Perioperační podávání kapslí s brusinkovým extraktem v profylaxi uroinfekcí po gynekologických operacích

Souhrn

Cíl studie:
Stanovení vlivu preparátu s brusinkovým extraktem, užívaného v perioperačním období, na výskyt pooperačních uroinfekcí (UI).

Typ studie:
Klinická prospektivní pilotní studie.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Milosrdných bratří v Brně a Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha.

Metodika:
Vyhodnocení 286 žen, které v období od 1. 9. 2006 do 30. 6. 2007 podstoupily na uvedených pracovištích hysterektomii a/nebo rekonstrukci přední poševní stěny, s antiinkontinenční operací nebo bez ní. Celkem 132 z nich užívalo v perioperačním období (4 dny před a 5 dní po operaci) kapsle s extraktem brusinek (ekv. 17 000 mg čerstvých plodů, 2krát denně). Kontroly byly bez této medikace. V den operace a 6. pooperační den byla provedena kontrola klinického stavu a analýza cévkované moči. Ze sledování byly vyřazeny ženy s předoperačním záchytem UI a ty, které užívaly antibiotika z neurologických důvodů. Statistické vyhodnocení (Fisherův faktoriálový test) bylo provedeno na zbylých 256 případech (117 ve studovaném souboru a 139 kontrol).

Výsledky:
Šestý pooperační den bylo ve skupině s brusinkovou profylaxí 30,8 % pozitivních kultivací, 18,0 % pyurií a 6,8 % symptomatických UI. V kontrolní skupině to byly hodnoty 27,3 %, 23,7 % a 5,0 %. Rozdíly byly statisticky nevýznamné.

Závěr:
Perioperační (4 dny před operací a 5 dní po operaci) užívání kapslí s extraktem z brusinek (2krát denně ekvivalent 17 000 mg čerstvých plodů) v našem sledování nesnížil výskyt pooperačních uroinfekcí.

Klíčová slova:
uroinfekce, uroinfekce vázaná na katétr, brusinky, hysterektomie, vaginální operace.

ÚVOD

Nejčastější nozokomiální nákazou (nejen) na gynekologických odděleních jsou uroinfekce (UI). Postihují zejména ženy po absolvování gynekologické operace. Na vzniku pooperační močové infekce má zřejmě největší podíl katetrizace, svůj vliv mají i lokální a celkové změny gynekologickou operaci provázející. Ve snaze o snížení výskytu této komplikace jsme se rozhodli vyzkoušet cestu profylaxe brusinkovými tabletami, s nimiž jsou dobré zkušenosti v ambulantní uro/gynekologické praxi.

MATERIÁL A METODIKA

Ve sledovaném období 1. 9. 2006 – 30. 6. 2007 jsme sledovali ženy, které na obou výše uvedených pracovištích podstoupily hysterektomii a/nebo rekonstrukční operaci přední poševní stěny (s případným připojením operace pro inkontinenci). Celkem šlo o 286 žen. V době objednání k operaci jim byla nabídnuta možnost užívání brusinkových tablet s možným efektem ochrany močových cest před infekcí. Užívací schéma bylo následující: 2krát denně 1 kapsle s obsahem extraktu z kanadské brusinky odpovídající 17 000 mg čerstvých plodů po 4 dny před operací a 1.–5. pooperační den včetně. V den operace se kapsle neužívaly. Do studie se po podepsání informovaného souhlasu zařadilo 132 žen, zbylé 154 ženy tvořily kontrolní soubor. Studie byla schválena etickou komisí. Vyšetřovali jsme vzorky cévkované moči (chemický rozbor, močový sediment a kultivace), a to při zavedení katétru při operaci a pak 6. pooperační den ráno. Z hodnocení bylo vyloučeno 30 pacientek, kterým byla předoperačně zjištěna uroinfekce nebo které v pooperačním období dostaly antibiotika z ne-urologických důvodů. Studovaný soubor měl pak 117 a kontrolní soubor 139 žen.

Zastoupení jednotlivých typů operací a počet takto operovaných žen uvádíme v tabulce (tab. 1). Antiinkontinenční operací byly kolpopexe sec. Burch nebo některá z metod suburetrální pásky.

Vstupní charakteristika souboru je uvedena v další tabulce (tab. 2). „Snížená hybnost“ znamenala omezení v míře komplikující osobní hygienu. „Závažná komorbidita“ zahrnovala choroby alterující celkový stav organizmu. Za estrogenně deficitní byly považovány ženy po menopauze bez celkové nebo lokální hormonální substituce. Protože typ operace ani uvedené vstupní parametry v multidimenzionální analýze v naší předchozí práci [2] neovlivňovaly významně výskyt uroinfekcí, neuvádíme zde tyto charakteristiky zvlášť pro studovaný a kontrolní soubor (byly srovnatelné, tabulky jsou k dispozici u autorů).

Při vyhodnocování výsledků jsme přihlédli k závěrům této práce, kde se z mnoha zvažovaných rizikových faktorů uroinfekce potvrdily jen dva významné: délka zavedení katétru jako stěžejní faktor a „komplikace“ (vymezení viz níže). Vzhledem k tomu jsme provedli evaluaci výsledků i zvlášť na dvou podsouborech: s katétrem do 1. pooperačního dne a s katétrem zavedeným déle. Pokud jde o „komplikace“, jsou v tomto ohledu studovaný soubor a kontrolní soubor srovnatelné.

Statistická analýza vycházela ze statistického popisu daného souboru a výpočtu jednorozměrných charakteristik. Dále pak byly testovány statistické vazby mezi jednotlivými proměnnými pomocí Fisherova testu nezávislosti pro čtyřpolní kontingenční tabulky. Veškeré výpočty byly provedeny pomocí systému STATISTICA, verze 7, StatSoft CR http://www.statsoft.cz/.

VÝSLEDKY

Pooperační průběh v parametrech uvedených v záhlaví tabulek 3 a, b je uveden i s hodnotami podsouborů podle délky doby katetrizace (tab. 3a, b). Za „komplikace“ byly považovány: léze orgánů, reoperace, subfebrilie v délce více než 5 dní, febris nad 38 °C, hematomy k evakuaci, sekundární hojení. „Symptomatický uroinfekt“ zahrnuje dysurii, polakisurii nebo nově vzniklou urgenci. Za pyurii byl považován nález 10 a více leukocytů v „high power field“ (zvětšení 400krát, obsah tohoto pole odpovídá výskytu v 1 ml necentrifugované moči). „Pozitivní kultivací“ se podle kritérií Evropské urologické společnosti [11] rozumí nález nejméně 10 000 cfu (colony forming unit) na 1 ml cévkované moče (v případě moče ze středního proudu nejméně 100 000 cfu na 1 ml).

A: Výskyt urologických symptomů, pyurie a významné bakteriurie – celý soubor

Urologické příznaky mělo mezi ženami s brusinkovou profylaxí 6,8 % žen, pyurii 17,9 % a pozitivní kultivaci 30,8 %.

V kontrolní skupině bylo 5,0 % symptomatických žen, pyurii mělo 23,7 % a pozitivní kultivaci 27,3 %.

V procentuálním zastoupení vykultivovaných bakterií dominovala shodně ve sledovaném i kontrolním souboru E. coli (47,2 % a 52,6 %), následoval Enterococcusfaecalis (27,8/26,3) a Enterobacter spurius (8,3/5,3). Klebsiella pneumoniae byla vykultivována jen v kontrolním souboru, a to 5krát (13,2 %).

Ostatní bakterie se vyskytly sporadicky (Staphylococcus koaguláza negativní, Staphylococcus spurius, Klebsiella spuria, Enterobacter faecalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, gramnegativní nefermentující bakterie a Streptococcus skupiny B).

A - 1: Podskupina s katétrem do 1. pooperačního dne

Symptomy uroinfekce ve studované skupině byly u 4,6 % žen, u kontrol ve 4,3 %. Pyurie byla zjištěna ve studovaném souboru u 19,3 % operantek, v kontrolním souboru u 20,4 %. Pozitivní kultivaci mělo 23,9 % žen s brusinkami a 21,5 % žen z kontrolního souboru.

A – 2: Podskupina s katétrem do 2. pooperačního dne a déle

Urologické symptomy i pyurie se ve studovaném souboru vyskytly u 13,8 % žen, pozitivní kultivace u 51,7 %. V kontrolním souboru mělo symptomy 6,5 %, pyurii 30,4 % a pozitivní kultivaci 39,1 % operantek.

B: Vliv brusinkových tablet na uroinfekci

Srovnání výsledků pomocí Fisherova faktoriálového testu ukazuje tabulka 4. Vidíme, že v žádném z parametrů a v žádné z podskupin nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi studovaným souborem s profylaxí brusinkovými kapslemi a souborem kontrolním.

DISKUSE

Příznivý účinek rozličných „berries“ (s kanadským brusinkami – Vaccinium macrocarpon – v čele) na močové cesty byl znám již po staletí domorodým indiánům, v posledních 100 letech pak můžeme zaznamenat řadu prací odhalujících postupně mechanismus jejich účinku. Přehled podává ve své práci Franklin [4]: nejprve byla zvažována acidifikace moči, další výzkum však prokázal, že pokles pH moče i při konzumaci vysokých dávek brusinkového džusu (až 4 l) ovlivní pH moči velmi málo (+0,1 až –0,5), bez narušení růstu E. coli (EC). Od 80. let se pozornost obrací k zábraně bakteriální adherence, která se jeví být hlavním mechanismem účinku těchto produktů.

Močové infekce jsou typickým případem souboje mikroorganismů s makroorganismem, kde vzájemný poměr obranných/útočných faktorů vede k ne/vypuknutí infekce [6, 8, 17, 18]. Po vniknutí bakterií do močových cest je to právě jejich adherence k buňkám urotelu, která je zásadní pro rozvoj infektu. Na modelovém a nejčastějším uropatogenu, uropatogenní EC (liší se v určitých charakteristikách od EC v jiných lokalizacích [18]) je adherence umožněna tzv. adheziny, které jsou produkovány dvěma typy fimbrií. První z nich jsou fimbrie typu 1 (výskyt u všech kmenů). Označují se jako „manosa senzitivní“ a jeví adhezi k buňkám s vysokým obsahem manózy. Druhým typem jsou P-fimbrie (u kmenů způsobujících pyelonefritidy), tzv. „manóza rezistentní“: adherují k povrchu erytrocytů a urotelu (vazba s disacharidovým Gal-Gal receptorem) [6]. Zatímco první vazba je rušena manosou nebo – slaběji – fruktózou (obsaženou např. v ovocných džusech), vazbu P- fibrií k buněčným povrchům narušují látky, obsažené v brusinkách, tzv. proantokyanidiny. Jde o kondenzované taniny, vysokomolekulární látky fenolové povahy, vyskytující se široce v přírodě. Brání syntéze bakteriální stěny a adhezivních molekul. Liší se u různých plodů, ty v brusinkách jsou tvořeny hlavně epikatechiny [9, 20]. Antiadhezivní účinek byl potvrzen u několika epikatechin trimerů, s definovanou chemickou strukturou [3].

Vědeckých studií k potvrzení a vymezení účinků brusinkových preparátů, zvláště těch validních, není mnoho. První randomizovaná dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie je z roku 1994 [1]. V ní byly sledovány 153 ženy vysokého věku (prům. 78,5 let) v měsíčních intervalech po 6 měsíců. Zatímco v placebové skupině byl podíl žen se signifikantní bakteriurií a pyurií po 1 měsíci 23 % a v dalších měsících 25-35 %, ve skupině denně konzumující 300 ml brusinkového džusu to bylo po 1 měsíci rovněž 23 %, v dalších ale jen 10-15 %. Také spotřeba antibiotik byla zhruba poloviční.

Obdobné zkušenosti měl Kontiokari [9] ve své otevřené prospektivní studii se 150 ženami (průměrný věk 30 let) s uroinfekcí způsobenou EC. Část žen pila denně po 6 měsíců džus obsahující 7,5 g brusinkového koncentrátu, druhá probiotický nápoj s obsahem 40 miliard cfu laktobacilů (celkem 12 měsíců), třetí byla kontrolní. Sledovali kumulativní počet rekurencí. U brusinkové skupiny to bylo po 1, 3 a 12 měsících 5–15–25 %, u laktobacilů a kontrol po 1 a 3 měsících shodně 10 a 30 %, po roce pak v probiotické skupině 47 %, v kontrolní 39 %. V mechanismu účinku autor uvažuje přímou zábranu adheze uropatogenů v močových cestách, ale i selekci „neadherujících“ EC ve střevě. Přetrvávání efektu v brusinkové skupině po dalších 6 měsíců bez medikace napovídá o možnosti tohoto mechanisu.

Stothers [16] zahrnul do své studie rovněž 150 žen (průměrný věk 42 let, s alespoň dvěma uroinfekty za poslední rok) rozdělené do tří větví: brusinkové tablety, brusinkový džus a placebo (studie byla randomizovaná dvojitě slepá). Sledoval podíl žen s recidivou UI během výzkumného roku: v brusinkových větvích to bylo 18 resp. 20 %, v placebo skupině 32 %. Rovněž počet dnů antibiotické kúry za rok byl srovnáván: z původních 6 dní klesl tento počet na 2,1 a 2,9 u žen užívajících brusinkové extrakty, u žen s placebem na 4,0 (důvodem tohoto poklesu mohlo být zvýšení příjmu tekutin díky „placebo džusu“).

Z našich autorů se problematikou zabýval Poduška [13]. U 215 osob s recidivujícími UI (alespoň 3 ataky v posledních 12 měsících) podával tablety s brusinkovým extraktem (odp. 7,5 g čerstvých plodů) po 3 měsíce, s následnou měsíční přestávkou. Doba sledování byla jeden rok. Výskyt atak UI byl 0,76/rok (v předchozím období 4,6/rok), signifikantní bakteriurie 0,73/rok (vs. 4,4), pyurie 0,75 (vs. 4,5). Nowack [12] publikoval závěry výzkumů s tím, že brusinkové produkty mají pozitivní efekt u žen s recidivujícími uroinfekty, a to především díky antiadhezivnímu mechanismu. U ostatních skupin pacientů efekt zatím není prokázán. Neurčena zůstává potřebná dávka. Nezanedbatelné jsou aditivní příznivé účinky (zejména antioxidační, dále příznivý efekt na hypercholesterolémii) a bezpečnost.

V souladu s těmito shrnujícími závěry je i naše klinická zkušenost s brusinkovými extrakty: u recidivujících UI výborná, v případě operovaných žen při jejich relativně krátkodobém užívání v úzkém perioperačním období však ochranný efekt na (obecně časté) pooperační UI nebyl patrný. Je možné, že doba podávání byla příliš krátká (ve více studiích se efekt projevil nebo zvýraznil až po měsíci nebo i déle). Delší perioda podávání může být vysvětlena jednak selekcí „neadhezivních“ bakterií ve střevě, odkud putují do močových cest, ale i jiným mechanismem: v souladu s nejnovějšími poznatky o schopnosti uropatogenních EC (na krysím modelu i uropatogenní Klebsiella pneumoniae [15]) tvořit v urotelu intracelulární kolonie, a být tak zdrojem recidiv [5, 7, 10, 14], může být efekt brusinek i v postupném „vymývání zásob“ těchto bakterií. Jakmile dojde k „flux off“ – vyřinutí se kolonie bakterií ze zasažené buňky, mají schopnost infikovat další buňky urotelu. Brusinkové epikatechiny jim mohou zabránit v adhezi a reinfekci a bakterie jsou pak odplaveny močí.

ZÁVĚR

Při perioperačním podávání kapslí s extraktem kanadské brusinky nebyl prokázán rozdíl ve výskytu urologických symptomů, pyurií ani bakteriologicky prokázaných uroinfekcí mezi testovanou a kontrolní skupinou. V dané indikaci a v daném uspořádání tedy jejich příznivý účinek na močové cesty nebyl patrný. Výsledky této pilotní studie jsou odrazovým můstkem k dalšímu výzkumu s delší dobou předoperačního užívání brusinkových extraktů, neboť k vytvoření efektu je pravděpodobně nutná dlouhodobější aplikace.

Dobré klinické zkušenosti především u recidivujících uroinfektů i dosavadní nedostatek validních studií ohledně indikací, přesného mechanismu působení a dávkování představují další široké pole pro možný výzkum.

MUDr. Ivana Čadková

gyn.-por. oddělení

Nemocnice Milosrdných bratří

Polní 3

639 00 Brno

e-mail: ivana.cadkova@nmbbrno.cz