Doporučení pro vyšetřování vrozených trombofilií v dětském věku

Súhrn

Zdráhalová K, Mazánek P, Zápotocká E, Blatný J. Doporučení pro vyšetřování vrozených trombofilií v dětském věku

Incidence tromboembolické nemoci v dětském věku je ve srovnání s dospělou populací nízká. Trombofilií rozumíme faktory, které riziko rozvoje trombózy zvyšují. Pro vznik trombózy v dětském věku jsou nejpodstatnější faktory získané, na prvním místě centrální žilní katétry. Oproti tomu vrozené trombofilie hrají pouze vedlejší roli. Schválené konsenzuální doporučení na základě publikované literatury specifikuje indikaci k vyšetření vrozených trombofilií a jeho rozsah. Nesprávně indikované, provedené a/nebo interpretované vyšetření může být zavádějící a poten-
ciálně škodlivé.

Klíčová slova:

trombofilie – trombóza – vyšetření – detský vek – indikace – vrozená trombofilie

Doporučený postup schválený Českou pediatrickou společností, Pediatrickou sekcí České společnosti pro trombózu a hemostázu a Pracovní skupinou dětské hematologie České hematologické společnosti a České pediatrické společnosti ČLS JEP.

A) Souhrn doporučení

Vrozené trombofilie (vrozené trombofilní stavy) v pediatrii

Úvod

Trombofilie lze rozdělit na vrozené a získané, v dětském věku při vzniku trombózy převládají získané faktory.

Vrozené trombofilie

Nízkého rizika –⁠ Leidenská mutace a protrombinová mutace v heterozygotní formě.

Vysokého rizika –⁠ deficit proteinu C (PC), proteinu S (PS), antitrombinu (AT), Leidenská mutace homozygot, protrombinová mutace homozygot, kombinovaná heterozygocie pro Leidenskou + protrombinovou mutaci.

Indikace k vyšetření vrozených trombofilních dispozic u dětí

1) Po už prodělané trombóze (s výjimkou trombózy u novorozenců a první trombózy asociované s CŽK).

2) Rodič/příbuzný 1. stupně s vysoce rizikovou trombofilií (deficit PC, PS, AT) –⁠ věk individuálně dle indikace
dětského hematologa podle tíže deficitu a klinické manifestace deficitu v rodině.

3) Leidenská nebo protrombinová mutace u příbuzného 1. stupně, ale jen v případě, že je u něj spojena s klinicky významným projevem (trombóza do 50. roku věku, recidivující hluboká žilní trombóza / plicní embolie). Vyšetření dítěte má smysl až s nástupem puberty, tedy nejdříve po 12. roce věku, pokud má rodina o vyšetření zájem (tj. indikace k vyšetření je pouze relativní).

4) Trombóza u příbuzného 1. stupně do 50. roku věku, zejména pokud byla rozsáhlá a/nebo neindukovaná, a to i v případě, že u něj není známý vrozený trombofilní stav. Je ale jednoznačně vhodné, aby byl tento příbuzný nejdříve sám hematologicky vyšetřen.

Co je doporučeno vyšetřovat v rámci screeningu vrozené trombofilie

• Leidenská mutace
• Protrombinová mutace
• Protein C
• Protein S
• Antitrombin

Případná další vyšetření vrozených nebo získaných trombofilních stavů může indikovat dětský hematolog individuálně u pacientů po prodělané tromboembolické nemoci, nepatří ale do screeningového vyšetření.

Primární antitrombotická profylaxe u vrozené trombofilie

1) Především nemedikamentózní opatření –⁠ nekuřáctví, prevence obezity, zdravý životní styl, v rizikových situacích (imobilizace apod.) dostatečná hydratace, pohyb, kompresivní punčochy.

2) Ve vysoce rizikových situacích (imobilizace, trauma, operace apod.) u vysoce rizikových pacientů (venózní tromboembolie [VTE] v osobní anamnéze, trombofilie vysokého rizika) antikoagulancia po dobu trvání rizikové situace.

Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogeny (v jakékoliv formě) a trombofilie

1) Plánované nasazení kombinované hormonální antikoncepce při negativní rodinné a osobní anamnéze tromboembolické nemoci není důvodem k paušálnímu vyšetření vrozených trombofilních stavů (včetně Leidenské a protrombinové mutace).

2) Vysoce rizikové vrozené trombofilní stavy (viz výše) jsou absolutní kontraindikací antikoncepce obsahující estrogeny.

3) Kombinovaná hormonální antikoncepce je také kontraindikovaná u pacientek po již prodělané hluboké žilní trombóze.

B) Vysvětlující odborný text

Incidence tromboembolické nemoci v pediatrii je ve srovnání s dospělou populací velmi nízká, i když v posledních desetiletích významně stoupá.⁽¹⁾ Důvodem je častější používání cizorodých materiálů a vyšší počet invazivních výkonů, především zavádění centrálních žilních katétrů (CŽK), často v čím dál nižších věkových kategoriích. Dalším důvodem je úspěšné zvládání těžkých stavů (traumat, vrozených vad, sepsí, nedonošenosti apod.), které jsou spojeny s vyšším rizikem trombózy.^(1,2)

Koagulační systém se vyvíjí od narození do dospělosti. V dětství je nastaven podstatně méně prokoagulačně, s čímž souvisí nízké absolutní riziko trombózy v dětském věku ve srovnání s dospělými. V rámci dětského věku jsou nicméně dvě věkové kategorie, kdy je výskyt trombózy relativně vyšší. S trombózou se setkáváme častěji jednak u novorozenců, převážně v souvislosti s přítomností CŽK, typicky se jedná o nedonošence, novorozence se sepsí nebo vrozenou srdeční vadou, a jednak u dospívajících.^(2,3) V novorozeneckém věku hraje roli jak cizorodý materiál a mechanická obstrukce malé cévy katétrem, tak samotný závažný stav, který je důvodem k zavedení CŽK. Druhou věkovou kategorií pak jsou adolescenti a adolescentky, kdy se vlivem hormonálních změn koagulační systém postupně přibližuje rovnováze nastavené u dospělého člověka. Ve srovnání s dospělou populací jsou ale u adolescentů méně často přítomny další rizikové faktory (obecné kardiovaskulární faktory životního stylu a komorbidity).

Trombofilie (trombofilní stavy) jsou stavy, které zvyšují relativní riziko vzniku trombózy ve srovnání se zdravou populací daného věkového rozmezí. Dělí se na vrozené a získané. V dětském věku výrazně převládají získané trombofilní stavy, zejména přítomnost CŽK (u přibližně 90 % novorozenců a 60 % větších dětí je trombóza asociovaná s CŽK).^(4–6)
Mezi další významné získané rizikové faktory patří nedonošenost, sepse, autoimunitní stavy, srdeční a jiné vrozené vady apod. Vrozené trombofilie mají pro vznik trombózy význam obvykle pouze přídatný v kontextu kombinace s dalším rizikovým faktorem. U přibližně 90 % dětských trombóz najdeme vyvolávající příčinu, tedy zevní (získaný) faktor, který vznik trombózy vyprovokoval.^(2,4,7) Proto by vyšetření vrozených trombofilií mělo být omezeno pouze na indikované situace.

Vrozené trombofilie dělíme na nízce rizikové a vysoce rizikové.⁽⁸⁾ Mezi nízce rizikové patří Leidenská mutace a protrombinová mutace v heterozygotním stavu. Dohromady se vyskytují u 7–8 % naší populace. Jsou tedy velmi časté, ale s nimi spojené riziko tromboembolické nemoci je nízké. Zejména v dětském věku je potřeba si uvědomit, že i při několikanásobně vyšším relativním riziku oproti „zdravým“ vrstevníkům zůstává absolutní riziko nadále velmi malé. Za vysoce rizikové vrozené trombofilie považujeme deficit proteinu C, proteinu S a antitrombinu a dále vzácné situace Leidenské nebo protrombinové mutace v homozygotním stavu, případně složenou heterozygocii pro Leidenskou i protrombinovou mutaci. Tyto trombofilní stavy jsou sice vzácné, nicméně výrazně rizikovější.⁽¹⁾ S nimi spojené riziko souvisí jednak s hloubkou daného deficitu, jednak většinou koreluje s klinickými projevy v dané rodině. Často nacházíme příbuzné 1. stupně s trombózou už v mladém věku.

Smyslem vyšetřování vrozených trombofilií je zahájení případných preventivních opatření (farmakologických i nefarmakologických) v situaci zvýšeného rizika vzniku trombózy, které bývá obvykle přechodného rázu. Vyšetření tedy nemá smysl tam, kde by výsledek nevedl ke změně postupu.

Vrozené trombofilie vyšetřujeme u dětí po prodělané hluboké žilní trombóze. Výjimkou je obvykle 1. trombóza asociovaná s CŽK, neboť katétr je považován sám o sobě za dostatečně rizikový, aby vysvětlil vznik trombózy, proto 1. trombóza vzniklá v souvislosti s CŽK nebývá považována za indikaci k vyšetření vrozených trombofilií.^(6,7)

Dále je vhodné vyšetřovat i zatím asymptomatické děti, kde u příbuzných 1. stupně byla diagnostikována vysoce riziková trombofilie (viz výše).⁽⁴⁾ Ta je navíc v rodině často spojena s významnými klinickými projevy trombózy v mladším věku. Věk vyšetření dítěte je individuální, podle hloubky deficitu a manifestace v rodině, rozhodně ale vždy prepubertálně.

U dětí, jejichž příbuzný 1. stupně (obvykle rodič) prodělal hlubokou žilní trombózu v mladším věku, by měl být primárně vyšetřen hematologem tento příbuzný. Pouze genetické vyšetření trombofilních mutací (Leidenské a protrombinové) nelze v žádném případě považovat za kompletní vyšetření vrozených trombofilií. Dítě by mělo být pokud možno hematologicky vyšetřováno až s dostupnými výsledky příbuzného (rodiče).

Naopak k vyšetření nízce rizikových trombofilií doporučujeme přistupovat zdrženlivě. Pokud má rodina zájem a u rodiče je trombofilní mutace spojena s klinickou manifestací (trombózou v mladším věku), lze vyšetřit i asymptomatické dítě, nejdříve ale s nástupem puberty (tj. obvykle ne před 12. rokem věku). Není nicméně chybou trombofilní mutace u asymptomatického dítěte nevyšetřit a s ohledem na to, že se jedná o genetické vyšetření, nechat rozhodnutí na samotném dítěti po 18. roce věku.^(4,9)

Je vhodné si uvědomit, že i pozitivní rodinná anamnéza trombózy (tj. trombóza u příbuzného 1. stupně v mladším věku) je sama o sobě rizikovým faktorem pro vznik trombózy u daného jedince, a to i v případě laboratorně neprokázané vrozené trombofilie.⁽¹⁾ Proto je potřeba věnovat pozornost nejen laboratorním výsledkům, ale i cíleně odebrané rodinné anamnéze.⁽¹⁰⁾

Je jednoznačně doporučeno nevyšetřovat trombofilní mutace bez jasně definované indikace.^(9,11) Pokud k tomu není jiný, dříve zmíněný důvod, nedoporučujeme provádět vyšetření vrozených trombofilií z „preventivních“ důvodů, např. před nasazením hormonální antikoncepce s obsahem estrogenů nebo před jinou rizikovou situací.^(7,10) Také známá trombofilní mutace (tj. nízce riziková trombofilie) u rodiče, který tromboembolickou příhodu neprodělal, není sama o sobě důvodem k vyšetření dítěte. Kromě obecných doporučení zdravého životního stylu (pohyb, nekuřáctví, prevence obezity) neexistuje jiné doporučení pro heterozygoty s Leidenskou nebo protrombinovou mutací, kteří mají negativní osobní i rodinnou anamnézu stran tromboembolie. Pro ně není ani absolutní kontraindikací užívání hormonální antikoncepce obsahující estrogeny. Je jen vhodné vždy individuálně vážit její přínos a rizika (vyšší riziko trombózy při užívání estrogenů versus prevence gravidity, která je sama také spojena s rizikem trombózy) a případně zvážit jiné formy ochrany proti početí.⁽¹⁰⁾ Naopak nález nízce rizikové trombofilie neindikovaně vyšetřené je často psychicky traumatizující a stresující pro adolescenta i rodinu. Někdy vede i k opatřením nebo omezením, která nejsou namístě. Zároveň neexistují pro takto neindikovaně vyšetřené jedince žádná doporučení.⁽⁹⁾

Lze shrnout, že riziko trombózy v pediatrii je potřeba hodnotit komplexně: rodinnou anamnézu, osobní anamnézu, získané trombofilní stavy (komorbidity, spouštěč trombózy) a vrozené trombofilie (standardně Leidenská a protrombinová mutace, protein C, protein S, antitrombin –⁠ vyšetřované tehdy, je-li to indikováno). Hodnocení pouze dílčích údajů je zavádějící, nesprávné, málo přínosné a nelze jej doporučit.