Histopatologická diagnostika kolitid: diferenciálně-diagnostický přístup a interpretace

Súhrn

Zánětlivá onemocnění tlustého střeva patří mezi častou problematiku v rutinní bioptické praxi. Jejich interpretace může být náročná s ohledem na omezené a značně překryvné spektrum morfologických změn, kterými se mohou jednotlivá onemocnění manifestovat. Adekvátně posouzená biopsie střevní sliznice však stále představuje důležitý článek multidisciplinárního diagnostického řetězu a rozpoznání základních morfologických vzorců nenádorových střevních onemocnění by tak mělo patřit do výbavy každého patologa. Tento doškolovací text si klade za cíl přiblížit systematický přístup k histopatologickému hodnocení kolitid a zaměřuje se zejména na onemocnění jiná než nespecifické střevní záněty (IBD).

Klíčová slova:

zánět – Biopsie – histopatologie – diferenciální diagnóza – kolitida

Zánětlivá onemocnění tlustého střeva představují podstatnou část rutinní bioptické praxe specializovaných i periferních patologických pracovišť. Jejich velmi limitované, mnohdy nespecifické a často i značně překryvné morfologické spektrum klade na patology nároky zejména stran adekvátní interpretace nálezu a následné diferenciálně-diagnostické rozvahy. Ta se neobejde bez pečlivé korelace s klinickým stavem pacienta, jeho anamnézou, laboratorními výsledky, endoskopickým nálezem, výsledky mikrobiologického vyšetření a mnohdy i nálezem na zobrazovacích metodách či genetickým vyšetřením. Nezbytný je tak určitý vhled patologa do klinické problematiky a schopnost hledět za hranice svého mikroskopu. Pečlivě vyhodnocená střevní biopsie i v dnešní době představuje důležitý článek multidisciplinárního diagnostického řetězu a schopnost interpretovat základní morfologické vzorce nenádorových střevních onemocnění by mělo patřit do výbavy každého praktikujícího patologa.

Tento doškolovací text si klade za cíl přiblížit systematický přístup k histopatologickému hodnocení kolitid a zaměřuje se zejména na onemocnění jiná než nespecifické střevní záněty (zánětlivá střevní onemocnění; IBD), které jsou předmětem samostatného sdělení „Fabián O, Kamarádová K. Morfologie zánětlivých střevních onemocnění (IBD)“ v tomto čísle časopisu.

FYZIOLOGICKÝ HISTOLOGICKÝ OBRAZ SLIZNICE TLUSTÉHO STŘEVA

Diagnostika střevních zánětů a jiných nenádorových procesů není založená pouze na rozpoznání patologických struktur, které ve střevní sliznici normálně nejsou přítomny, ale velmi často spočívá i na pečlivém posouzení mírných kvantitativních odchylek jinak fyziologických komponent střevní sliznice. Detailní znalost fyziologického obrazu je tak pro správnou mikroskopickou diagnostiku zásadní. Ne nadarmo je jedním z častých úskalí histopatologického hodnocení kolitid nadhodnocování normálního nálezu.

Kolická sliznice je tvořená třemi vrstvami - lamina epithelialis, lamina propria mucosae a lamina muscularis mucosae. Povrch sliznice je rovný, bez slizničních klků. Směrem do hloubky sliznice vybíhá v Lieberkühnovy krypty, které jsou pravidelné a paralelně uspořádané a vzdálenost mezi nimi je konstantní. Probíhají od povrchu sliznice až k hranici s lamina muscularis mucosae. V místech přechodů různých typů sliznic (např. oblast Bauhinské chlopně), nad lymfatickými folikuly či v místech chirurgických anastomóz bývají krypty běžně defigurované a v těchto místech není vhodné posuzovat případnou poruchu architektoniky. Zvýšené opatrnosti bychom měli dbát i v rektu, kde jsou krypty fyziologicky méně pravidelné (1-4). Povrch sliznice i krypty kryjí enterocyty a pohárkové buňky. V pravostranném tlustém střevě je pohárkových buněk v poměru k enterocytům méně než v levostranném (5). V hloubce krypt nacházíme ještě neuroendokrinní buňky, nezralé kmenové buňky a Panethovy buňky. Přítomnost Panethových buněk je v pravostranném tlustém střevě fyziologická, od lienární flexury distálněji jsou považovány za metaplastický proces. Tato fyziologická hranice však podléhá značené interpersonální variabilitě (5). Epitelie spočívají na tenké bazální membráně, jejíž normální tloušťka nepřesahuje 5 μm (6). Lamina propria mucosae je tvořená řídkým kolagenním vazivem, ve kterém se i za normálního stavu nacházejí lymfocyty, plazmatické buňky, makrofágy a v menší míře i eosinofily a žírné buňky. Tato fyziologická zánětlivá celulizace může být poměrně hojná, zejména v pravostranném tlustém střevě, a neměla by nás automaticky vést k diagnóze „mírné chronické nespecifické kolitidy“. Zánětlivé elementy jsou nejpočetnější superficiálně pod povrchovým epitelem a směrem k bázi lamina propria jejich počet klesá (1). To platí zejména pro plazmatické buňky, neboť přítomnost početnějších plazmocytů u báze lamina propria je považována za patologický jev, který nazýváme bazální plazmocytózou (blíže viz sekce Chronická aktivní/neaktivní kolitida). Lymfocyty se běžně vyskytují i ve výstelce krypt a v povrchovém epitelu, ve kterém by jejich počet v tlustém střevě neměl přesáhnout 5 lymfocytů / 100 enterocytů (7). Eosinofily se nacházejí obvykle disperzně v lamina propria a ojediněle je můžeme zastihnout i v epitelu, zejména v pravostranném tlustém střevě. Fyziologická horní hranice jejich počtu pro tlusté střevo dosud není přesně stanovená, na rozdíl od jícnu, kde je kritériem 15 eosinofilů / 1 zorné pole mikroskopu s velkým zvětšením (HPF) (8). Řada studií navíc dokládá jejich poměrně výrazné sezónní a geografické kolísání (9,10). Makrofágy v základním barvení hematoxylinem a eosinem většinou vidíme jen pokud v cytoplazmě obsahují fagocytovaný materiál. Nejčastěji se ve sliznici setkáme s mukofágy, které jsou do určité míry fyziologický nález, zejména v rektu. Za normálních okolností by se ve střevní sliznici neměly nacházet prakticky žádné neutrofily (11). Za patologický proces je arbitrárně považována přítomnost alespoň tří neutrofilů shlukujících se mimo lumen cévy (1,12). Přítomnost neutrofilů obecně značí akutní proces nebo aktivitu zánětu u chronického onemocnění. Nejprve se objevují v lamina propria a s narůstající aktivitou onemocnění následně prostupují do povrchového epitelu a dále pak do výstelky krypt, což označujeme pojmem kryptitida. Postupně pak dochází k destrukci kryptové výstelky a insudaci neutrofilů do lumen krypty s její dilatací a tvorbou kryptového pseudoabscesu. V anglické literatuře se častěji setkáváme s výrazem kryptový absces (crypt abscess), čistě z patogenetického hlediska se však o skutečný absces nejedná. Jde o empyém krypty, a proto termín pseudoabsces považujeme za vhodnější. V neposlední řadě zbývá zdůraznit, že kryptitida a kryptové pseudoabscesy představují obecné známky aktivity zánětu a nejsou nijak patognomické pro IBD, kde bývají často skloňovány.

DIFERENCIÁLNĚ-DIAGNOSTICKÝ ALGORITMUS KOLITID

Jak již bylo podotknuto, histopatologie kolitid je do určité míry nespecifická a jednotlivé morfologické vzorce mají tendenci se překrývat. Klíčovým krokem v histopatologickém hodnocení je proto rozpoznání dominantního mikroskopického znaku každé morfologické skupiny (obr. 1 a 2). Zároveň je zapotřebí mít na paměti, že téměř žádná diagnostická jednotka není omezena výhradně na jeden jediný morfologický vzorec. Každá morfologická kategorie tak obsahuje širší spektrum více a méně pravděpodobných diagnostických jednotek. Následný postup se pak odvíjí od rozpoznání dalších dílčích histopatologických znaků, a především pak pečlivé korelace s klinickými údaji.

ZMĚNY ZPŮSOBENÉ PŘÍPRAVOU PŘED ENDOSKOPIÍ

Samotná příprava střeva před endoskopickým výkonem vyvolává mikroskopické změny, které někdy bývají mylně zaměněny za infekční kolitidu, IBD nebo i dokonce nádorový proces. Mezi nejčastější nálezy patří stromální edém, drobné petechiální hemoragie, přítomnost ojedinělých intraepiteliálních neutrofilů v povrchovém epitelu, redukce hlenotvorby a oploštění povrchového epitelu. Vzácný nebývá ani mírně zvýšený počet apoptóz v kryptách. Při insuflaci střeva může dojít k natlačení plynu do lamina propria a prázdné dutiny vyplněné plynem mohou věrně imitovat tukovou tkáň (tzv. pseudolipomatóza) nebo mohou být zaměněny za pneumatosis coli či lymfangiektázie (1,13). Některé agresivnější vyprazdňovací roztoky mohou vyvolat i obraz mírné fokálně aktivní kolitidy (14).

AKUTNÍ SELF-LIMITED KOLITIDA

Self-limited kolitidou rozumíme akutní kolitidu krátkého trvání s tendencí ke spontánní úpravě (odtud výraz „self-limited“). Ve většině případů se jedná o infekční proces, obvykle bakteriální. Diagnóza bývá stanovená na klinické, respektive mikrobiologické úrovni a nevyžaduje bioptické ověření. V klinicky nejasných případech (protrahovaný průběh, slabší odpověď na antibiotickou terapii) však pacient může dospět až k endoskopii s odběrem bioptických vzorků. V mikroskopickém obraze pak dominuje zánět akutního charakteru s převahou neutrofilů a stromálním edémem (obr. 3). Běžný je nález kryptitidy i kryptových pseudoabscesů, přítomny mohou být i slizniční defekty. Zánět má typicky sestupný gradient s maximem superficiálně a intenzitou klesající směrem k bázi lamina propria. Povrchový epitel i výstelka krypt vykazují cytologické nepravidelnosti reaktivního charakteru. Protože jde o akutní proces, nejsou přítomny známky chronicity jako například porucha architektoniky sliznice, bazální plazmocytóza či fibrotizace, které by nás směřovaly k jiné diagnóze (zejména IBD) (11,15).

Kromě infekcí se mikroskopickým obrazem akutní kolitidy mohou prezentovat i některé léky indukované kolitidy, případně i časná IBD, kterou patolog v akutní fázi rozpoznat nedokáže (histopatologická diagnóza IBD stojí především na nálezu charakteristických znaků chronicity). Na druhou stranu, ne každá bakteriální infekce nabývá obrazu akutní self-limited kolitidy. Infekční etiologii procesu je tak nutné zvažovat v rámci širší diferenciální diagnózy i u kolitid s jinou morfologií. Za zmínku stojí například infekce Clostridium difficile s typickou morfologií pablánové kolitidy, či ischemicko-hemoragický obraz u infekce enterohemoragickou E-coli. Samostatnou kapitolou je pak široké spektrum infekcí vyvolávajících granulomatózní typ zánětu. V případě virových infekcí je pak dobré pátrat po intranukleárních nebo intracytoplazmatických virových inkluzích. Řada těchto infekcí mívá protrahovaný průběh a patolog by na ně měl myslet, zejména u imunosuprimovaných pacientů, osob s rizikovou cestovatelskou anamnézou, případně u pacientů s nejasnou proktitidou (11). Kompletní přehled všech infekčních kolitid nicméně překračuje rozsah tohoto článku.

FOKÁLNĚ AKTIVNÍ KOLITIDA

Fokálně aktivní kolitida je histopatologický popisný termín ložiskově aktivní kolitidy nepříznačné morfologie. Bývá asociována s řadou různých onemocnění od infekcí přes IBD, alergická onemocnění, léková poškození až po funkční poruchy typu dráždivého tračníku. Mikroskopicky ji charakterizují ložiskové aktivní zánětlivé změny v podobě kryptitidy i kryptových pseudoabscesů bez jakékoliv další signifikantní abnormality. Aktivita zánětu může nabývat variabilní intenzity od jednoho izolovaného fokusu až po vícero drobných ložisek. Zároveň nejsou přítomny známky chronicity jako například porucha architektoniky sliznice, čímž se fokálně aktivní kolitida odlišuje od fokálně aktivní chronické kolitidy (16).

Tzv. bazální fokálně aktivní kolitida bývá doprovázená zvýšeným počtem apoptóz a vídáme ji u lékových poškození (16,17).

LÉKY INDUKOVANÉ KOLITIDY

Podobně jako v jiných odvětvích patologie i zde platí pravidlo, že léky mohou vyvolat kolitidu prakticky jakékoliv morfologie a není neobvyklé, že se jeden konkrétní lék prezentuje více různými histopatologickými obrazy, a naopak jeden morfologický obraz je společný pro více různých léků (tab. 1). Podat ucelený přehled všech lékových poškození není v silách tohoto doškolovacího článku. Omezíme se proto na konstatování, že možnost lékového poškození by měla být zvažována v případě nejasné kolitidy jakékoliv morfologie. Nicméně, u některých léků je mikroskopický obraz specifičtější a daný lék se tak stává důležitou součástí širší diferenciální diagnózy příslušného morfologického vzorce. Za zmínku stojí například morfologie apoptotické kolonopatie u pacientů na terapii imunosupresivním přípravkem mykofenolát mofetilem (MMF kolitida). V některých případech můžeme na léky indukované poškození usuzovat z nálezu krystalů nebo pigmentů (např. kayexalát nebo přípravky obsahující železo) (18). S ohledem na jejich stále častější používání v klinické praxi bychom neměli zapomínat ani na kolitidy indukované blokátory koinhibičních receptorů T-lymfocytů (anti-PDL1 nebo anti-CTLA4 terapie). Mikroskopický nález bývá variabilní, většinou nabývá obrazu akutní self-limited kolitidy nebo chronické aktivní kolitidy mimikující IBD. Vzácné nejsou ani početnější apoptózy či intraepiteliální lymfocytóza (IEL) (19,20).

Diaphragm disease je vzácná, ale téměř patognomická komplikace užívání nesteroidních antiflogistik. Diagnóza bývá obvykle stanovená na endoskopické úrovni nálezem intraluminální slizniční membrány, nejčastěji v terminálním ileu. Mikroskopický obraz bývá necharakteristický. Sliznice většinou vykazuje poruchu architektoniky a v lamina propria je smíšená zánětlivá celulizace variabilní intenzity a fibrotizace, která často zasahuje i do submukózy. Časté jsou i mělké povrchové eroze (18).

CHRONICKÁ AKTIVNÍ/NEAKTIVNÍ KOLITIDA

Chronická kolitida je zcela nespecifický histopatologický popisný termín, pod kterým se ukrývá široké spektrum diagnóz od protrahovaných infekcí přes IBD až po léky indukované kolitidy. Jelikož jde o jednoznačně nejčastější morfologický vzorec v bioptické praxi, vždy bychom měli pátrat po dalších dílčích mikroskopických znacích, které nám umožní nález blíže diagnosticky zařadit a nemuseli se omezovat pouze na popisný a v zásadě nicneříkající závěr v podobě „aktivní/neaktivní chronické kolitidy“.

Z histopatologického pohledu chronickou kolitidu charakterizuje převaha kulatobuněčné celulizace (lymfocytů a plazmatických buněk) v zánětlivém infiltrátu. Přítomnost neutrofilů pak značí aktivitu procesu, jehož intenzita stoupá od nečetných, stromálně lokalizovaných neutrofilů přes kryptitidu a kryptové pseudoabscesy až po slizniční defekty. Z diagnostického pohledu je pak důležitá především přítomnost narušené architektoniky sliznice (obr. 4) a bazální plazmocytózy. Jde o znaky chronicity poměrně typické (ačkoliv zdaleka ne 100% specifické) pro IBD a jejich přítomnost je tak nápomocná v odlišení od protrahovaných infekcí. Bazální plazmocytóza, jak již bylo zmíněno výše, je definována jako zvýšený počet plazmatických buněk při bázi lamina propria. Za normálních okolností plazmatické buňky respektují fyziologický sestupný gradient a směrem od povrchu sliznice do hloubky jejich počet klesá. V případě, kdy je tento gradient narušen a my detekujeme plazmatické buňky i u báze lamina propria, těsně nad lamina muscularis mucosae, mluvíme o bazální plazmocytóze. Její nález patří mezi silné indikátory IBD a zároveň se jedná o jeden z nejčasnějších znaků IBD, který se může objevit už po 14 dnech po vypuknutí onemocnění (21,22). Bazální plazmocytózu snáze rozpoznáme v levostranném tlustém střevě, vpravo je s ohledem na fyziologicky početnější lymfoplazmocytární celulizaci obtížnější případný gradient posoudit. Poruchou architektoniky pak rozumíme jakékoliv narušení fyziologického tvaru a uspořádání krypt. Krypty mohou být variabilně větvené, angulované, atypicky probíhající, dilatované a vzácná není ani atrofie krypt s jejich zkrácením a redukcí počtu (11). Jak již bylo zmíněno výše, posuzovat architektoniku sliznice není vhodné v místech přechodů různých typů sliznic, nad lymfatickými agregáty nebo v místech chirurgických anastomóz a zvýšené opatrnosti bychom měli dbát i v rektu. Bližší popis morfologie IBD je diskutován v doškolovacím článku „Fabián O, Kamarádová K. Morfologie zánětlivých střevních onemocnění (IBD)“ v tomto čísle časopisu.

SEGMENTÁLNÍ KOLITIDA ASOCIOVANÁ S DIVERTIKULÓZOU (SCAD)

SCAD je zánětlivé onemocnění tlustého střeva doprovázející divertikulózu, které může na mikroskopické úrovni věrně imitovat IBD. Mikroskopický nález bývá sice značně variabilní, velmi často však nabývá právě chronického IBD-like obrazu včetně bazální plazmocytózy, poruchy architektoniky sliznice, transmurálně se šířícího zánětu, fibroobliterativních změn na cévách a fibrotizace. Někdy jsou přítomny i epiteloidní granulomy, vždy však jeví těsnou vazbu na stěnu divertiklů (23). Diagnóza SCAD tak stojí především na pečlivé klinicko-patologické korelaci. Většinou jde totiž o segmentální onemocnění postihující nejčastěji colon sigmoideum a zásadní je i endoskopický údaj o přítomnosti divertiklů (11).

DIVERZNÍ KOLITIDA

Diverzní kolitida je iatrogenně způsobená kolitida postihující uměle vyřazený segment střeva, který není v kontaktu se střevním obsahem. Většinou se rozvíjí několik měsíců po přechozím chirurgickém výkonu (6). Mikroskopický obraz bývá opět značně variabilní, charakteristickým znakem je však hustý lymfoplazmocytární infiltrát s nápadnou nodulární hyperplázií lymfatické tkáně. Jelikož diverzní kolitida často vykazuje i IBD-like znaky, bývá její odlišení od IBD mnohdy obtížné, a to zejména s ohledem na fakt, že diverzní kolitidu často rozvíjejí pacienti s IBD po resekčních výkonech s následnou stomií. Právě přítomnost denzního chronického zánětu a lymfoidní hyperplázie při relativně slabé aktivitě zánětu favorizuje diverzní kolitidu oproti IBD. V případě kombinace lymfoidní hyperplázie a nápadnějších známek aktivity zánětu s prominentní kryptitidou či kryptovými pseudoabscesy lze zvážit souběh obou onemocnění (24). To se týká zejména ulcerózní kolitidy, Crohnova choroba mívá ve vyřazeném úseku tlustého střeva tendenci přecházet spíše do vyhaslého obrazu s převažující fibrotizací a minimem aktivního zánětu (25,26).

PABLÁNOVÁ KOLITIDA

Pablána (pseudomembrána) je vrstva buněčné drti, fibrinu a neutrofilů ulpívající na povrchu slizničního defektu (obr. 5). Při jejím nálezu vstupuje do diferenciální diagnózy zejména bakteriální infekce Clostridium difficile. Histopatologický obraz lze rozdělit do tří typů v závislosti na časovém zasazení. Typ I představuje ranou fázi onemocnění. Pablány se tvoří zatím jen v krátkých úsecích na povrchu drobných erozí v mezikryptovém prostoru. Charakteristický je tzv. spray fenomén, jehož vzhled se připodobňuje sopečné erupci, kdy komponenty pablány „tryskají“ z drobného defektu na povrch. V přilehlé lamina propria dominuje edém, překrvení cév a přítomny jsou shluky stromálních neutrofilů. Fokálně může být přítomna i kryptitida. V další fázi onemocnění (typ II) pak dochází k dilataci krypt, které se vyplňují hlenem, fibrinem a neutrofily. Postupně dochází k rozpadu krypt a tvorbě rozsáhlejších slizničních defektů, které se na povrchu kryjí pablánami. V pozdní fázi (typ III) pak dochází ke kompletnímu zániku krypt a pablány pokrývají střevo souvislou kompaktní vrstvou (27,28). Toho dělení, které se na první pohled může jevit zbytečně detailní, má svůj význam. Diferenciální diagnóza se totiž liší právě v závislosti na dané fázi onemocnění. Typ I může připomínat akutní kolitidu nebo časný solitární rektální vřed (27). Typ II a III pak může imponovat jako ischemická kolitida, která pablány také někdy může rozvinout. Ischémii favorizuje přítomnost hyalinizace, stromálních hemoragií nebo nekróz postihujících celou tloušťku sliznice a slabší zánětlivá celulizace (29). Myslet bychom měli i na možnost mykotické kolitidy, zejména u imunosuprimovaných pacientů. Standardem by tak mělo být barvení PAS nebo jeho vhodná alternativa. Vzácně se obrazem pablánové kolitidy může prezentovat i IBD (samozřejmě až po pečlivém klinickém vyloučení klostridiové superinfekce) nebo kolagenní kolitida (30,31).

ISCHEMICKÁ KOLITIDA

Etiologické spektrum ischémie střeva je široké a příčiny mohou být okluzivní (trombóza či embolie mezenteriálních cév, operační výkony na břišní aortě, traumata) i neokluzivní (hypoperfúze střeva při šokovém stavu, chronická zácpa,...) (15). V akutní fázi v mikroskopickém obrazu dominuje edém, prokrvácení a insudace fibrinu do lamina propria. Následně se začínají objevovat mělké eroze, které progredují do hlubších slizničních defektů. Krypty dilatují, vyplňují se hlenem, neutrofily a deskvamovanými epiteliemi a postupně dochází k jejich rozpadu. Okolní vitální epitelie vykazují reaktivní cytologické nepravidelnosti, které mohou být poměrně nápadné. Zánětlivá celulizace bývá směsná, často s převahou neutrofilů. Její intenzita bývá variabilní, obvykle však v poměru k ostatním výše zmíněným patologickým změnám nebývá nápadná a reflektuje tak primárně nezánětlivou příčinu onemocnění (obr. 6). V submukóze bývá výrazný edém a překrvení. Častým nálezem jsou i trombózy ve slizničních a submukózních cévách. V případě náhle vzniklé a závažné ischémie se pak rozvíjí kompletní nekróza sliznice, případně i hlubších vrstev střevní stěny. S postupem času pak začnou převažovat reparativní procesy s fibrotizací až hyalinizací stromatu a atrofií krypt. Krypty jsou malé, nahloučené a jejich výstelka je oploštělá (11,15,29). Predilekční lokalizací pro ischemické poškození střeva bývá obvykle oblast přechodu dvou cévních zásobení, typicky lienální flexura nebo ileocékální oblast (32). Někteří autoři však toto tvrzení rozporují a dané oblasti považují naopak za rezistentní k ischémii z důvodu dvojího cévního zásobení. Za rizikové oblasti považují spíše levostranné tlusté střevo. Oba tábory se nicméně shodují na tom, že ischemická kolitida téměř nikdy nepostihuje rektum. Ischemický obraz v rektální lokalizaci by nás měl vést k úvaze spíš nad syndromem slizničního prolapsu nebo radiační kolitidou (u pacientů po ozařování pro nádory malé pánve). Absence rektálního postižení je i důležitým odlišovacím znakem od ulcerózní kolitidy, zejména v případech doprovázených intenzivnější zánětlivou celulizací, při kterých může být odlišení ischemické kolitidy od IBD obtížnější (33,34). Myslet bychom měli i na možnost ischémie střeva na podkladě mikroangiopatie u pacientů s diabetes mellitus (35).

V některých případech může být ischemická kolitida doprovázená tvorbou pablán. Ty obvykle vznikají v případě postižení jen povrchových vrstev sliznice, nebo jsou známkou reperfúzního poškození. Na rozdíl od pablánové kolitidy z jiných, obvykle infekčních příčin (zejm. infekce Clostridium difficile) si však stále uchovávají svůj segmentální charakter a v okolí jsou patrné další znaky charakteristické pro ischemickou kolitidu jako hyalinizace stromatu nebo atrofie krypt (29). Nutné je myslet i na enterohemoragickou E-coli, která se velmi často prezentuje ischemicko-hemoragickým obrazem (36). Z léky indukovaných kolitid stojí na prvním místě nesteroidní antiflogistika, u kterých mikroskopický obraz také často imponuje ischemicky a často bývá doprovázený nápadnými reaktivními cytologickými nepravidelnostmi kryptové výstelky. U adolescentů a mladých dospělých bychom neměli opomíjet ani možnost užívání nelegálních drog, zejména kokainu (37-39). Obraz ischemické kolitidy pak může být u mladších pacientů i součástí projevů systémových imunitních onemocnění (systémový lupus erytematodes, dermatomyositida) (40). V neposlední řadě by pak ischemický obraz měl vést k úvaze i nad intestinální vaskulitidou, postižené cévy se totiž v endoskopické biopsii málokdy zachytí. O intestinálních vaskulitidách je blíže pojednáno v sekci o eosinofilních a granulomatózních kolitidách, ucelený výklad této problematiky však překračuje rámec tohoto článku.

Neutropenická enterokolitida je závažné onemocnění imunosuprimovaných pacientů, obvykle infekční příčiny, postihující především oblast terminálního ilea a céka. Vzhledem k periferní cytopenii bývá u těchto pacientů zánětlivá celulizace chudá a mikroskopický obraz imponuje spíše ischemicky. Onemocnění má tendenci rychle progredovat a nezřídka vyústí až v transmurální nekrózu střeva s jeho perforací (41).

Fibrotizující kolonopatie je onemocnění vznikající jako komplikace u pacientů s pankreatickou insuficiencí, léčených vysokými dávkami substitučních enzymů. Projevuje se fibrotizací zejména v submukóze, někdy i s přesahem do přilehlých vrstev střevní stěny. Postiženo bývá hlavně terminální ileum a pravostranné tlusté střevo. Makroskopicky může onemocnění věrně imitovat Crohnovu chorobu včetně přítomnosti striktur a někdy i obrazu dlažebních kostek (42).

RADIAČNÍ KOLITIDA

Radiační kolitida se vyznačuje podobným mikroskopickým obrazem jako ischemická kolitida. V akutní fázi dominuje stromální edém a v zánětu převažují neutrofily a často i eosinofily. Epitelie vykazují reaktivní změny, které bývají často nápadné, se ztrátou polarity buněk. Přítomny bývají i eroze nebo ulcerace. Dalším charakteristickým znakem jsou početnější apoptózy, proto bychom radiační kolitidu měli zvažovat i v diferenciální diagnóze apoptotických kolonopatií. Vzácné nebývají ani slizniční teleangiektázie nebo i fibrinoidní nekróza stěny cév. V chronické fázi pak dominuje fibrotizace až hyalinizace, narušená architektonika sliznice a fibroobliterativní změny na cévách. Hyalinóza stromatu a stěn cév může být tak výrazná, že je někdy zapotřebí provést specializovaná barvení k vyloučení amyloidózy. Dalším charakteristickým znakem je přítomnost postradiačních cytologických atypií. Jádra buněk jsou zvětšená a hyperchromní, někdy až bizarní a pleomorfní a mohou věrně imitovat těžce dysplastické nebo maligní nádorové buňky. Atypie však nacházíme nejenom v epitelu, ale i ve stromálních elementech lamina propria, což je důležitý odlišovací znak od skutečné dysplázie epitelu. Buňky si navíc stále udržují nízký nukleocytoplazmatický poměr (7,43,44).

SYNDROM SLIZNIČNÍHO PROLAPSU (MUCOSAL PROLAPSE SYNDROME)/SOLITÁRNÍ REKTÁLNÍ VŘED

Syndrom slizničního prolapsu je zastřešující klinický termín pro více patologických stavů, pro které je společným jmenovatelem prolaps rektální sliznice. Ten bývá většinou zevní, méně často pak vnitřní v podobě intususcepce (tzv. okultní prolaps). Příčinou často bývají různé nádorové i nenádorové tumorózní léze (hamartogenní či nádorové polypy, hemoroidy) nebo je prolaps způsobený funkčně (např. zvýšený tonus rektálního svěrače). Do skupiny syndromu slizničního prolapsu patří i solitární rektální vřed, který, jak už název napovídá, se projevuje jako izolovaná ulcerace na sliznici rekta, většinou na její ventrální straně, obvykle u mladých pacientů (45). Z mikroskopického pohledu je charakteristická narušená architektonika krypt s jejich protažením, angulací a dilatací. Dilatace krypt mívá často kosočtverečný tvar se zúžením u špičky báze (tzv. diamond shaped crypts), která je pro syndrom slizničního prolapsu poměrně patognomická (46). Povrch sliznice bývá obvykle erodovaný a povleklý fibrinem a neutrofily. Okolní epitel vykazuje známky regenerace a v lamina propria je edém, překrvení cév a fibrotizace. Zánět obvykle nebývá výrazný. Lamina muscularis mucosae bývá hypertrofická a vysílá vertikálně orientované snopce hladké svaloviny mezi krypty. Mikroskopický obraz je tak podobný zejména ischemické nebo časné pablánové kolitidě (47).

KOLAGENNÍ KOLITIDA

Kolagenní a lymfocytární kolitida představují dvě jednotky, které jsou morfologickým korelátem klinického syndromu mikroskopické kolitidy. Tu charakterizují chronické vodnaté průjmy u pacientů s normálním endoskopickým, rentgenologickým i laboratorním nálezem. Diagnóza je v těchto případech stanovená až na základě histopatologického vyšetření. Většinou postihuje pacienty středního až staršího dospělého věku a příčina onemocnění je často neznámá (6).

Z mikroskopického pohledu je kolagenní kolitida definována přítomností zesíleného subepiteliálního kolagenního pásu, přesahujícího tloušťku 10 μm. Maximální tloušťka bývá variabilní a může dosahovat až ke 100 μm. Liší se i spektrum jednotlivých typů kolagenů v subepiteliálním pásu, který oproti fyziologické bazální membráně neobsahuje pouze kolagen IV, ale i kolagen I, II a VI (6,48). Poměrně charakteristický nález je odlučování (detachment) povrchového epitelu. V lamina propria bývá lymfoplazmocytární zánětlivá celulizace, někdy s příměsí eosinofilů, přítomnost početnějších neutrofilů však není typická (obr. 7). Někdy můžeme pozorovat nevýraznou kryptitidu, nicméně nález prominentní kryptitidy, početných kryptových pseudoabscesů nebo narušené architektoniky sliznice by měl vést k úvaze nad jiným onemocněním (49,50). Případně lze zvážit i souběh dvou různých chorob, doložená je totiž asociace kolagenní i lymfocytární kolitidy s IBD. Mohou IBD přecházet a představovat tak určitý morfologický subtyp jejich primomanifestace, nebo se naopak rozvinout až s odstupem času v léčeném terénu (zvažován je i možný negativní efekt anti-TNF terapie) (51,52).

V posledních letech bylo u kolagenní kolitidy definováno několik atypických variant (tab. 2). Patří mezi ně inkompletní/borderline kolagenní kolitida, definována tloušťkou subepiteliálního pásu v rozmezí 5-10 μm. Doposud není jasné, zda se jedná o samostatnou nozologickou jednotku či jen časnou formu konvenční kolagenní kolitidy, případně o chybu odběru (53,54). Mezi další varianty patří kolagenní kolitida s přítomností pablán (54) nebo s početnými makrofágy v lamina propria včetně jejich mnohojaderných forem (tzv. kolagenní kolitida s obrovskými buňkami) (55).

V diferenciální diagnóze je pak nezbytné odlišit kolagenní kolitidu od amyloidózy použitím specializovaných barvení (56).

LYMFOCYTÁRNÍ KOLITIDA

Lymfocytární kolitida stojí na průkazu patologické intraepiteliální lymfocytózy (IEL) přesahující 20 lymfocytů / 100 enterocytů doprovázené zánětem v lamina propria. Právě přítomnost zánětu a dalších známek poškození střevní sliznice v kombinaci s typickým klinickým zasazením odlišuje lymfocytární kolitidu od prosté kolické IEL, které je z etiologického hlediska zcela nespecifickým jevem doprovázejícím řadu onemocnění (lékové poškození, hojící se infekce, vrozené poruchy imunity, autoimunitní procesy postihující jiné orgány,...) (57). Zapotřebí je zdůraznit, že početní kritéria pro IEL byla stanovena pro přehledné barvení hematoxylinem a eosinem (6,58). Použití imunohistochemie je v těchto případech nevhodné, protože počty intraepiteliálních lymfocytů s ohledem na daná diagnostická kritéria nadhodnocuje a může tak vést k falešně pozitivním výsledkům (59,60). Ostatně, toto pravidlo platí i pro hodnocení IEL v jiných částech trávicí trubice a důležité je zejména u céliakie (která je morfologického pohledu de facto lymfocytární duodenitidou). IEL by dále neměla být hodnocena nad lymfatickými folikuly, kde je její přítomnost fyziologická (2). Povrchový epitel v místech IEL obvykle vykazuje degenerativní změny, depleci hlenotvroby a bývá oploštěný. V lamina propria je lymfoplazmocytární zánětlivá celulizace variabilní intenzity. Podobně jako v případě kolagenní kolitidy i zde platí, že výraznější příměs neutrofilů není pro lymfocytární kolitidu typická a měla by vést k úvaze nad jiným onemocněním (obr. 8) (61).

Lymfocytární kolitida se stejně jako kolagenní kolitida může prezentovat atypickou morfologií. Inkompletní/borderline lymfocytární kolitida je definována IEL v rozmezí 10-19 lymfocytů / 100 enterocytů (zvlášť v tomto případě nelze dostatečně zdůraznit nutnost odpovídajícího klinického zasazení) (50). Tzv. kryptová lymfocytární kolitida se vyznačuje nápadnou IEL ve výstelce krypt, zatímco povrchový epitel zůstává intaktní (62). Stejně jako v případě kolagenní kolitidy, i lymfocytární kolitida může být doprovázena výskytem mnohojaderných histiocytů (lymfocytární kolitida s obrovskými buňkami) (63). V některých případech lze zastihnout i zesílený subepiteliální kolagenní pás, který by však neměl přesáhnout tloušťku 10 μm, pak bychom nález označili za kolagenní kolitidu (kterou přítomnost IEL nevylučuje). Je tedy zřejmé, že mezi lymfocytární a kolagenní kolitidou existují určité překryvy, a doposud není zcela jasné, zda se jedná o dvě samostatné jednotky nebo plynulé spektrum jednoho onemocnění (64).

Lymfocytární kolitida bývá často asociována s lymfocytárními záněty v jiných částech trávicí trubice (např. lymfocytární gastritidou) nebo s céliakií (65-67). Připomínáme i výše zmíněnou asociaci s IBD.

MASTOCYTÁRNÍ ENTEROKOLITIDA

Mastocytární enterokolitida je vzácné onemocnění prezentující se chronickými průjmy, příznaky dolního dyspeptického syndromu a normálním endoskopickým nálezem. Mělo by tak být zvažováno především v diferenciální diagnóze dráždivého tračníku. Histologicky je definováno zvýšeným množstvím žírných buněk v lamina propria, přesahující počet 20 buněk / 1 HPF. Jelikož jsou žírné buňky v základním barvení HE často špatně viditelné, bývá mikroskopický obraz mnohdy normální. Na onemocnění je proto nutné aktivně pomýšlet a v indikovaných případech provést imunohistochemický průkaz CD117 nebo tryptázy (histochemický průkaz metachromatických granul například toluidinovou modří není vhodný, protože detekuje jen zralé formy mastocytů). V některých případech bývají žírné buňky doprovázeny vyšším množstvím eosinofilů, proto bychom tuto jednotku měli zvažovat i v diferenciální diagnóze eosinofilních střevních zánětů (obr. 9) (68,69). Zároveň je nutné mít na paměti, že diagnóza mastocytární enterokolitidy, podobně jako například lymfocytární či kolagenní kolitidy, vyžaduje odpovídající klinický kontext. Zvýšené množství mastocytů totiž běžně doprovází IBD, radiační kolitidu i jiná onemocnění (70-72). Nezbytné je i klinické vyloučení systémové mastocytózy, kde je kritérium intestinálního postižení jen 15 žírných buněk / 1 HPF. Ve většině případů však bývá infiltrace nápadnější, s tendencí ke shlukování mastocytů, početnými eosinofily v okolí a často i narušenou architektonikou sliznice (73,74). Mastocyty navíc v těchto případech vykazují aberantní imunofenotyp s expresí antigenu CD25 (75,76).

MELANOSIS COLI A JINÉ INFILTRACE MAKROFÁGY

Jak již bylo zmíněno v úvodu článku, mukofágy v lamina propria jsou do určité míry fyziologickým jevem, případně mohou představovat resorpční reakci na rupturu krypty. Nezbytné je odlišení od pěnitých makrofágů u pacientů s Whippleovou chorobou nebo atypickými mykobakteriózami za pomocí specializovaných barvení (PAS, Ziehl-Neelsen). K rozlišení těchto dvou chorob může napomoct i přítomnost slizničních lymfangiektázií nebo tukových vakuol, které jsou charakteristické pro Whippleovu chorobu a u mykobakterióz je nevídáme (77). Lipofágy se v lamina propria mohou objevit v rámci slizničních xanthomů. Větší množství lipofágů roztroušených na více místech sliznice bývá odrazem zhojené kolitidy z předchozí doby nebo je můžeme nacházet v okolí nádorů. Endoskopicky imponují jako drobné žlutavé tečky na sliznici a daný endoskopický obraz bývá připodobňován slepičí kůži (chicken skin mucosa) (5).

Melanosis coli je patologům i endoskopistům dobře známá jednotka charakterizovaná přítomností makrofágů s hnědavým pigmentem v cytoplazmě, který odpovídá ceroidu (obr. 10). Predilekční lokalitou je cékum a rektum a udávaná je souvislost s chronickým užíváním laxativ (5). Podobný morfologický obraz má i syndrom hnědého střeva (brown bowel syndrome), u kterého jde o střádání lipofuscinu v cytoplazmě nikoliv makrofágů, ale stromálních buněk lamina propria a někdy i hladkosvalových buněk lamina muscularis propriae. Nález bývá popisován u pacientů s malabsorpčními syndromy (nejspíše jako následek hypovitaminózy E) (42).

GRANULOMATÓZNÍ KOLITIDA

Epiteloidní granulom je definován jako shluk nejméně pěti epiteloidních makrofágů (1). Etiologické spektrum granulomatózních zánětů je široké a liší se s ohledem na morfologii granulomů i jejich lokalizaci v rámci jednotlivých etáží trávicí trubice. Při nálezu granulomatózního zánětu bychom měli v první řadě vyloučit, zda se nejedná o reakci charakteru z cizích těles, kterou můžeme vídat v okolí destruovaných krypt nebo jako reakci na sterkorální materiál na spodině slizničních defektů (tzv. kryptolytické a koprofagické granulomy). Granulomy z cizích těles obvykle mívají odlišnou morfologii než imunitně podmíněné granulomy, často se jedná jen o shluky nebo izolované mnohojaderné buňky bez přítomnosti plně vyvinutého granulomu. Jejich nález je zcela nespecifický a není asociovaný s žádnou konkrétní etiologií. Granulom může někdy imitovat i tangenciálně zastižená báze krypty, stěna cévy nebo sklerotické germinální centrum. V případě obrovskobuněčné reakce bez zjevné vazby na slizniční defekty nebo krypty je dobré pátrat po přítomnosti vajíček parazitů nebo krystalech léků (78). Pokud jsme si jistí imunitně podmíněným granulomem, další diferenciálně diagnostický postup se odvíjí od morfologie granulomu, nálezu v okolní sliznici, lokalitě onemocnění a zejména pak pečlivé klinicko-patologické korelaci (tab. 3 a 4). V tomto textu se zaměříme na granulomatózní procesy tlustého střeva a terminálního ilea.

Granulom bez nekrózy

Nález dobře formovaného kompaktního granulomu bez nekrózy v ileální nebo kolické lokalizaci staví na první místo v diferenciální diagnóze Crohnovu chorobu (obr. 11). V případě, kdy máme důvodné podezření na IBD a jiná diagnóza je málo pravděpodobná, vylučuje nález granulomu ulcerózní kolitidu a je pro Crohnovu chorobu prakticky diagnostický (22). Morfologie granulomů jde od nenápadných mikrogranulomů až po objemné granulomy, často i s početnými mnohojadernými histiocyty. Vzácnosti nebývá ani nález asteroidních nebo Schaumannových inkluzí. Granulomy se mohou se vyskytovat ve kterékoliv vrstvě střevní stěny. Jejich nález nicméně není u Crohnovy choroby pravidlem, procento pozitivních případů se dle dostupných publikací pohybuje v rozmezí od 15 % až po 60 % (78-80). V případě, kdy diagnózu IBD nelze s jistotou potvrdit a zvažujeme i jiná onemocnění, otevírá pak nález granulomů širokou diferenciální diagnózu infekčních i neinfekčních onemocnění. V těchto případech bývá nápomocný i nález v okolní kolické sliznici. Absence výraznějšího zánětu v okolí staví do popředí intestinální sarkoidózu. Ta je v oblasti trávicího traktu vzácná a častěji než střevo postihuje žaludek. Intenzivnější zánětlivé změny při sarkoidóze vídáme spíše jen v blízkosti slizničních defektů, které mohou sarkoidózu někdy doprovázet. Charakteristická (i když zdaleka ne patognomická) je přítomnost asteroidních a Schaumanových inkluzí, které by neměly být zaměněny s cizorodým fagocytovaným materiálem (81). Zvážit bychom měli i lékové postižení, ačkoliv granulomatózní obraz u léky indukovaných kolitid bývá překvapivě vzácný (78). Popisován je například u pacientů na imunomodulační terapii (82). Především u dětí bychom pak neměli zapomínat, že granulomatózní záněty trávicího traktu se často objevují u pacientů s vrozenými poruchami imunity jako je chronická granulomatózní choroba, kde je nápomocný nález pigmentovaných makrofágů v okolí, běžná variabilní imunodeficience (CVID), na kterou vzbudí podezření absence plazmatických buněk, nebo Heřmanského-Pudlákův syndrom (83-85).

Granulom s eosinofilním zánětem v okolí

Hojná eosinofilní celulizace na pozadí granulomatózního procesu by vždy měla vést k úvaze nad parazitární, případně mykotickou etiologií. Léčená IBD ve fázi hojení bývá také často doprovázená početnými eosinofily. V úvahu přichází i léky indukovaná kolitida. Pneumatosis coli může indukovat granulomatózní reakci charakteru z cizích těles a častá bývá i doprovodná eosinofilní celulizace (78). Jde nejspíš o podobný jev jako reaktivní eosinofilní pleuritida u pacientů s pneumothoraxem.

Nekrotizující granulom

Nekrotizující granulomatózní kolitida staví na první místo infekci. Centrální kaseózní nekróza je charakteristická pro tuberkulózu (TBC) a měla by vést k cílenému průkazu mykobakterií metodou Ziehl-Neelsen, případně PCR. Nicméně, kaseózní nekróza v případě intestinální TBC nebývá pravidlem a často jsou přítomny menší granulomy bez nekrózy (78). Intestinální TBC může vyvolat obraz granulomatózní terminální ileitidy či kolitidy zcela neodlišitelný od Crohnovy choroby, včetně striktur, fisur a transmurálního prostupu zánětu (86). Klinické vyloučení infekcí je proto standardní součástí diagnostického algoritmu u všech pacientů s podezřením na IBD. V případě klinicky nejasného onemocnění by pak specializovaná histopatologická barvení k vyloučení infekcí měla být provedena vždy, ať už je morfologie granulomu jakákoliv. Nález granulomů s centrálním hnisáním pak odpovídá granulomatózně-hnisavému zánětu, který je charakteristický pro infekci Yersinia enterocolitica a řadu antropozoonóz (brucelóza, tularémie, bartonelóza a další) (78).

Granulom s nekrotickým pozadím

V případě nálezu nekrózy nikoliv přímo v granulomu, ale v okolní kolické sliznici bychom měli myslet na možnost invazivní mykotické infekce (78). Samostatnou kapitolou jsou pak intestinální vaskulitidy. Ve střevní lokalizaci se granulomatózním obrazem prezentují čtyři nejčastější jednotky. Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (dříve syndrom Churga a Straussové) bývá často doprovázená početnými eosinofily v okolí. Vodítkem může být i klinický údaj o asthma bronchiale nebo periferní eosinofilii (87). Granulomatóza s polyangiitidou (dříve Wegenerova granulomatóza) častěji postihuje respirační trakt a charakteristický je extenzivní nekrotizujcí proces v okolí (88). Je dobré mít na paměti i Behçetovu chorobu, neboť často postihuje oblast terminálního ilea s tvorbou aftózních lézí, oválných ulcerací a granulomů, přičemž vlastní postižení cév, jak už bylo zmíněno výše, se v biopsii často nezachytí. Onemocnění tak věrně imituje Crohnovu chorobu a pomocným vodítkem je klinický údaj o orálních a genitálních ulceracích či recidivujících iridocyklitidách (89). Vzácně se ve střevě může vyskytnout i obrovskobuněčná arteritida (90).

EOSINOFILNÍ KOLITIDA

Eosinofilní záněty trávicího traktu jsou charakterizovány mikroskopickým nálezem dominující eosinofilní celulizace v zánětlivém infiltrátu a dělí se na primární a sekundární. Primární zůstávají omezeny na trávicí trakt a patří mezi ně eosinofilní ezofagitida, gastritida, enteritida, gastroenteritida a kolitida. U části pacientů se prokáže alergická příčina onemocnění (obvykle potravinová), v mnoha případech však příčina zůstává neznámá. Periferní eosinofilie nebývá pravidlem (91,92). Sekundární eosinofilní záněty pak přicházejí jako druhotná reakce na jiná onemocnění nebo jako součást systémových eosinofilních procesů. Na druhou stranu, ne každá potravinová alergie se nutně projeví eosinofilním typem zánětu. Čistě IgE mediované potravinové alergie jako jsou orání alergický syndrom nebo gastrointestinální anafylaxe (případně další, extraintestinální reakce) mívají obvykle akutní průběh a v bioptické praxi se s nimi nesetkáváme. Do rukou patologa se dostávají spíše onemocnění zprostředkované buněčnou imunitou nebo smíšené IgE a buněčně mediované alergie, jejichž průběh bývá protrahovaný. S ohledem na více zúčastněných imunitních drah tak eosinofilní charakter zánětu není nutně pravidlem. V řadě případů se potravinové alergie prezentují necharakteristickým mikroskopickým obrazem a čistě z morfologického pohledu tak nepatří do skupiny eosinofilních kolitid. Částí svojí komplexní patogenezy by sem spadaly i potravinové enteropatie včetně céliakie (obr. 12) (42).

Diagnostika eosinofilních zánětů trávicího traktu tedy stojí na histopatologickém průkazu eosinofilní zánětlivé celulizace (obr. 13). Jak již bylo zmíněno výše, pro střevo doposud neexistuje přesně stanovená hranice patologicky zvýšeného počtu eosinofilů. V praxi se často používá hranice 20 eosinofilů / 1 HPF (93), kritérium však není spolehlivé vzhledem ke kolísajícímu počtu eozinofilů v různých etážích střeva, s nejvyšším podílem na fyziologické celulizaci v terminálním ileu a pravostranném kolon, kde jejich počet průměrně přesahuje 25 eosinofilů / HPF (94). Spíše bychom tedy měli vycházet ze známek aktivace eosinofilů v podobě jejich intraepiteliálního prostupu, shlukování, degranulace, prostupu do hlubších vrstev střevní stěny či tvorby eosinofilních „abscesů“ (kryptových i stromálních) (95,96). Dále bychom neměli zapomínat, že eozinofily představují běžnou součást chronické zánětlivé celulizace a často i ve velkém množství. Je proto zapotřebí rozlišovat, zda eosinofily tvoří výhradní nebo téměř výhradní buněčný typ, nebo jsou jen jednou z komponent směsného chronického zánětu a jejich přítomnost tak není specifická. Hojné eosinofily běžně vídáme například u léčené IBD a opírat hodnocení čistě jen o jejich zvýšený počet by vedlo k velmi častým falešně pozitivním výsledkům (15).

Eosinofilní gastroenteritida je onemocnění z definice postihující oblast žaludku a tenkého střeva, přičemž ostatní části trávicího traktu (jícen, tlusté střevo) mohou být postiženy nekonstantně (92). Jde o chorobu především mladých dospělých pacientů, věková distribuce je však široká. Alergická etiologie se prokáže u části pacientů. Mikroskopicky je přítomný eosinofilní zánět, jehož charakteristiky byly popsány výše. Zánět může postihovat sliznici, hlubší vrstvy střevní stěny i serózu, podle čehož chorobu dělíme na slizniční, murální a serózní, případně i transmurální (difúzní) formu. První dvě se obvykle projevují průjmy a bolestmi břicha, případně zvracením, pro serózní formu je typický recidivující ascites a častá bývá i periferní eosinofilie (92). Eosinofilní kolitida pak postihuje tlusté střevo. Častá bývá u kojenců, u kterých mívá alergickou příčinu (obvykle alergie na bílkovinu kravského mléka), v řadě případů nebývá IgE mediovaná a postihuje zejména rektum jako tzv. alergická proktokolitida. Eosinofilní kolitida adolescentů a dospělých je zatím vágněji definovaná, imunitní mechanismy nejsou spolehlivě objasněny a alergická etiologie se prokáže jen někdy (96). Vzácně mohou primární eosinofilní záněty postihnout žaludek nebo tenké střevo i izolovaně, jako eosinofilní gastritida či enteritida, mnohem častěji však přichází v rámci eosinofilní gastroenteritidy (96). Tzv. perikryptální eosinofilní enterokolitida je zvláštní typ eosinofilního zánětu trávicího traktu, u kterého eosinofily obklopují hluboké partie krypt a někdy infiltrují i přilehlou lamina muscularis mucosae. Onemocnění se objevuje zejména u pacientů se systémovými chorobami pojiva (97).

Pod sekundární eosinofilní kolitidy spadají parazitární infekce (např. helmitózy) (98), některé léky indukované kolitidy (např. antiepileptika nebo některá antibiotika) (99,100), vaskulitidy (např. výše zmíněná eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou) (11) nebo přicházejí v rámci idiopatického hypereosinofilního syndromu (15). Z méně častých příčin pak stojí za zmínku i histiocytóza z Langerhansových buněk (11). Řeč byla i o mastocytárních onemocněních, u kterých bývají žírné buňky v přehledném barvení špatně viditelné a často je doprovázejí právě četné eosinofily (15). V neposlední řadě je nutné mít na paměti, že eosinofilie může mít i klonální původ a být projevem myeloproliferativních onemocnění (101).

APOPTOTICKÁ KOLONOPATIE

Apoptotická kolonopatie je zastřešující popisný termín pro skupinu onemocnění, charakterizovaných zvýšeným počtem apoptóz v epitelu. Mohou být dominující nebo i jedinou morfologickou změnou, nebo mohou doplňovat celkový zánětlivý obraz. V biopsii je apoptotická tělíska snadné přehlédnout, proto je dobré mít o této jednotce povědomí a v konkrétních případech na ni aktivně pomýšlet. Pod pojmem apoptotická kolonopatie se totiž ukrývá skupina poměrně charakteristických a často závažných onemocnění (tab. 6).

Histopatologická diagnóza se opírá o záchyt zvýšeného množství apoptotických tělísek ve výstelce krypt a/nebo v povrchovém epitelu, za které je arbitrárně považováno více než 5-6 apoptóz / 10 krypt nebo záchyt více než jedné apoptózy na bioptický fragment (102,103). Apoptotická tělíska lze rozpoznat jako opticky prázdné měchýřky kolísající velikosti obsahující pyknotické jádro nebo buněčnou drť. Tím se odlišují od intraepiteliálních lymfocytů, které mohou svojí bledou cytoplazmou apoptózy někdy imitovat. Ty jsou však pravidelné, uniformní velikosti a s okrouhlým jádrem.

Zvýšený počet apoptóz představuje dominantní znak intestinální reakce štěpu proti hostiteli (GHVD). Apoptózy se nejprve objevují ve výstelce krypt, později i v povrchovém epitelu. U GVHD nižších stupňů jsou často jedinou patologickou změnou. Závažnější GVHD se pak projevuje početnými apoptózami, které splývají až v tzv. apoptotické mikroabscesy definované jako shluk 5 a více apoptotických tělísek. V lamina propria bývá lymfoplazmocytární zánětlivá celulizace variabilní intenzity. Dalším charakteristickým znakem jsou krypty lemované atrofickým epitelem se zvýšenou eosinofilií cytoplazmy (tzv. hypereosinofilní krypty). Postupně dochází až k rozpadu krypt a tvorbě slizničních defektů. V této fázi je okolní lamina propria obvykle prostoupena intenzivním zánětem, často i s příměsí hojnějších neutrofilů (104) (tab. 7). Dalším znakem charakteristickým pro GVHD jsou shluky neuroendokrinních buněk. Ve skutečnosti jde o rezidua zaniklých krypt, jelikož neuroendokrinní buňky jsou oproti enterocytům více rezistentní k imunitní reakci proti hostiteli a často ve sliznici přetrvávají jako jediný přeživší buněčný typ (104). Z lékových poškození stojí na prvním místě MMF kolitida. Oproti intestinální GVHD se MMF kolitida prezentuje intenzivnějším zánětem v lamina propria, často s hojnější příměsí neutrofilů, a častý bývá i nápadný stromální edém a porucha architektoniky sliznice. Jedním z nejčastějších onemocnění, které se na mikroskopické úrovni projevují obrazem apoptotické kolonopatie, je cytomegalovirová (CMV) infekce. Tu většinou doprovází hojnější zánětlivá celulizce ve stromatu. Zánět bývá aktivní, s přítomností početnějších neutrofilů a často i hlubokými slizničními defekty. Vzácné nebývají ani trombózy v cévách sliznice a submukózy. Diagnostické jsou pak virové inkluze, které nacházíme nejčastěji v endoteliích cév, méně pak ve stromálních buňkách. V epitelu jsou CMV inkluze vzácné. Inkluze bývají většinou jaderné, propůjčující buňce notoricky známý vzhled sovích očí. Mohou však být lokalizovány i v cytoplazmě, kde mají častěji morfologii eosinofilních globulí bez periferního projasnění, které vídáme v jádře (obr. 14). Vzhledem k faktu, že CMV infekce často přichází jako superinfekce u imunosuprimovaných pacientů, bývá jeho přítomnost běžná i v terénu apoptotických kolonopatií z jiných příčin (např. pacienti po transplantaci solidních orgánů či hematopoetických kmenových buněk). Nález početnějších apoptóz by tak měl vést k cílenému (obvykle imunohistochemickému) vyloučení CMV u kolitidy jakékoliv morfologie (104). CMV může nasedat i na predisponovaný zánětlivý terén u jinak imunokompetentních pacientů. Typickým příkladem jsou pacienti s IBD. Jelikož apoptózy do mikroskopického obrazu IBD nepatří, měl by jejich nález vždy vést k cílenému vyloučení případné CMV superinfekce. Výjimku tvoří pacienti s IBD s velmi časným nástupem (VEO-IBD), pro které jsou apoptózy naopak běžným nálezem (105). Autoimunitní enteropatie je onemocnění postihující především tenké střevo. V tlustém střevě bývá morfologie zánětu více variabilní, od izolovaného nálezu početnějších apoptóz až po intenzivní aktivní zánět s kryptitidou, kryptovými pseudoabscesy, destrukcí krypt a často i intraepiteliální lymfocytózou (106). Apoptózy můžeme vídat i jako reakci na přípravu střeva před endoskopickým výkonem, zde však bývají izolované, málo početné a omezené jen na povrchový epitel (104). Obrazem apoptotické kolonopatie se mohou projevovat i některé vrozené poruchy imunity, o kterých je pojednáno níže, a také akutní celulární rejekce u pacientů po transplantaci tenkého střeva (107).

POSTIŽENÍ STŘEVA PŘI VROZENÝCH PORUCHÁCH IMUNITY

Řadu primárních poruch imunity doprovází zánětlivé změny v trávicím traktu, které jsou přímým důsledkem narušené imunitní dráhy a postihnout mohou kteroukoliv část trávicí trubice. Na možnost primárního imunodeficitu by tak mělo být pomýšleno při jakémkoliv nejasném chronickém průjmovitém onemocnění, zejména v dětském věku. Histopatologický nález může být zcela variabilní, pomocnými znaky však bývá řídkost slizničních lymfocytů („prázdná lamina propria“), nápadná lymfonodulární hyperplázie nebo přítomnost granulomů. Pojednat uceleně o všech primárních poruchách imunity a jejich intestinálních manifestacích překračuje hranice tohoto článku, za zmínku však stojí CVID. Jedná se o skupinu onemocnění s variabilní klinickou prezentací, které se mohou manifestovat i v dospělém věku. Histopatologický obraz má tendenci imitovat IBD, zejména Crohnovu chorobu, včetně přítomnosti granulomů. Odlišovacím znakem je hlavně úbytek plazmatických buněk, která je pro CVID charakteristická (z důvodu vrozeného defektu vedoucímu k poruše vyzrávání B lymfocytů). Pro IBD jsou naopak typické hojné plazmatické buňky a bazální plazmocytóza (42).

ZÁVĚR

Sliznice střeva má velmi limitované spektrum morfologických změn, kterými je schopno reagovat na poškození z mnoha různých příčin. Mikroskopie je často nespecifická a vykazuje výrazné přeryvy mezi jednotlivými skupinami. Identifikování správné vyvolávající příčiny nebo přinejmenším vyslovení odpovídající diferenciálně-diagnostické rozvahy závisí na rozpoznání dominantního morfologického vzorce poškození a pečlivé klinicko-patologické korelaci, která je pro následující terapeutický management zásadní.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Ondřej Fabián, Ph.D.

Pracoviště klinické a transplantační patologie Institut Klinické a Experimentální Medicíny

Vídeňská 1958/9

140 21, Praha 4

e-mail: ondrej.fabian@ikem.cz