Mirikizumab – první protilátka anti-IL12 p19 v terapii ulcerózní kolitidy


Autori: M. Lukáš
Pôsobisko autorov: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2024; 78(1): 27-30
Kategória: IBD
doi: https://doi.org/10.48096/ccgh202427

Ulcerózní kolitida (UC), chronický, autoimunitně zprostředkovaný zánět sliznice tlustého střeva, představuje společně s Crohnovou nemocí (CN) druhou hlavní klinickou jednotku ze skupiny idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease). Zavedení bio­logických léčiv do léčebného armamentaria významně zlepšilo dlouhodobé výsledky medikamentózní terapie UC. V posledních 10 letech je nejčastější indikací k provedení chirurgického výkonu – proktokolektomie – chronický, refrakterní průběh UC nebo vznik dysplazie či kolorektálního karcinomu. V 80. letech minulého století, ještě před zavedením bio­logické terapie, byly na prvním místě indikací k operaci akutní komplikace UC (toxické megakolon, perforace střeva nebo masivní krvácení). Tyto komplikace jsou v posledních 20 letech naprosto výjimečnou indikací k chirurgické léčbě. Bohužel i přes veškeré pokroky v medikamentózní léčbě UC nelze tvrdit, že je současná konzervativní léčba optimální a dobře funguje u všech pacientů. Dlouhodobého efektu zavedené bio­logické a imunosupresivní terapie dosahuje cca 1/ 3 nemocných, u nichž byla tato terapie zahájena. Vedle optimalizace léčby, výběru nejvhodnější terapie podle fenotypu nemoci, věku a koincidujících chorob, monitorování farmakokinetiky bio­logik je velká pozornost zaměřena také na nové léčebné možnosti. Vedle tzv. malých molekul, které si u nemocných s UC získávají stále větší využití, je uvedení nových monoklonálních protilátek „třetí generace“ velkou výzvou a je spojeno s velkými očekáváními [1].

Pokroky a objevy z výzkumu etiopatogeneze UC přinesly také další možnosti léčby. Ukázalo se, že klíčovou molekulu v „proximální“ (počáteční) fázi patogeneze zánětu představuje prozánětlivý cytokin – interleukin-23 (IL-23). IL-23 je vytvářen makrofágy a dendritickými buňkami ve sliznici tenkého a tlustého střeva po jejich stimulaci nejrůznějšími antigeny. Uvolněný IL-23 působí na nezadané imunokompetentní buňky a stimuluje je k proliferaci a přeměně do specifických subpopulací Th-17 lymfocytů nebo do T a/ d lymfocytů typu 3 (ILC-3). Původně se mělo za to, že význam IL-23 v patogenezi IBD je spojen především s aktivací osy IL-23–Th-17– –IL-17/ IL-22, nicméně negativní výsledky studií, které byly zaměřeny na hodnocení efektu monoklonálních protilátek proti IL-17 nebo blokádu receptoru pro IL-17A, vedly ke změně celého konceptu. Výsledky experimentálních studií poslední doby spíše ukazují na to, že prozánětlivý efekt IL-23 je zprostředkován aktivací subpopulací lymfocytů, které nesou oba znaky Th-1 a Th-17. Navíc bylo prokázáno, že IL-23 blokuje diferenciaci regulačních lymfocytů (Foxp3 a IL-10 produkujících lymfocytů), a podílí se tak na vytvoření nepoměru mezi prozánětlivými a protizánětlivě působícími populacemi T lymfocytů ve střevní stěně. Další experimentální práce ukázaly, že blokáda TNFa podávanou anti-TNF léčbou může indukovat preferenci prozánětlivé kaskády řízenou IL-23 se zvýšením podílu IL-23 pozitivních a na apoptózu rezistentních T lymfocytů. Tyto stimulované buněčné klony pak vytvářejí další prozánětlivé působky, avšak na další podávání anti-TNF terapie již nereagují. I když terapie cílená na IL-23 vede ke snížení koncentrace IL-17 v séru, nebylo potvrzeno, že je tato terapie spojena s porušením střevní slizniční bariéry, tak jak je to pozorováno při užití specifických anti-Th17 protilátek. Vysvětlení může spočívat v tom, že subpopulace T g/ d lymfocytů, které jsou nezávislé na IL-23, produkují dostatečné množství IL-17, který je nutný k udržení intaktní střevní slizniční bariery. V distální (konečné) části patofyziologického řetězce je u většiny autoimunitně zprostředkovaných chorob dominujícím mediátorem TNFa. Biologická terapie cílená na TNFa je vysoce efektivní nejen u IBD, ale také u většiny autoimunitně zprostředkovaných chorob, jako je psoriáza, psoriatická artritida, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, avšak u obrovskobuněčné arteritidy a u roztroušené sklerózy jsou anti-TNF preparáty inefektivní, nebo dokonce mohou průběh nemocí zhoršit [2]. Od roku 2016 se v terapii IBD využívá ustekinumab, což je kompletně humánní imunoglobulin IgG1 cílený na společnou podjednotku dvou prozánětlivých cytokinů IL-23 a IL-12 označovanou jako p40. U nemocných s IBD je však postavení IL-12 v patogenezi spíše marginální a u ně­kte­rých pacientů může být blokování IL-12 kontraproduktivní. Proto byly další výzkumy provedené v posledních letech směřovány především na léčiva cílená selektivně na IL-23. Do klinického výzkumu se dostalo hned několik monoklonálních protilátek blokujících IL-23. Ně­kte­ré z nich jsou již na začátku využití v klinické praxi (risankizumab, mirikizumab), u jiných probíhají rozsáhlé klinické studie fáze 3 (guselkumab).

Studie provedené se selektivním inhibitorem risankizumabem u nemocných s psoriázou prokázaly, že zhojení postižených ložisek kůže bylo dosaženo z 90 % při podávání selektivního inhibitoru IL-23 v porovnání s 50 % zhojených ložisek při léčbě ustekinumabem [3]. Studii SEQUENCE prezentoval Peyrin-Biroulet na UEGW v Kodani na podzim 2023 a její výsledky vzbudily mimořádnou pozornost. Studie srovnávala výsledky léčby u 255 nemocných s CN léčených risankizumabem a 265 nemocných léčených ustekinumabem. Dva primární cíle studie zahrnovaly podíl nemocných dosahujících klinické remise v týdnu 26 a endoskopickou remisi v týdnu 48. V obou byla efektivita risankizumabu v porovnání s ustekinumabem významně vyšší, téměř dvojnásobná. Klinickou remisi klasifikovanou podle hodnoty CDAI dosáhlo v 26. týdnu 58,6 % nemocných léčených risankizumabem a 38,5 % nemocných léčených ustekinumabem. Endoskopickou remisi v týdnu 48 podle hodnoty SES-CD mělo 31,8 % nemocných léčených risankizumabem a 18,2 % pacientů léčených ustekinumabem. Rovněž ve všech sekundárních cílech studie, tj. podílu nemocných dosahujících klinické remise v týdnu 48 (60,8 vs. 40,8 %), endoskopické odpovědi v týdnu 48 (45,1 vs. 21,9 %) a endoskopické remise bez kortikoidů (31,4 vs. 15,5 %), byl výsledek významně vyšší při léčbě risankizumabem [4]. V současné době je u CN v zemích EU povolen jako první monoklonální protilátka risankizumab (Skyrizi), u nás je stále ještě před branami klinické praxe a očekává se, že ve druhé polovině roku 2024 jej budou mít k dispozici také naši pacienti s CN. Jiným anti-IL-23 preparátem je guselkumab, který je testován u obou nemocí s předběžně pozitivními výsledky, avšak k povolení k léčbě v klinické praxi bude potřeba vyčkat minimálně do roku 2025. Pro všechny anti-IL-23 protilátky platí, že mají velmi vysokou bezpečnost, která se v kontrolovaných zkouškách nelišila od placeba.

Mirikizumab je humanizovaná IgG4 protilátka namířená na podjednotku p19 IL-23. Tento prozánětlivý cytokin je složen ze dvou proteinových komponent p40 a p19, přičemž podjednotka p40 je společná s IL-12, kdežto p19 je specifická pro IL-23. Jde o selektivní inhibici pouze IL-23 bez jakéhokoli ovlivnění IL-12. Navíc ze slizničních bio­psií odebraných od pacientů s UC nebo CN, kteří byli léčeni mirikizumabem, byla potvrzena také „down-regulace“ genu pro IL-23, což ukazuje na to, že terapie mirikizumabem má nejen přímý protizánětlivý vliv inaktivací IL-23, ale také má širší efekt spočívající v blokování transkripce genu pro IL-23. Po předcházejících pozitivních výsledcích fáze 2 klinického zkoušení u nemocných s UC byla provedena velká studie fáze 3 označená jako LUCENT-1, na kterou navazovala udržovací fáze do týdne 52 s názvem  LUCENT-2 [5–7]. Do indukční fáze studie (LUCENT-1) bylo randomizováno celkem 1 162 pacientů se středně těžkou a těžkou UC (modifikovaný Mayo index 4–9), kteří neodpovídali na konvenční terapii nebo na bio­logickou léčbu, inovativní terapii (40 %). Nemocní byli randomizováni v poměru 3 : 1 k terapii mirikizumabem, nebo k podávání placeba. Celkem 868 pacientů dostávalo účinnou látku – mirikizumab – v dávce 300 mg i.v. 1× za 4 týdny po dobu 12 týdnů a 294 pacientů dostávalo placebo. Primárním cílem studie bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise v týdnu 12. Pacienti, kteří nedosáhli klinické odpovědi na léčbu v týdnu 12, mohli podstoupit prodloužení indukční fáze léčby o další 3 měsíce, celkem podáním dalších tří infuzí 300 mg i.v. 1× za 4 týdny až do týdne 24. Nemocní bez odpovědi i po prodloužení indukční fáze byli z další účasti ve studii vyřazeni. Pacienti, kteří odpověděli nebo dosáhli remise v základní či prodloužené indukční fázi, byli převedeni do druhé, udržovací fáze projektu označované jako LUCENT-2. V této studii pak dostávali mirikizumab 200 mg s.c. 1× za 4 týdny. Cílem této druhé fáze studie bylo zjistit podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 40 udržovací fáze, tedy v celkovém 52. týdnu od zahájení léčby. V indukční fázi LUCENT-1 dosáhlo remise (Mayo skóre ≤ 2) 24,2 % nemocných léčených mirikizumabem, ve skupině léčené placebem 13,3 % pacientů, což byl statisticky vysoce signifikantní rozdíl (D 11,1; p < 0,001). Pacienti v placebové větvi užívali dále aminosalicyláty, imunomodulátory a kortikosteroidy v souladu s platnými doporučeními pro léčbu UC. Tři hlavní sekundární cíle indukční fáze léčby byly rovněž splněny. Jednalo se o podíl nemocných dosahujících  klinické odpovědi definované snížením MMS o ≥ 2 body a ≥ 30%  a snížením o ≥ 1 bod v subskóre RB od výchozích hodnot nebo RB skóre 0 nebo 1. V léčené skupině to bylo 63,5 % nemocných a v kontrolní placebové skupině 42,2 %. Endoskopické remise definované podle endoskopického subskóre Mayo 0 nebo 1 dosáhlo v léčené skupině 36,3 % pacientů a v kontrolní 21,1 % a histologicko-endoskopického zhojení bylo dosaženo u 27,1 % v léčené skupině proti 13,9 % v kontrolní skupině. Rozdíly ve všech parametrech sekundárních cílů byly statisticky signifikantně rozdílné p < 0,001. Významné pro klinickou praxi bylo zjištění signifikantního snížení počtu střevních urgencí od druhého, resp. čtvrtého týdne po podání mirikizumabu. U 272 nemocných, u nichž nedošlo k odpovědi na indukční fázi léčby v týdnu 12, bylo pokračováno v prodloužení indukce o dalších 12 týdnů v dávce 300 mg i.v. 1× za 4 týdny. Celkem u 144 nemocných z nich bylo dosaženo odpovědi na prodlouženou indukci (24 týdnů) a tito nemocní pak byli zařazeni do udržovací fáze. Polovina nemocných (46,3 %), kteří v předcházející terapii selhali na bio­logické léčbě nebo JAK inhibitoru, tak odpověděla na prodlouženou indukci v délce  24 týdnů.

V udržovací fázi (LUCENT-2) byli re-randomizováni nemocní, kteří odpověděli nebo dosáhli klinické remise v týdnu 12 v poměru 2 : 1 k terapii účinnou látkou (mirikizumab 200 mg s.c. 1× za 4 týdny), nebo k podávání placeba (zde se jednalo o randomizované vysazení mirikizumabu). Výsledky v týdnu 40 potvrdily významně vyšší účinnost léčené skupiny mirikizumabem v porovnání s placebem. Klinickou remisi v týdnu 40 měla polovina nemocných (49,9 %) na mirikizumabu a 97,8 % z nich neužívalo kortikosteroidy min. posledních 12 týdnů v porovnání s hodnotami klinické remise u 25,1% pacientů, kteří byli randomizováni k terapii placebem. Rozdíly ve výsledcích byly opět vysoce statisticky signifikantní. Ostatní důležité sekundární parametry: remise bez nutnosti další léčby kortikosteroidy (44,9 vs. 21,8 % definovaná jako podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 40 a symptomatické remisi v týdnu 28 a bez užívání kortikosteroidů min. posledních 12 týdnů před 40. týdnem), setrvalá klinická remise (63,6 vs. 36,9 %), endoskopická remise (58,6 vs. 29,1 %), endoskopicko-histologická remise (43,3 vs. 21,8 %) a remise střevních urgencí (42,9 vs. 25,0 %) rovněž potvrdily superioritu podávané léčby mirikizumabem v porovnání s placebem (p < 0,001). Důležitým aspektem každé velké klinické studie třetí fáze je také posoudit bezpečnost podávané terapie. Celkový výskyt nežádoucích účinků u 1 217 pacientů léčených mirikizumabem byl srovnatelný s výskytem nežádoucích efektů, jako tomu bylo při terapii placebem. Oportunní infekce byly zjištěny celkem u 15 nemocných, z nichž u šesti byl objeven pásový opar, u čtyř nemocných kandidóza a u čtyř pacientů cytomegalovirová infekce. Při této terapii nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály.

Před několika týdny byla v průběhu UEGW v Kodani prezentována data post hoc analýzy z obou studií (LUCENT-1 a LUCENT-2), která byla zaměřena na výsledky u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii imunosupresivy a bio­logické léčby. Ukázalo se, že předchozí selhání na imunosupresivní a bio­logickou léčbu nemá žádný negativní vliv na dlouhodobé výsledky v týdnu 52. Rozdíl mezi placebem a aktivním ramenem byl statisticky signifikantní a rozdíl mezi oběma skupinami se pohyboval od 15 do 40 %. Pouze výsledky v týdnu 12 byly v parametru klinické remise u pacientů selhaných na dvou imunosupresivních léčivech nebo na bio­logické léčbě nesignifikantně rozdílné [8]. V USA byly na podzim 2023 zveřejněny výsledky klinické účinnosti a bezpečnosti v týdnu 104 tzv. otevřené extenze u nemocných, kteří v týdnu 52 vykazovali klinickou odpověď nebo remisi  (LUCENT-3) a pokračovali v aplikaci mirikizumabu 1× za 4 týdny v dávce 200 mg s.c. U pacientů, kteří původně v týdnu 52 (na konci udržovací fáze LUCENT-2) vykazovali klinickou odpověď, bylo v týdnu 104 dosaženo klinické odpovědi u 74,5 % nemocných, 54 % nemocných bylo v klinické remisi a 65,3 % nemocných v endoskopické remisi UC. U nemocných, kteří vykázali na konci studie LUCENT-2 (v týdnu 52) remisi, byly v týdnu 104 (LUCENT-3) výsledky následující: 76,6 % bylo stále v setrvalé klinické odpovědi, 65,6 % nemocných bylo v klinické remisi a 77,3 % nemocných bylo v endoskopické remisi choroby. Výsledky jasně dokumentují vysokou účinnost v dlouhodobé udržovací  terapii [9].

Ve studiích LUCENT-1 a LUCENT-2 byl využit nový parametr k hodnocení účinnosti terapie. Jedná se o vyjádření intenzity a frekvence střevních urgencí, které jsou důležitým faktorem, jež snižuje kvalitu života pacientů s UC. Střevní urgence jsou zpravidla vyvolány zánětlivým postižením rektální sliznice a stěny střevní, které způsobují snížení tolerance k objemu střevního obsahu (viscerální hyperreaktivita). Při chronickém a těžkém průběhu UC se může také uplatňovat vedle zmíněné viscerální „zánětlivé“ hypersenzitivity, také ztráta elasticity stěny rekta, jež může být vyvolána fibrózou stěny rekta. Ve zmíněných studiích LUCENT-1 a LUCENT-2 byl užit nový index UNRS (Urgency Numeric Rating Scale), jehož hodnota se pohybuje od 0 do 10, přičemž hodnoty 0–1 znamenají kompletní normalizaci stavu. Snížení celkové hodnoty indexu o 3 a více bodů znamená významné zlepšení stavu. Analýza uvedených studií potvrdila, že snížení hodnoty UNRS bylo dosaženo při léčbě mirikizumabem již od druhého týdne léčby. Bylo potvrzeno, že dosažení normalizace stavu (UNRS = 0/ 1) je prediktorem setrvalé dlouhodobé pozitivní odpovědi vyjádřené termíny klinické remise, remise bez kortikoidů a endoskopické remise [10]. Je dobře pochopitelné, že odstranění střevních urgencí je spojeno se signifikantním zlepšením kvality života pacientů. Bohužel přítomnost a frekvence střevních urgencí není součástí nejčastěji používaného indexu aktivity UC (Mayo skóre), tento symptom je obsažen pouze v Británii vyvinutém a často používaném indexu SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index). Recentně publikované výsledky dotazníkového šetření v Severní Americe, Japonsku a v Evropě u pacientů s UC a také u poskytovatelů zdravotní péče ukázaly, že střevní urgence patří mezi tři zásadní a obávané symptomy (vedle průjmů a krvácení), které zásadně snižují kvalitu života pacientů s UC. Průzkum prokázal, že 45 %, resp. 37 % nemocných (v USA a EU) se  středně až vysoce aktivní UC musí minimálně jednou týdně nosit inkontinenční pomůcky, jako jsou pleny nebo inkontinenční kalhotky. Právě vůlí neovladatelné střevní urgence zásadně negativně ovlivňují sociální, osobní a pracovní život postižených pacientů s UC [11]. Je nutné, aby tento aspekt klinických projevů UC byl zohledněn nejen v klinické praxi při posouzení odpovědi na podávanou terapii, ale také by měl být využíván v klinických studiích jako důležitý parametr léčebné odpovědi.

 

Závěr

Mirikizumab představuje velmi nadějný lék u nemocných s UC, který má potenciál vysoké protizánětlivé účinnosti a bezpečnosti. Významné je také zjištění, že protizánětlivá odpověď není negativně ovlivněna předcházející bio­logickou ani inovativní terapií. Rychlý nástup protizánětlivého účinku nového léku se také odráží v časném ovlivnění základních symptomů UC, tj. snížení počtu stolic, zmenšení nebo zástavě krvácení a snížení počtu střevních urgencí. Lze jen doufat, že v krátké době bude českými regulačními orgány povolen pro léčbu nemocných s UC v klinické praxi.


Zdroje

1. Lukáš M, Ďuricová D. Zkušenosti s bio­logickou léčbou v Klinickém centru ISCARE. In: Idiopatické střevní záněty. Nové trendy a mezioborové souvislosti. Praha: Grada Publishing 2021: 177–199.

2. Schett G, McInnes I, Neurath MF. Reframing immune-mediated inflammatory diseases through signature cytokine hubs. N Engl J Med 2021; 385(7): 628–639. doi: 10.1056/ NEJMra1909 094.

3. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double blind, randomised, placebo controlled and ustekinumab controlled phase 3 trials. Lancet 2018; 392(10148): 650–661. doi: 10.1016/ S0140-6736(18) 31713-6.

4. Peyrin-Biroulet L. Results from Sequence study. 31. UEGW 14.–17. 10. 2023, Copenhagen (přednáška).

5. Sandborn WJ, Ferrante M, Bhandari BR et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2020; 158(3): 537–549. doi: 10.1053/ j.gastro.2019.08.043.

6. Sandborn WJ, Ferrante M, Bhandari BR et al. Efficacy and safety of continued treatment with mirikizumab in phase 2 trial of patients with ulcerative colitis. Clin Gastro Hepatol 2022; 20(1): 105–115. doi: 10.1016/ j.cgh.2020.09. 028.

7. D’Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T et al. Mirikizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2023; 388(26): 2444–2455. doi: 10.1056/ NEJMoa2207 940.

8. Navabi S, D’Haens G, Samaan K et al. Effect of mirikizumab on clinical and endoscopic outcomes based on prior advanced therapy failure in patients with moderate to severe active ulcerative colitis. UEG Journal 2023; 11(8): 47–48.

9. Sands BE, D’Haens G, Clemow DB et al. Two year efficacy and safety of mirikizumab following 104 weeks of continuous treatment: Interim results of Lucent-3 open label extension study. Am J Gastro 2023; 11(8): 848.

10. Dubinsky M, Clemow DB, Hunter Gibble T et al. Clinical effect of mirikizumab treatment on bowel urgency in patients with moderately to severely ulcerative colitis and clinical relevance of bowel urgency improvement for disease remission. Crohns Colitis 360 2022; 5(1): otac044. doi: 10.1093/ crocol/ otac044.

11. Travis S, Potts Blaekman A, Dubinsky MC et al. The Communicating Needs and Features of IBD Experiences CONFIDE study): UC and European patient and health care professional perceptions of the experience and impact of symptoms of moderate-to-severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2023; izad142. doi: 10.1093/ ibd/ izad142.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a.s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz

Štítky
Detská gastroenterológia Gastroenterológia a hepatológia Chirurgia všeobecná

Článok vyšiel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2024 Číslo 1
Najčítanejšie tento týždeň
Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
nový kurz
Autori: doc. MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa