách pracovní skupiny IFCC WG-CGM je umístěno sedm zásadních, recentních publikací, které popisují současný stav standardizace CGM.

Obecně používaný konsenzus hodnocení CGM je založen na stanovení statistické veličiny MARD (Mean Absolute Relative Difference), získané buď srovnáním s hodnotami glukózy vzorků žilní krve, měřených glukometrem YSI 2300 nebo hexokinázovou metodou Cobas Integra nebo komparací s vzorky kapilární krve a hodnotou Contour Next [14]. Zásadní je jejich metrologická návaznost na referenční hodnotu, určenou hmotnostní spektrometrií.

Podkladem k práci komise WG-IFCC k standardizaci CGM bylo pořízení rozsáhlé databáze preciznosti, bias a MARD dosažených ve více než stu takových studií [15]. Navržený postup standardizace srovnání CGM pomocí těchto komparátorů byl následně v definitivní podobě publikován komisí IFCC WG-CGM [16]. Shrnující mezinárodní guideline požadovaných kritérií pro klinická použití CGM v péči o diabetické pacienty je formulován komisí IFCC WG-CGM recentně v práci [17]. Má být základem kvalitního, moderního monitorování léčby diabetu, zejména při aplikaci inzulinu, ale také základem smysluplné a kvalitní komunikace mezi pacienty, lékaři a klinickými laboratořemi. A taky podkladem ke komunikaci s výrobci v oblasti významného zlepšení kalibrace/kalibračních firemních faktorů.

 

HbA_1c

 

Obecné poznatky

Přes určité, pravidelně se projevující problémy s interferencemi patologických hemoglobinů a přes případy atypické (zpomalené, nebo zrychlené) glykace u některých pacientů, je stanovení HbA_1c vysoce ceněno jako nástroj diagnózy a monitorování průběhu diabetu a běžně označováno jako zlatý standard obou procesů. U stanovení HbA_1c jsou ve světě (nikoliv v ČR) respektovány dva principy a dvě různé jednotky měření, vedoucí k zcela odlišným číselným výsledkům.

K monitorování terapie diabetu se doporučuje provádět měření HbA_1c 2-4krát ročně. Při monitorování pomocí CGM je součástí protokolu AVG hodnota GMI, umožňující kontinuální sledování odhadu hodnoty HbA_1c a jeho porovnání s výsledky měření.

 

Požadavky na kvalitu

Metoda IFCC

• jednotka mmol/mol
• indikátor analytické kvality б≤2, vypočtený podle známého vzorce Sigma = (TE % -⁠ bias %) / CV% postupem, důkladně popsaným Westgardem a spol. [18,19]
• stav standardizace je známý, vyhodnocený u velkého počtu klinických laboratoří a u všech obvykle používaných metod na podkladě analýz komutabilních kontrolních materiálů a metrologické návaznosti [20]

 

Metoda NGSP

• jednotka % HbA_1c
• metoda je intenzivně sledována řadu let v kontrolních programech NGSP-CAP (National Glycoprotein Program -⁠ College of American Pathologists) komutabilními kontrolními materiály a hodnocena na podkladě metrologické návaznosti
• hodnota APS k udělení certifikace NGSP ≤6 % při hodnotě preciznosti CV%≤3
• hodnota APS pro akceptování požadavků CLIA –⁠ EQA ≤8%

 

Číselné hodnoty NGSP a IFCC metod lze vzájemně převádět pomocí přepočtu: s použitím dobře známé „master equation“. Jedním z méně příjemných důsledků přepočtů číselných hodnot metod NGSP a IFCC mezi sebou (master equation) je fakt, že stejné kvalitě měření neodpovídají stejné číselné hodnoty CV% a bias. Hodnota CV%=1 u metody IFCC je ekvivalentní hodnotě CV%=0,7 u metody NGPS. Hodnota CV%=5 u IFCC je ekvivalentní hodnotě CV%=3,4 u NGSP, jak je zřejmé z grafů práce [18].

 

HbA_1c –⁠ POCT

Guidelines ADA (American Diabetes Association) péče o diabetes požadují analytickou kvalitu zařízení POCT shodnou, jako na laboratorní měření. Pak je lze klinicky akceptovat [21]. Skutečností je, že tomuto požadavku vyhovuje jen omezený počet POCT [22].

 

Interference měření

Stránka NGSP obsahuje data o interferencích patologických hemoglobinů a dalších interferentů u jednotlivých metod měření HbA_1c v tabulce „Factors that Interfere with HbA_1c Test Results, updated 11/2024“ na stránkách NGSP, snadno k nalezení na běžných vyhledávačích.

 

Neinvazivní metody

Jsou velmi často nabízeny reklamami všeho druhu s běžně využívanými falešnými a podvodnými údaji (metoda „šmejdi“). Nicméně existuje řada solidních publikací v odborné literatuře, zabývající se přehledem metodických principů [23], transdermální detekcí [24], srovnáním s referencí [25]. Neinvazivní metody trpí nesolidností nabídek, nedostatečným počtem srovnávacích studií, takže jsou vesměs jako součást guidelines odmítány. Nicméně chytré hodinky (Glucowatch) zřejmě běžně používají miliony lidí.

 

Diskuse, závěr

Sdělení se snaží seznámit laboratorní pracovníky s nejnovější vědeckou literaturou o CGM včetně zcela recentních prací Pracovní skupiny IFCC pro CGM.

Seznamuje s obsahy a významy některých nových pojmů doposud se při sledování diabetu nevyskytujících (TIR, TAR, TBD, GMI). Zaznamenává některé nedůslednosti současného stavu, například dublování jednotek měření u HbA_1c, určitý metodický anachronismus srovnávacích měření glukózy v žilní nebo kapilární krvi. Považovali jsme za vhodné využít soudobé snadné přístupnosti informačních zdrojů a nabídnout elektronické odkazy recentní literatury s ponecháním volby, zda budou využity.

 

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.