Zhodnocení onkologických výsledků pomocí prognostických modelů u pacientů operovaných pro renální karcinom – zkušenosti jednoho pracoviště

Súhrn

Hlavní stanovisko práce: Práce si klade za cíl vyhodnotit výsledky operační léčby renálního karcinomu na Urologické klinice FN Brno v letech 2014–2022 pomocí prognostických modelů. 

Cíl studie: Cílem této studie je vyhodnotit soubor pacientů operovaných pro renální karcinom na našem pracovišti s ohledem na prognostické faktory a s využitím prognostických modelů podle Leiboviche a GRANT skóre. Soubor pacientů a metody: Bylo provedeno retrospektivní vyhodnocení základních dat pacientů, kteří podstoupili radikální či parciální nefrektomii na Urologické klinice FN Brno mezi lety 2014 a 2022. Pacienti byly rozděleni do prognostických skupin na základě klinických a patologických charakteristik zahrnutých do běžně využívaných prognostických modelů (Leibovich 2003 a GRANT skóre). Pro jednotlivé rizikové skupiny bylo stanoveno 5leté přežití bez progrese. Jako komplikace výkonu byly hodnoceny závažné komplikace stupně Clavien-Dindo IIIb–V. Výsledky: Mezi lety 2014 a 2022 bylo na našem pracovišti operováno 482 pacientů s podezřením na tumor ledviny, z toho bylo 312 mužů (64,7 %) a 170 žen (35,3 %). V definitivní histologii byly maligní nálezy potvrzeny u 424 pacientů (87,9 %), 58 nálezů bylo histologicky benigních (12,1 %). Recidiva se vyskytla u 35 pacientů s renálním karcinomem, což odpovídá 8,3 % případů s mediánem odstupu 33 měsíců od operace. Pětileté přežití bez progrese pro skupinu s nízkým, středním a vysokým rizikem dle Leibovichova modelu bylo 94,8; 89,6; resp. 63,2 %, dle modelu GRANT 94,1; 95,0; resp. 73,6 % v případě nula, jednoho, resp. dvou přítomných faktorů. Závěr: Naše analýza potvrzuje důležitost používání zavedených prognostických modelů pro renální karcinom, jako jsou Leibovich a GRANT skóre, při hodnocení rizika recidivy a celkového přežití po chirurgické léčbě. Oba skórovací systémy prokázaly svou schopnost rozlišit mezi pacienty s příznivou a nepříznivou prognózou.

Klíčová slova:

parciální nefrektomie – prognostický model – radikální nefrektomie – renální karcinom – rizikové faktory

Úvod

Renální karcinom (RCC –⁠ renal cell carcinoma) patří mezi nejčastější malignity urogenitálního traktu, přičemž jeho incidence v posledních desetiletích narůstá. Díky rozvoji diagnostických metod je stále častěji zachycován v časných stadiích, což významně ovlivňuje možnosti léčby a prognózu pacientů.

V České republice (ČR) je incidence RCC jedna z nejvyšších na světě, dle dat Globocanu z roku 2022 mají vyšší incidenci RCC pouze Bělorusko, Uruguay a Lotyšsko [1]. Dle dat Národního onkologického registru bylo v roce 2022 v ČR diagnostikováno 3 290 zhoubných nádorů ledvin, hrubá incidence představovala více než 30 případů na 100 000 obyvatel [2]. Muži jsou postiženi častěji než ženy, a to v poměru 2 : 1. Vzhledem k populačnímu stárnutí a změnám životního stylu se očekává, že výskyt tohoto onemocnění bude i nadále růst. Mezi uznávané rizikové faktory RCC patří kouření, hypertenze, obezita a metabolický syndrom [3]. Nejvyšší počet pacientů je diagnostikován ve věku 65–74 let.

Prognóza pacientů s RCC je ovlivněna řadou klinických, patologických a molekulárních faktorů [3–5]. Mezi nejvýznamnější prognostické faktory patří:

• stadium onemocnění podle TNM klasifikace, kde přítomnost lymfatických uzlinových metastáz (N) a vzdálených metastáz (M) výrazně zhoršuje prognózu;
• velikost nádoru, přičemž nádory < 4 cm (T1a) mají podstatně lepší prognózu než větší léze;
• histologický subtyp;
• jaderný grading dle ISUP (International Society of Urological Pathology), který hodnotí jadernou atypii a je klíčový pro predikci agresivity nádoru;
• přítomnost nekrotických ložisek a vaskulární invaze, které signalizují vyšší riziko recidivy a metastáz;
• celkový stav pacienta hodnocený např. podle skóre Karnofského nebo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), který ovlivňuje nejen prognózu, ale i volbu terapeutické strategie;
• biomarkery a genetické faktory, jako jsou mutace v genech VHL, PBRM1, BAP1 a další, které mohou mít prognostický a prediktivní význam.

K přesnějšímu hodnocení prognózy pacientů se využívají různé prognostické modely, které kombinují zejména klinické a patologické parametry. Nejčastěji využívané modely pro lokalizované onemocnění shrnuje tab. 1. Pro vyhodnocení naší kohorty pacientů jsme použili modely podle Leiboviche z roku 2003 [6] a GRANT skóre [7]. Hlavním cílem práce bylo stanovení 5letého přežití bez progrese (PFS –⁠ progression-free survival).

Metodika a soubor

Byla provedena retrospektivní analýza základních anamnestických dat pacientů, kteří byli operováni na našem pracovišti mezi lety 2014 a 2022 pro podezření na tumor ledviny dle zobrazovacích vyšetření, a to konkrétně dle počítačové tomografie nebo magnetické rezonance. Dále byly hodnoceny jednotlivé operační přístupy a základní charakteristika nádorů, tedy histologický podtyp RCC, T klasifikace a jaderný grade. Jako komplikace výkonů byly posuzovány pouze závažné komplikace stupně Clavien-Dindo IIIb–V. Pacienti s definitivní histologií světlobuněčného renálního karcinomu (ccRCC –⁠ clear-cell renal cell carcinoma) byli roztříděni dle prognózy podle Leibovichova skóre z roku 2003 a modelu GRANT a pro každou rizikovou skupinu bylo stanoveno 5leté PFS pomocí Kaplan-Meierovy křivky. Ke statistickému vyhodnocení byl použit software Stata/SE, za statisticky významné byly považovány hodnoty p < 0,05.

Výsledky

Ve sledovaném období bylo provedeno celkem 482 operací, z tohoto počtu bylo 64,7 % (n = 312) u mužů a 35,3 % (n = 170) u žen. Medián věku v době operace činil 67 let shodně pro obě pohlaví. Ze známých rizikových faktorů byla zjištěna hypertenze u 70,1 % (n = 338) jedinců, v době přijetí na kliniku kouřilo 22,6 % (n = 109) pacientů, bývalí kuřáci tvoří 19,3 % (n = 93) operovaných. Obezitu definovanou jako body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m² jsme zaznamenali u 173 (35,9 %) pacientů.

Pravostranný výkon byl o něco častější (n = 247; 51,2 %) než na straně levé. Resekci ledviny podstoupilo 209 pacientů (43,4 %), zbytek souboru byly radikální nefrektomie. Laparoskopický transperitoneální přístup tvoří 35,5 % (n = 171) operací, častěji byla provedena laparoskopická radikální než parciální nefrektomie (n = 101 vs. 70). Definitivní histologie maligního onemocnění byla potvrzena u 424 (87,9 %) pacientů, z toho naprostá většina ve formě RCC (n = 421), 58 nálezů bylo histologicky benigních (12,1 %), mezi které patřily nejčastěji angiomyolipomy, onkocytomy a další nezhoubné léze. Mezi jednotlivými podtypy RCC dominoval ccRCC, který byl potvrzen u 325 (77,2 %) pacientů, druhým nejčastějším subtypem byl papilární RCC (n = 58; 13,8 %), následovaný chromofobním RCC (n = 21; 5 %). Ostatní, vzácnější varianty RCC tvořily zbývající 4 % (n = 16) případů. Pooperační období bylo u většiny pacientů bez závažných komplikací. Nicméně u tří pacientů došlo k fatálním tromboembolickým komplikacím, které vedly k jejich úmrtí v časném pooperačním období. Závažné pooperační komplikace klasifikované dle systému Clavien-Dindo ve stupních IIIb–V byly zaznamenány celkem u 22 (4,5 %) pacientů. Konkrétně komplikace stupně IIIb se vyskytly u třinácti (2,7 %) pacientů, stupeň IV byl identifikován u šesti (1,2 %) pacientů a úmrtí odpovídající stupni V bylo evidováno u tří (0,6 %) pacientů.

Podle Leibovichova skóre byla většina pacientů zařazena do nízkorizikové skupiny (skóre 0–2; n = 210), středněrizikovou skupinu (skóre 3–5) tvořilo 96 pacientů, zatímco vysokorizikovou kategorii (skóre ≥ 6) s nepříznivou prognózou tvořilo 19 pacientů.

Model GRANT poskytl obdobné výsledky, přičemž nízkorizikovou skupinu (skóre 0–1) tvořilo 269 pacientů, zatímco do skupiny se zvýšeným rizikem recidivy (skóre ≥ 2) bylo zařazeno 56 pacientů. Výsledky stratifikace jsou podrobně znázorněny v grafech 1 a 2.

Detailní výsledky výpočtu 5letého PFS pomocí Kaplan-Meierovy metody jsou přehledně shrnuty v grafech 3 a 4. Hodnoty PFS v procentech jsou uvedeny v tab. 2. Pro model GRANT nebyla vytvořena Kaplan-Meierova křivka pro jednotlivé rizikové skupiny, jelikož by výsledky byly zkreslené a statisticky nevýznamné vzhledem k nízkému počtu pacientů ve skupinách GRANT 3 a 4 (pouze dva pacienti a jeden pacient). Místo toho bylo 5leté přežití určeno pro jednotlivé počty rizikových faktorů.

Diskuze

Výsledky našeho sledování 5letého PFS pacientů s karcinomem ledviny na základě Leibovichova skóre potvrzují jeho význam jako prognostického nástroje v klinické praxi. Ve skupině pacientů s nízkým rizikem (Leibovich skóre 0–2) jsme zaznamenali vynikající 5leté přežití ve výši 94,8 %. Tento výsledek je v souladu s publikovanými daty a potvrzuje, že pacienti v této kategorii mají velmi příznivou prognózu po radikální nebo parciální nefrektomii [8,9]. U pacientů se středním rizikem (Lei-
bovich skóre 3–5) bylo dosaženo 5letého přežití 89,6 %, což odráží relativně příznivý vývoj onemocnění, avšak s mírně vyšším rizikem relapsu či progrese. Výsledky této skupiny podporují individualizovaný přístup ke sledování podle dalších rizikových parametrů. Nejnižší přežití bylo zaznamenáno u pacientů s vysokým rizikem (Leibovich skóre > 6), kde 5leté přežití dosáhlo pouze 63,2 %. Tato hodnota zdůrazňuje potřebu intenzivnějšího sledování a v rámci studií i případné zařazení systémové léčby. V současné době je v ČR adjuvantní léčba (imunoterapie pembrolizumabem) indikována u nemetastatického ccRCC u nádorů pT2G4 nebo s přítomností sarkomatoidní složky, pT3–4 a N1 M0, tedy je doporučena i pro vybranou skupinu pacientů odpovídající střednímu riziku vzniku metastáz dle Leibovichova skóre [10]. Zároveň výsledky naznačují potřebu dalšího výzkumu a vývoje nových terapeutických strategií pro vysokorizikovou skupinu. V naší práci jsme používali Leibovichův model z roku 2003, byť je dostupný a doporučovaný i model z roku 2018 [11]. Model z roku 2018 je dokonce považován za nejpřesnější [12], je však poměrně složitý (hodnotí devět parametrů), a navíc neumožňuje rozdělení do rizikových skupin. Námi používaný model je snadno aplikovatelný v běžné klinické praxi bez potřeby složitých výpočtů nebo molekulárních dat, byl mnohokrát externě validován na různých souborech pacientů po celém světě, a má tak prokázanou robustnost při predikci rizika progrese u pacientů s ccRCC.

Stratifikace pomocí GRANT skóre přinesla další pohled na prognózu pacientů. Ve skupině bez přítomnosti rizikových faktorů dosahovalo 5leté přežití 94,1 %, což potvrzuje velmi příznivý výhled této podskupiny. Je zajímavé, že u pacientů s jedním rizikovým faktorem bylo přežití mírně vyšší (95 %). To může být ovlivněno různým počtem případů v jednotlivých kategoriích nebo charakterem konkrétního rizikového faktoru. Naproti tomu u pacientů se dvěma rizikovými faktory již 5leté přežití klesá na 73,6 %, což ukazuje na významnou změnu prognózy i při relativně mírném nárůstu rizika. Pro skupinu s třemi a více rizikovými faktory nebylo možné 5leté přežití spolehlivě stanovit z důvodu nedostatečného počtu pacientů.

V porovnání s dostupnými daty jsou naše výsledky u Leibovichova modelu podobné, u nízkého rizika se PFS dle různých zdrojů pohybuje mezi 92 a 97 %, střednímu riziku odpovídá hodnota PFS 75–90 % a vysokému riziku 31–39 % [11,13].

Naše výsledky potvrzují využitelnost obou skórovacích systémů –⁠ Leibovich i GRANT –⁠ pro predikci dlouhodobého přežití. Jejich kombinované použití může poskytnout podrobnější a přesnější odhad prognózy a usnadnit rozhodování o další péči v rámci individualizované onkologické strategie. Jejich schopnost přesně predikovat prognózu je však v dnešní době omezená. Spektrum parametrů, které hodnotí, není v kontextu moderní onkologie dostatečné, protože neodráží biologickou rozmanitost RCC ani možnosti moderní léčby.

Závěr

Naše analýza 5letého PFS pacientů s karcinomem ledviny potvrzuje důležitost používání zavedených prognostických modelů, jako jsou Leibovich a GRANT skóre, při hodnocení rizika recidivy a celkového přežití po chirurgické léčbě. Oba skórovací systémy prokázaly svou schopnost rozlišit mezi pacienty s příznivou a nepříznivou prognózou, což umožňuje lépe cílit následné sledování i zvážit indikaci adjuvantní nebo systémové léčby u vysoce rizikových jedinců.

Získaná data reflektují klinické výsledky dosažené na našem pracovišti a zároveň přispívají k širší databázi poznatků o vývoji karcinomu ledviny v závislosti na klinicko-patologických parametrech. Významným přínosem této práce je i potvrzení relevance těchto modelů v každodenní praxi mimo centra, kde byly původně vyvinuty.

Zavedení standardizovaných prognostických nástrojů umožňuje lépe stratifikovat pacienty, individualizovat léčebné strategie a optimalizovat využití zdravotnických zdrojů. Do budoucna je žádoucí rozšířit sledování i na další prediktivní ukazatele, vč. molekulárních a genetických markerů, které by mohly dále zpřesnit odhad prognózy a přispět ke zlepšení výsledků léčby.

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že v souvislosti s příspěvkem nemají žádný konflikt zájmů.

Prohlášení o podpoře: Práce nebyla podpořena žádnou společností, grantem ani jinou formou externí finanční podpory.