Predstavujú ticagrelor a prasugrel alternatívu v protidoštičkovej liečbe ischemických CMP?


Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2019; 82(6): 615
Kategorie: Komentář ke kontroverzím

Zmyslom personalizovanej medicíny, tzv. tailored approach, je zohľadniť individuálne faktory pacienta modifikujúce jeho zdravotný stav a s prihliadnutím na pomer risk-benefit indikovať liečbu, ktorá bude pre neho účinná a súčasne bezpečná. V danom scenári je nemysliteľné pristupovať v 21. storočí k pacientovi metódou pokus-omyl. Preto, v posledných desaťročiach, je trendom v liečbe opierať sa o výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií, ktoré minimalizujú potenciálne riziko pre pacienta. Z ich údajov vychádzajú aj odporúčania pre prax, tzv. guideliness. A práve výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdií nepreukázali lepší pomer riziko-benefit pre ticagrelor a prasugrel oproti štandardnej liečbe u pacientov v rámci sekundárnej prevencie ischemickej CMP (iCMP) [1,2]. Štúdia Socrates porovnávala účinnosť ticagreloru nasadeného počas prvých 24 h od tranzitórnej ischemickej ataky (TIA), resp. ľahkej iCMP s National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) do 5 bodov v trvaní 3 mesiacov voči acatylsalicylovej kyseline (ASA). Táto štúdia nepreukázala signifikantný benefit v prevencii rekurentnej iCMP, infarktu myokardu alebo úmrtia oproti ASA. Zásadnou limitáciou štúdie bolo, že pacienti liečení rtPA a/alebo endovaskulárne boli vyradení zo štúdie, obdobne pacienti potrebujúci elektívny endovaskulárny zákrok boli vyradení. Z tohoto aspektu neexistujú dáta o bezpečnosti lieku v situáciách, ktoré predstavujú dnešný liečebný štandard. Na doplnenie, štúdia PLATO síce nepreukázala signifikantný rozdiel v primárnom bezpečnostnom endpointe (všetky veľké krvácania) medzi ticagrelorom a klopidogrelom (11,6 vs. 11,2 %), avšak ticagrelor bol asociovaný s vyšším výskytom veľkých krvácaní, ktoré neboli vo vzťahu ku koronárnemu bypassu, zahŕňajúc fatálne intrakraniálne krvácania – 4,5 vs. 3,8 %; p = 0,03 [3]. Na doplnenie, v štúdii CHANCE bola preukázaná superiorita duálnej antiagregačnej liečby ASA + klopidogrel v sekundárnej prevencii u pacientov s TIA alebo nezávažnou iCMP (NIHSS ˂ 3), ak mohla byť nasadená počas prvých 24 h v trvaní 21 dní oproti ASA monoterapii a nezvyšovala signifikantne riziko stredne závažnej až závažnej hemorágie [6]. V tejto štúdii nebola populácia testovaná na rezistenciu na klopidogrel, napriek tomu preukázala účinnosť. Obdobne štúdia POINT preukázala superioritu duálnej antiagregácie ASA + klopidogrel voči ASA v monoterapii s najväčšou redukciou rizika rekurentnej iCMP počas prvých 7 dní [7]. Taktiež nebola populácia pacientov testovaná na rezistenciu na klopidogrel.

Kontroverzná je tiež definícia rezistencie na ASA a klopidogrel. Laboratórna odpoveď na antiagreganciá sa zdá byť normálne distribuovaná, a preto je závislá od toho, kde leží hraničná hodnota pre dostatočnú inhibíciu trombocytov. Navyše nemusí existovať lineárny vzťah medzi potencovaným antiagregačným efektom a relevantnou redukciou ischemických príhod. Klinicky tzv. rezistencia zo široka zahŕňa jedincov s rekurentnými aterotrombotickými udalosťami napriek adekvátnej medikácii a laboratórne potvrdenom zlyhaní inhibície agregácie trombocytov. To zahŕňa tak intrinsické (napr. denzita a afinita receptorov P2Y12, variabilita prenosu intracelulárnych signálov) a extrinsické faktory (napr. absorpcia, biotransformácia, liekové interakcie, poddávkovanie, zvýšený obrat trombocytov, a nevyhnutne noncompliance). Ateroskleróza je však multifaktoriálne ochorenie, a preto niektorí pacienti budú mať nevyhnutne rekurentné aterotrombotické udalosti napriek optimálnej inhibícii trombocytov. Noncompliance s antiagreganciami môže byť až 22 %, preto rezistencia môže byť nadhodnotená, ak nie je noncompliance eliminovaná. Identifikácia klinicky zmysluplnej in vivo rezistencie v reprodukovateľnej, cenovo efektívnej a časovo prístupnej forme využívajúc in vitro test je výzvou. Niekoľko testov rezistencie na antiagreganciá nemá akceptovateľnú senzitivitu, špecificitu a reprodukovateľnosť. Reaktivita trombocytov je meraná cez jednu cestu, kým synergistická blokáda viacerých ciest je pravdepodobne dôležitejšia in vivo. Komplexnejší prístup v hodnotení funkcie trombocytov by mohol zvýšiť presnosť v predikovaní trombotických udalostí. Na doplnenie, štúdie PRINCIPLE-TIMI 44 a TRITON-TIMI 38 síce preukázali rýchlejšiu a silnejšiu inhibíciu aktivácie trombocytov, avšak odpoveď na klopidogrel ako taká nebola sledovaná, a teda antiagregačný efekt prasugrelu versus ticagreloru u nonrespondérov na klopidogrel nemôže byť porovnávaný.

Ticagrelor vyžaduje dávkovanie 2× denne kvôli rapídnej reverizibilite. To vyžaduje compliance s cieľom minimalizácie rizika rekurentných ischemických príhod a trombóz stentov. Na doplnenie, ticagrelor je asociovaný s dyspnoe a bradyarytmiou, čo môže viesť ku noncompliance [3]. Prerušenie užívania lieku v štúdii PLATO kvôli nežiadúcim udalostiam bolo častejšie v skupine s ticagrelorom (7,4 vs. 6,0%; p < 0.001) [4].

Súhrnne možno konštatovať, že síce ticagrelor neprináša signifikantne vyššie riziko intrakraniálnych krvácavých komplikácií podľa štúdie Socrates, ale tiež neprináša signifikantne väčší benefit pre pacienta s iCMP oproti ASA.

Recentná publikácia štúdie s prasugrelom PRASTRO-I nepreukázala signifikantný rozdiel v redukcii vaskulárnych príhod oproti klopidogrelu , aj keď na rozdiel od štúdie TRITON-TIMI-38, nepreukázala signifikantný rozdiel vo výskyte krvácaní oproti klopidogrelu. Tiež nebol preukázaný benefit u pacientov stratifikovaných podľa rôzneho stupňa rezistencie na klopidogrel. Zásadné limitácie štúdie predstavujú zahrnutie výlučne japonskej populácie, bola použitá nižšia dávka prasugrelu 3,75mg oproti štandardnej udržiavacej dávke 10 mg, resp. 5 mg u pacientov pod 60 kg [2,5].

V kontraste s výsledkami štúdie Socrates, prasugrel prináša signifikantne väčšie riziko pre pacienta pri štandardnom dávkovaní, ale neprináša signifikantný benefit pre pacienta s iCMP oproti štandardnej liečbe, v tomto prípade voči klopidogrelu.

V kontraste s predchádzajúcim textom, v prípade neurovaskulárnych procedúr, najmä pri elektívnych stentoch intra- alebo extrakraniálne, rezistencia na klopidogrel je asociovaná so zvýšeným rizikom tromboembolických komplikácií. Aj keď rezistencia na klopidogrel bola testovaná rôznymi metódami, porovnanie rôznych testov s cieľom určiť koreláciu ich výsledkov s výskytom embolických komplikácií nebola stanovená v klinickom kontexte počas zavedenia stentu. Práve kvôli zvýšenému riziku tromboembolických príhod a nespoľahlivých výsledkov testov rezistencie na klopidogrel je snahou neurointervencionalistou orientovať sa na nové antiagreganciá. V štúdii sledujúcej aspirin + ticagrelor versus aspirin + klopidogrel u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom anamnéza predchádzajúcej TIA alebo iCMP bola identifikovaná ako signifikantný rizikový faktor pre zlý klinický výsledok, ale výskyt krvácaní v tejto vysoko rizikovej populácii, ktorá dostala ticagrelor bol konzistentný s celou populáciou, a teda poukázal na možný klinický benefit. Pilotné štúdie s ticagrelorom a prasugrelom v endovaskulárnej liečbe preukazujú protichodné výsledky. V štúdii zahŕňajúcej 16 pacientov prasugrel bol efektívny a bezpečný pre neurointervenčnú procedúru. V inej štúdii, so 67 pacientami s rôznymi komorbiditami, zahŕňajúc intrakarniálne krvácania v dôsledku ruptúry artériovenózne malformácie a aneuryzmy, použitie aspirínu a prasugrelu u pacientov s rezistenciou na klopidogrel bolo asociované so zvýšeným rizikom hemoragických komplikácií oproti kombinácii ASA + klopidogrel (19,4 vs. 3,6 %, resp.; p = 0.02) [8]. Ďalšia retrospektívna observačná štúdia sledujúca 18 pacientov na duálnej antiagregačnej terapii ASA + ticagrelor po karotickom stentingu nezaznamenala žiadnu rekurentnú iCMP alebo úmrtie do 30 dní, obdobne nebola zaznamenaná žiadna intrakraniálna hemorágia [9]. Iná štúdia s 36 pacientami, ktorí boli indikovaní ku angioplastike, implantácii stentu alebo flowdiverteru, preukázala účinnosť a bezpečnosť, čo sa týka nasycovacej dávky ticagreloru u antiagregačne-naivných pacientov alebo u pacientov, ktorí mali preukázanú rezistenciu na klopidogrel a boli nastavený na ticagrelor preprocedurálne [10].

Záverom možno konštatovať, že akokoľvek sľubná sa zdá byť kombinácia ASA a ticagreloru na základe individuálnych pozorovaní a anekdotálnych kazuistík, je nevyhnutné cielené overenie účinnosti a bezpečnosti tejto liečby v konkrétnej klinickej indikácii prostredníctvom randomizovaných kontrolovaných štúdií s následnou implementáciou do odporúčaní pre prax.

MUDr. Jozef Haring

Neurologické oddelenie FN Trnava

Slovensko


Zdroje

1. Johnston SC, Amarenco P, Albers P et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 375(1): 35–43. doi: 10.1056/ NEJMoa1603060.

2. Ogawa A, Toyoda K, Kitagawa K et al. Comparison of prasugrel and clopidogrel in patients with non-cardioembolic ischaemic stroke: a phase 3, randomised, non-inferiority trial (PRASTRO-I). Lancet Neurol 2019; 18(3): 238–247. doi: 10.1016/ S1474-4422(18)30449-6.

3. Tapp L, Shantsila E, Lip GY. Role of ticagrelor in clopidogrel nonresponders: resistance is futile? Circulation 2010; 121(10): 1169–1171. doi: 10.1161/ CIR.0b013e3181d8d929.

4. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. PLATO investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045–1057. doi: 10.1056/ NEJMoa0904327.

5. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357(20): 2001–2015. doi: 10.1056/ NEJMoa070648.

6. Huang DY, Eisert WG. CHANCE Trial: early short-term dual antiplatelet treatment for stroke prevention. Stroke 2013; 44(12): 3623–3624. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.003380.

7. Johnston SC, Easton JD, Farrant M et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018; 379(3): 215–225. doi: 10.1056/ NEJMoa1800410.

8. Flechtenmacher N, Kämmerer F, Dittmer R et al. Clopidogrel resistance in neurovascular stenting: correlations between light transmission aggregometry, verifynow, and the multiplate. AJNR AM J Neuroradiol 2015; 36(10): 1953–1958. doi: 10.3174/ ajnr.A4388.

9. Olafson EM, DeGrote JR, Drofa A et al. A Case series of 18 patients receiving ticagrelor after carotid stenting. J Pharm Pract 2018; 31(5): 519–521. doi: 10.1177/ 0897190017729524.

10. Shariff U, Hassan AE, Qureshi A et al. Safety and effectiveness of ticagrelor in patients with clopidogrel resistance undergoing angioplasty, stent or flow diverter placement. Stroke 2018; 49 (Suppl 1): 49. doi: 10.1161/ str.49.suppl_1.TP84.

Štítky
Detská neurológia Neurochirurgia Neurológia

Článok vyšiel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 6

2019 Číslo 6

Najčítanejšie v tomto čísle

Tejto téme sa ďalej venujú…


Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

nový kurz
Autori: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Autori: MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autori: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autori: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autori: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa