Metotrexát – znovuobjevený lék u Crohnovy nemoci


Methotrexate is the re-discovered drug for Crohn’s disease

Methotrexate, the analog of folic acid, was introduced for clinical practice more than 60 years ago being utilized for immune-mediated disorders including also Crohn’s disease. In the difference from rheumatoid arthritis patients, methotrexate in Crohn’s disease patients is used in higher dosages and preferable route of administration is parenteral (subcutaneous) application. Indication for methotrexate therapy is a mild to moderate severity of Crohn’s disease after induction the remission due to topic or systemic corticosteroids therapy. Other indication for methotrexate therapy is concomitant immunosuppressive therapy with anti-TNF drugs. The cotemporary application of methotrexate is associated with higher trough level of infliximab and in less frequent of anti-drugs antibody production. Comparing to thiopurins, methotrexate therapy is associated with lower risk of severe side effects and there is no contraindication to start therapy in those patients with a history of malignancy.


Autori: M. Lukáš
Pôsobisko autorov: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2024; 78(1): 37-40
Kategória: IBD
doi: https://doi.org/10.48096/ccgh202437

Súhrn

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové, který byl zaveden do klinické praxe již před více než 60 lety, a stále se uplatňuje v terapii autoimunitně zprostředkovaných chorob a také u Crohnovy nemoci. Na rozdíl od revmatoidní artritidy se MTX v léčbě Crohnovy nemoci používá ve vyšších dávkách a preferovaným způsobem podání je subkutánní injekce. Indikací pro zahájení léčby MTX je mírně až středně závažná Crohnova nemoc po dosažení klinické remise kortikosteroidy (topickými nebo systémovými). Druhou významnou indikaci k zahájení léčby MTX představuje konkomitantní léčba při bio­logické terapii anti-TNF preparáty u pacientů, kteří mají kontraindikaci nebo nesnášenlivost thiopurinů. Souběžné podávání MTX s anti-TNF léčivy snižuje tvorbu neutralizačních antiinfliximabových protilátek a zvyšuje plazmatickou koncentraci infliximabu. V porovnání s imunosupresivy ze skupiny thiopurinů je podávání MTX spojeno s nižším počtem závažných nežádoucích účinků a na rozdíl od thiopurinů není předcházející anamnéza nádorového onemocnění kontraindikací k zahájení léčby tímto lékem.

Úvod

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové, jenž zablokováním aktivity enzymu dihydro-folát-reduktázy inhibuje tvorbu tetrahydrofolátu, bio­logicky aktivní formu kyseliny listové. Následnou inhibicí enzymu thymidylát-syntázy se snižuje novotvorba thimidinu a důsledkem je snížení proliferace T-lymfocytů a také zvýšení apoptózy T-lymfocytů a pokles produkce prozánětlivých cytokinů. MTX byl do klinické praxe uveden již v roce 1954 a byl využíván jako základ léčby u hemoblastóz a také u ně­kte­rých solidních nádorů. Až mnohem později využili revmatologové, dermatologové a neurologové imunosupresivní efekt MTX. V posledních 20 letech se také více rozšiřuje v léčbě Crohnovy nemoci (CN), i když zdaleka ne v takové rozsahu, jako je tomu u jiných imunitně mediovaných onemocnění. Problém pro jeho větší rozšíření v léčbě CN představovala nejen ustálená klinická praxe využívající jako hlavní imunosupresivní léčivo azathioprin, ale také obtížná preskripce léčiva bez stanovené úhrady pro parenterální podání v této indikaci. Řadu obtíží s preskripcí parenterální formy MTX u CN se podařilo před několika lety definitivně odstranit. Regulační orgány v Česku (SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv a MZ – Ministerstvo zdravotnictví) stanovily úhradu pro preparát Metoject a Injexate s obsahem MTX 15 mg a 25 mg pro indikaci CN již v roce 2018 [1].

 

Klinické zkušenosti u ulcerózní kolitidy

Velmi příznivé výsledky léčby s MTX u nemocných s revmatoidní artritidou vedly již v druhé polovině 90. let minulého století ke snaze o využití tohoto léku v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD). Několik menších studií bohužel ukázalo, že účinnost MTX u nemocných s IBD není tak vysoká, jako je tomu u pacientů s revmatoidní  artritidou. První studie demonstrovaly, že u ulcerózní kolitidy (UC) nemá MTX lepší efekt než placebo. Od dalších klinických zkoušek se proto v této indikaci na dlouhou dobu ustoupilo [1]. S odstupem 20 let byla provedena studie METEOR, která zjistila, že monoterapie MTX není lepší v dosažení slizničního zhojení v porovnání s placebem (35 vs. 28 %; p = 0,28 v týdnu 16), nicméně se potvrdilo, že pro dosažení klinické remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů je léčba MTX v porovnání s placebem (42 vs. 24; p = 0,04) lepší, neboť signifikantně menší podíl nemocných na MTX vykazovalo známky aktivity UC v porovnání s pacienty léčenými placebem (22 vs. 47 %; p = 0,05). I když nebyl splněn primární studijní cíl, zůstávala určitá naděje, že by se lék mohl v terapii UC přece jen uplatnit. V roce 2018 byly zveřejněny výsledky studie MERIT-UC porovnávající efektivitu udržovací léčby MTX po dobu 32 týdnů, u nichž byla remise navozena terapií kortikosteroidy s postupným snižováním dávky po dobu 16 týdnů. Výsledky nepotvrdily klinickou účinnost udržovací léčby MTX v týdnu 48; počet remisí bez kortikoidů v aktivním rameni byl 27 % a v rameni na placebu 30 % (p = 0,80) [2]. Na základě těchto nepříznivých výsledků nedošlo v klinické praxi k širšímu využití MTX u nemocných s UC.

 

Klinické zkušenosti u Crohnovy nemoci

U pacientů s CN se využívají vyšší dávky MTX, obvykle 15 mg nebo 25 mg 1× týdně, zpravidla aplikované subkutánně. Důvodem pro preferenci parenterální aplikace léčiva je fakt, že dávky MTX vyšší než 10–12,5 mg podávané perorálně vykazují velmi nepravidelné vstřebávání z tenkého střeva. Studie Feaganova, která byla publikována již před 30 lety, ukázala, že dávka 25 mg MTX 1× týdně aplikovaná intramuskulárně po dobu 16 týdnů je u nemocných s aktivní CN spojena s významně vyšší pravděpodobností dosažení remise v porovnáním s podáváním placeba (39 vs. 19 %; p = 0,025) [3]. Metaanalýza celkem 35 studií zahrnujících data od více než 6 000 IBD pacientů potvrdila, že současné podávání imunosupresivních léčiv – thiopurinů nebo MTX s anti-TNF léky (infliximab, adalimumab, golimumab a certolizumab) – je spojeno se snížením rizika vzniku neutralizačních protilátek, a to až o 51 % v porovnání s nemocnými, kteří s bio­logickou léčbou konkomitantní imunosupresi nedostávali. U nemocných, jimž byl současně s bio­logickou léčbou podáván MTX, byly projevy imunogenity infliximabu potlačeny ještě silněji než u pacientů, kteří dostávali s infliximabem thiopuriny [4,5]. Před několika lety publikovaná studie COMMIT posuzovala účinnost podávání MTX s infliximabem u nemocných se středně až vysoce aktivní CN po dobu 50 týdnů. Po předchozím předléčení prednisonem v délce 6 týdnů byli pacienti splňující kritéria randomizováni buď do skupiny s infliximabem a placebem, nebo do skupiny s infliximabem a MTX. Výsledky se v obou skupinách na konci studie neodlišovaly, jinými slovy „kombo terapie“ nebyla efektivnější než monoterapie infliximabem. Vyjádřeno v termínech primárních a sekundárních cílů studie byla doba do selhání léčby (primární endpoint) v „kombo rameni“ 157 dnů a v kontrolním rameni 238 dnů, rozdíl však nebyl statisticky významný. Podíl nemocných, kteří dosáhli remisi bez kortikoidů v týdnu 50, nebyl v obou skupinách odlišný (76 vs. 78 %). Extrémně vysoký počet pacientů v klinické remisi po jednoročním podávání léčby lze vysvětlit vlivem intenzivní kortikoterapie, která byla před randomizací pacientů provedena. Nicméně zásadní a v době zveřejnění studie asi nedoceněnou informací byly výsledky ve farmakokinetických ukazatelích. Ve skupině dostávající MTX byl průměrná „trough“ hladina infliximabu 6,35 μg/ ml v porovnání s 3,75 μg/ ml u nemocných na monoterapii infliximabem (p = 0,08). Tvorba neutralizačních protilátek proti infliximabu v „kombo skupině“ byla 4 % v porovnání s 20 % pacientů při monoterapii infliximabem [6]. Studie EXPLORER monitorovala efektivitu léčby adalimumabem (anti-TNF inhibitor) v kombinaci s vedolizumabem (antiintegrinový inhibitor) s perorálně podávaným MTX v dávce 15 mg 1× týdně. Do studie byli zahrnuti nemocní se středně až vysoce aktivní CN, kteří měli negativní prognostické parametry v době stanovení dia­gnózy, avšak byli bio­logicky naivní. Cílem studie bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhnou endoskopické remise nemoci v týdnu 26, definované hodnotou SES-CD ≤ 2 (Simple Endoscopic Score). Sekundárními endpointy studie byl podíl nemocných s klinickou remisí a klinickou odpovědí v týdnu 10 a 26 určenou hodnotou CDAI (Crohn’s Disease Activity Index ≤ 150). Do studie bylo zařazeno celkem 55 nemocných s nově dia­gnostikovanou CN, průměrná hodnota SES-CD při vstupu do studie byla 12,5 a průměrná hodnota CDAI byla 265,5. V týdnu 26 bylo celkem 19 pacientů (34,5 %) v endoskopické remisi, v týdnu 10 a 26 dosáhlo 30 pacientů (54,5 %) klinické remise choroby. U šesti nemocných byly zjištěny závažné nežádoucí účinky léčby, které vedly k předčasnému ukončení studie [7].

Na ECCO kongresu 2023 v Kodani byla prezentována korejská studie, která monitorovala efektivitu kombinované terapie MTX s bio­logickou léčbo u 185 nemocných s CN sledovaných ve třech terciárních centrech. Dvě třetiny nemocných překvapivě užívalo MTX perorálně, s průměrnou dávkou 15,5 mg 1× týdně. Podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise bez kortikoidů ve 24. měsíci po zavedení „kombo terapie“, dosahoval 32,7 %. Následná analýza ukázala, že předcházející selhání na terapii azathioprinem bylo negativním prognostickým faktorem pro dosažení remise, naopak vyšší dávkování MTX než 15 mg týdně bylo pozitivním nezávislým prediktorem spojeným s lepší terapeutickou odpovědí [8]. Izraelská studie porovnávala nemocné s CN na monoterapii thiopuriny, nebo MTX. Výsledky ukázaly, že v letech 2012–2015 se v Izraeli počet nemocných s CN využívajících monoterapii azathioprinem snížil z 20 na 12 %, naproti tomu podíl nemocných na léčbě MTX zůstal v těchto centrech stabilní (cca 4 %). Porovnání dvou kohort nemocných s CN na základě „propensity score“ potvrdilo, že léčba thiopuriny má sice delší perzistenci v následujících 5 letech od začátku terapie (40 vs. 18 %) v porovnání s MTX, nicméně celkový počet vedlejších účinků byl u nemocných exponovaných terapii azathioprinem vyšší (20 %) v porovnání s pacienty léčenými MTX (12 %). Dlouhodobé výsledky léčby s ohledem na dosažení klinického zlepšení a remise nebyly odlišné [9].

 

Metotrexát v současné klinické praxi u Crohnovy nemoci

Využití MTX v klinické praxi je u nemocných s CN menší, než je tomu v případě azathioprinu. K masivnímu rozšíření MTX v terapii CN zabránila shoda dvou okolností. V minulosti byla daleko snadnější preskripce azathioprinu, který se podával perorálně a o kterém ještě nebylo známo zdaleka tolik informací o možných vedlejších a nežádoucích účincích, jak je tomu nyní. Jedná se především o projevy intolerance, hepatotoxicity, myelotoxicity, rizika vzniku lymfoproliferativních chorob (zvláště u osob > 50 let), nemelanomových kožních nádorů a infekčních, především virových komplikací. Druhou pro MTX „nepříznivou“ okolností byl počátek „bio­logické éry“ na počátku tohoto století a její dramatické zlevnění po implementaci bio­similárních monoklonálních protilátek, jež násobně zvýšilo její dostupnost v klinické praxi. V současné době je léčba MTX indikována u nemocných s mírně až středně aktivní CN odpovídající na terapii kortikoidy jako dlouhodobá udržovací léčba. Doporučené dávkování je 15–25 mg subkutánně 1× týdně po dobu 3–4 měsíců, a je-li dosažen příznivý efekt, je možné pokračovat v zavedeném parenterálním podání nebo lze převést nemocného na terapii perorální, a to i přesto, že přesvědčivá data pro takovou formu aplikace u CN zatím chybí [10]. Subkutánní podávání je snadněji proveditelné samotným pacientem a především je méně bolestivé než aplikace intramuskulární, od které se již ustoupilo. Typickou indikací k zavedení terapie MTX u CN je nesnášenlivost azathioprinu, nebo vedlejší účinky, nebo koincidující choroby, zvláště nádorové onemocnění. MTX je také možné využít jako součást tzv. kombinované terapie s anti-TNF léčivy, u kterých potencuje jejich protizánětlivý efekt a snižuje imunogenitu těchto monoklonálních protilátek. Nástup protizánětlivého účinku MTX je podobně jako u azathioprinu poněkud opožděný a vyžaduje několikatýdenní aplikaci, než se klinicky projeví [11].

 

Lékové interakce a možné nežádoucí účinky

K farmakodynamickým interakcím MTX dochází zejména v kombinaci s kotrimoxazolem, sulfasalazinem a trimethoprimem (synergizmus), s kyselinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus s kyselinou listovou a leukovorinem se v praxi uplatnil jako substituční léčba v prevenci a terapii nežádoucích a toxických účinků MTX. Synergizmus v protizánětlivém účinku využívají revmatologové kombinací MTX s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) nebo s antimetabolity (leflunomidem). Léčba MTX je zpravidla dobře tolerována. K časným a relativně častým nežádoucím účinkům patří nauzea a event. zvracení, únava nebo mukozitida (stomatitida). Léčba kyselinou listovou (5 mg týdně) minimalizuje vznik mukozitidy, před aplikací je vhodné podat antiemetika nebo prokinetika. K přerušení léčby z důvodu intolerance nebo vedlejších účinků dochází cca u 10 % pacientů, což je v porovnání s azathioprinem významně méně (cca 30 %). Mezi vzácné, avšak závažné nežádoucí účinky patří intersticiální pneumonie (pneumonitida) a poškození jater (jaterní fibróza). Potenciální riziko hepatotoxicity by mělo být monitorováno u všech pacientů s jakoukoli formou podávání MTX s prováděním kontrolních jaterních testů 1× za 2 měsíce. Doporučuje se také provedení elastografie jater (FibroScan), zvláště u nemocných, kteří jsou ve větším riziku poškození jater, s obezitou, s diabetes mellitus 2. typu nebo s metabolickým syndromem, a u všech osob konzumujících větší množství alkoholu. Nebylo potvrzeno, že kumulativní dávka MTX je asociována s rizikem jaterního postižení [12].

V současné době se ustoupilo od stanovování celkové (kumulativní) dávky MTX, protože podávání malých dávek není spojeno s rizikem kumulace dávky a vyvolání jaterní fibrózy. Léčba MTX v graviditě a v laktaci je kontraindikována. U párů, které plánují početí dítěte, je doporučeno minimálně na 3 měsíce před plánovaným těhotenstvím MTX přerušit.

Podle ně­kte­rých prací poslední doby se zdá, že měření koncentrace metabolitu MTX v erytrocytech bude perspektivním nástrojem k terapeutickému monitorování. Bylo potvrzeno, že nemocní s CN, kteří měli vyšší koncentraci metotrexát-polyglutamátu-3 (> 51 nmol/ l) ve 3. měsíci od začátku terapie, vykazovali vyšší perzistenci na léčbě za 1 rok po zahájení terapie, v porovnání s pacienty, kteří měli nižší hladinu tohoto metabolitu [13].


Zdroje

1. Lukáš M. Konvenční terapie IBD. In: Pokroky v dia­gnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galén 2019.

2. Herfarth H, Barnes EL,Valentine JF et al. Metotrexat is not superior to maintaining steroid-free response or remission in ulcerative colitis. Gastroenterology 2018; 155(4): 1098–1108. doi: 10.1053/ j.gastro.2018.06.046.

3. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 292–297. doi: 10.1056/ NEJM199502023320503.

4. Qiu Y, Mao R, Chen BL et al. Effect of combination therapy with immunomodulators on trough levels and antibodies against tumor necrosis factor antagonists in patients with inflammatory bowel disease: A meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(9): 1359–1372. doi: 10.1016/ j.cgh.2017.02.005.

5. Hirten RP, Iacucci M, Shah S et al. Combining bio­logics in inflammatory bowel diease and orher immune mediated inflammatory disorders. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(9): 1374–1384. doi: 10.1016/ j.cgh.2018.02.024.

6. Feagan BG, McDonald JWD, Panaccione R et al. Methotrexate in combination with infliximab is not more effective than infliximab alone in patients with Crohn’s Disease. Gastroenterology 2014; 146(3): 681–688. doi: 10.1053/  j.gastro.2013.11.024.

7. Colombel JF, Ungaro RC, Sands BC et al. Vedolizumab, adalimumab, and methotrexate combination therapy in Crohn’s disease  (EXPLORER). Clin Gastroenterol Hepatol 2023; S1542–3565(23)00746-2. doi: 10.1016/ j.cgh.  2023.09.010.

8. Park J, Chun J, Park SJ et al. Effectiveness and tolerability of methotrexate combined with bio­logics in patients with Crohn’s disease: A multicenter observational study. Dig Dis Sci 2024. doi: 10.1007/ s10620-023-08237-0.

9. Atia O, Friss Ch, Ledderman N et al. Thiopurines have a longer treatment durability than methotrexate in adults and children with  Crohn’s disease. J Crohn’s Colitis 2023; 17(10):  1614–1623. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjad076.

10. Gomolón F, Dignas A, Vito A et al. 3rd European evidence based consensus on the diagnosis and menagement of Crohn’s disease 2016: Part 1: Dia­gnosis and medical management. J Crohn’s Colitis 2017; 11(1): 3–25. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjw168.

11. McDonald JW, Wang Y, Tsoulis DJ et al. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD003459. doi: 10.1002/ 14651858.CD003459.pub4.

12. Nunez P, Quera R, Bay C et al. Drug-induced liver injury used in the treatment of inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis 2022; 17(7): 1168–1176. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjac013.

13. Van de Meeberg M, Fidder H, Sundaresan J et al. A higher red blood cell methotrexate polyglutamate 3 concentration is associated with methotrexate-drug survival in patients with Crohn’s disease: First results of a prospective cohort. J Crohn’s Colitis 2023; 17(1): i518–i519, P384.

ORCID autora

M. Lukáš 0000-0002-1463-3840.

Doručeno/ Submitted: 5. 2. 2024
Přijato/ Accepted: 12. 2. 2024

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum  pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a.s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz

Štítky
Detská gastroenterológia Gastroenterológia a hepatológia Chirurgia všeobecná

Článok vyšiel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 1

2024 Číslo 1
Najčítanejšie tento týždeň
Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
nový kurz
Autori: doc. MUDr. Martina Doubková, Ph.D.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa