Prader-Williho syndróm u novorodenca – dve kazuistiky

Prader-Willi Syndrome in Newborns – Two Case Reports

Prader-Willi Syndrome (PWS) belongs to rare genetic diseases. PWS is the best known genetic syndrome causing obesity. Clinical manifestation of the disease is complex. Clinical manifestations of the Prader-Willi Syndrome develop and conspicuously change in relation to patient’s age. It is a complex multi-system disease with prominent neonatal hypotonia, delayed psychomotor development low stature, problematic behavior, hyperphagia, a progressing obesity in the course of childhood, hypothalamic hypogonadism and characteristic facial dysmorphia. The disease is cause by the loss of paternal gene expression from chromosomal region 15q11-q13. Incidence of the disease is 1:10,000 to 1:25,000.

Early clinical diagnosis in the newborn in based on incomplete clinical picture. In the newborn period, unexplained severe hypotonia, disorders in food intake, weak or missing sucking reflex represent basic diagnostic criteria.

Key words:
Prader-Willi syndrome, hypotonic syndrome, newborn

Autori: J. Kršiaková
Pôsobisko autorov: Oddelenie lekárskej genetiky MFN, Martin primárka MUDr. J. Kršiaková
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2008; 63 (10): 552-556.
Kategória: Kazuistika

Súhrn

Prader-Williho syndróm (PWS) patrí medzi raritné genetické ochorenia. PWS je najznámejšou genetickou syndrómovou príčinou obezity. Klinická manifestácia ochorenia je zložitá a komplexná. Klinické prejavy Prader-Williho syndrómu sa vyvíjajú a nápadne sa menia v závislosti od veku pacienta. Ide o komplexné multisystémové ochorenie v popredí s neonatálnou hypotóniou, oneskoreným psychomotorickým vývojom, nízkou postavou, problémovým správaním, hyperfágiou, v detstve nastupujúcou progredujúcou obezitou, hypotalamickým hypogonadizmom a charakteristickou faciálnou dysmorfiou. Ochorenie je spôsobené stratou paternálnej génovej expresie z chromozómovej oblasti 15q11-q13. Incidencia ochorenia je 1:10 000 až 1:25 000.

Včasná klinická diagnostika sa u novorodenca opiera o neúplne vyjadrený klinický obraz. V novorodeneckom období sú základnými diagnostickými kritériami nevysvetliteľná ťažká hypotónia, porucha príjmu potravy, slabý až chýbajúci sací reflex.

Kľúčové slová:
Prader-Williho syndróm, hypotonický syndróm, novorodenec

Úvod

Prader-Williho syndróm (PWS, MIM 176270) patrí medzi raritné genetické ochorenia. Ochorenie bolo prvý krát popísané v roku 1956 švajčiarskymi pediatrami Andreou Praderovou, Alexisom Labhardtom a Heinrichom Willim [1]. PWS je najznámejšou genetickou syndrómovou príčinou obezity. Ochorenie je charakterizované ťažkou neonatálnou hypotóniou, neprospievaním a problémami s príjmom potravy vo včasnom detstve. Medzi 1. až 6. rokom nastáva nápadná zmena správania dieťaťa, hyperfágia s nekontrolovaným excesívnym príjmom potravy, ktorá vedie k obezite. Súčasťou ochorenia je mentálna retardácia, poruchy správania, emocionálna labilita, zaostávanie motorického vývoja, hypogonadizmus, typická faciálna dysmorfia, nízky vzrast a akromikria. Extrémna obezita je u pacienta základnou príčinou mortality a morbidity.

Gény zodpovedné za PWS sú mapované v proximálnej časti dlhého ramena 15. chromozómu do regiónu 15q11-q13. Chromozómový lokus 15q11-q13 podlieha genómovému imprintingu a pri strate funkčnosti alel vznikajú dve rôzne genetické ochorenia: Prader-Williho syndróm alebo Angelmanov syndróm v závislosti od rodičovského pôvodu poškodeného chromozómu. PWS a Angelmanov syndróm sú najznámejšie príklady genómového imprintingu [2, 3]. PWS vzniká pri strate expresie paternálnych génov v lokuse 15q11-q13. Ide o stratu expresie viacerých génov, čo má za následok široké klinické spektrum príznakov. PWS patrí medzi ochorenia zo skupiny „contiguous gene defect“ [4, 5].

Mechanizmy, ktoré sú príčinou straty expresie paternálnych (otcovských) génov v kritickej oblasti 15q11-q13 sú rôzne (tab. 1). 70 % pacientov s PWS má v oblasti 15q11-q13 mikrodeléciu, u 25 % pacientov je dokázaná uniparentálna maternálna dizómia. Ďalšou príčinou PWS sú imprintingové mutácie, ktoré sú príčinou PWS u 1 až 5 % pacientov. PWS je popisovaný aj v súvislosti s inými väčšími chromozómovými aberáciami zahrňajúcimi 15. chromozóm, ide o menej ako 1 % pacientov s PWS [6, 7].

**Tab. 1. Genetické príčiny PWS [6, 12].**

Pri laboratórnom vyšetrení sa využívajú klasické cytogenetické metódy G-prúžkovaním, HRT metóda (high resolution technics), molekulárno-cytogenetická fluorescenčná in situ hybridizácia FISH a metódy DNA analýzy. Methylsenzitívna PCR je diagnostickou laboratórnou metódou, ktorou je možné v 99 % potvrdiť alebo vylúčiť Prader-Williho syndróm (tab. 2). Indikačné kritériá pre DNA analýzu podľa Gunay-Ayguna sú uvedené v tabuľke 3 [8].

**Tab. 2. Diagnostické laboratórne metódy, ich možnosti odhalenia kauzálnej príčiny pri PWS [6].**

**Tab. 3. Indikačné kritériá pre methylsenzitívnu DNA [8].**

Diagnostické kritériá pre Prader-Williho syndróm definoval Holm v roku 1993 [9]. Vzhľadom k rozdielnemu klinickému obrazu PWS v závislosti od veku navrhol dva skórovacie systémy: prvý systém pre deti vo veku 0–36 mesiacov a druhý systém pre pacientov od veku 36 mesiacov až do dospelosti. Prítomnosť hlavného kritéria u pacienta má hodnotu 1 bodu, prítomnosť vedľajšieho kritéria je 0,5 bodu. Pozitívny nález u detí do veku 36 mesiacov je 5 bodov, z toho 4 kritériá musia byť hlavné. U starších pacientov nad 3 roky je potrebné na stanovenie diagnózy 8 bodov, z toho sa musí jednať o 5 hlavných kritérií. Prítomnosť a neprítomnosť podporných kritérií zvyšuje alebo znižuje pravdepodobnosť diagnózy (tab. 4).

**Tab. 4. Klinické diagnostické kritériá podľa Holma [9].**

Popis prípadov

Kazuistika č. 1

Dievča narodené z 1. gravidity. Matka sledovaná až od 20. týždňa tehotnosti pre neskorý záchyt gravidity. V gravidite profesionálna expozícia chemikáliami. Od 25. gestačného týždňa odtok plodovej vody, do pôrodu ATB liečba pre recidivujúce gynekologické infekty. SC v 30. týždni pre febrility u matky a susp. intrauterinnú infekciu. Pôrodná hmotnosť 1200 g, dĺžka 38 cm, spomalená popôrodná adaptácia, Apgarovej skóre 5/7/7, VAS II, ťažko nezrelý novorodenec s komplikovaným prenatálnym a perinatálnym obdobím. Vrodené vývinové anomálie neboli zistené. Po pôrode parenterálna výživa, od druhého týždňa sondovaná.

Genetické vyšetrenie vo veku 4 týždne pre tonusovú poruchu. Dieťa kľudné, minimálna spontánna aktívna pohyblivosť, hypomímia, pretrvával ťažký globálny hypotonus, slabý sací reflex, slabý plač. Prítomná len drobná faciálna dysmorfia, dolichocefália, mandľový tvar očných štrbín, modré skléry, pokles ústnych kútikov, menšia ustupujúca mandibula (obr. 1, obr. 2). Doplnená anamnéza od matky, ktorá uvádza zníženú pohybovú aktivitu plodu v gravidite. Obaja rodičia dieťaťa sú zdraví, somatický nález u oboch rodičov normálny, ich fenotyp je bez stigmatizácie. Vrodené vývinové anomálie, dedičné ochorenia, neurologické ani endokrinologické ochorenia v rodine neuvádzali. Cytogenetické vyšetrenie lymfocytov periférnej krvi potvrdilo u dieťaťa normálny ženský karyotyp.

Kazuistika 1. Predčasne narodené dievčatko s PWS, ťažká globálna hypotónia.
Fig. 1. Case report 1. A premature born girl with PWS, severe global hypotonia. — **Obr. 1. Kazuistika 1. Predčasne narodené dievčatko s PWS, ťažká globálna hypotónia. Fig. 1. Case report 1. A premature born girl with PWS, severe global hypotonia.**

Kazuistika 1. Drobná faciálna dysmorfia, apatia, hypomímia.
Fig. 2. Case report 1. A minor facial dysmorphia, apathy, hypomimia. — **Obr. 2. Kazuistika 1. Drobná faciálna dysmorfia, apatia, hypomímia. Fig. 2. Case report 1. A minor facial dysmorphia, apathy, hypomimia.**

Vyšetrenia zamerané na dedičné metabolické poruchy boli s normálnym nálezom. Molekulárno-cytogenetické vyšetrenie FISH s lokusovo špecifickou sondou detekujúcou kritickú oblasť pre PWS potvrdilo mikrodeléciu oblasti 15q11-q13. Týmto vyšetrením bol potvrdený u dieťaťa Prader-Williho syndróm.

Kazuistika č. 2

Chlapec narodený z 1. nekomplikovanej gravidity. Gravidita po liečbe sterility. SC v 41. t. t. pre hypoxiu plodu. Pôrodná hmotnosť 3550 g, dĺžka 55 cm. Spomalená popôrodná adaptácia, Apgarovej skóre 5/6/7. Genetické vyšetrenie druhý deň po pôrode pre hypotonus. Proporcionálny novorodenec, vitálne stabilizovaný, kľudný, apatia, slabý plač, hypomímia, neúplné reflexy. Ťažký globálny hypotonický syndróm, bez spontánnej pohybovej aktivity. Po pôrode len nenápadná drobná faciálna dysmorfia: preaurikulárny výrastok vpravo, úzka horná pera, pokles ústnych kútikov, gotické podnebie, hrboľaté ďasná, menšia ustupujúca mandibula. L. simialis bilaterálne. Obojstranne retentio testes. Iné vrodené vývinové anomálie neboli zistené (obr. 3, obr. 4). Doplnená anamnéza a genealógia: Rodičia pochádzajú z jednej obce, ale konsanguinný vzťah neuvádzajú. Obaja rodičia sú vyšší ako bežná populácia, matka meria 178 cm, obezita 100 kg, otec je vysoký 201 cm, zdravý. Matka uvádza zníženú pohybovú aktivitu plodu.

Kazuistika 2. Novorodenec mužského pohlavia s PWS, apatia, hypomímia, drobná faciálna
dysmorfia, minimálna spontánna pohybová aktivita, retentio testes bilat.
Fig. 3. Case report 2. A male newborn with PWS, apathy, hypomimia, minor facial dysmorphia, minimal motion activity, bilateral testes retention. — Obr. 3. Kazuistika 2. Novorodenec mužského pohlavia s PWS, apatia, hypomímia, drobná faciálna dysmorfia, minimálna spontánna pohybová aktivita, retentio testes bilat. Fig. 3. Case report 2. A male newborn with PWS, apathy, hypomimia, minor facial dysmorphia, minimal motion activity, bilateral testes retention.

Kazuistika 2. Extrémna hypotónia u novorodenca ako dominantný príznak pre PWS.
Fig. 4. Case report 2. Extreme hypotonia in the newborn as a dominant symptom of PWS. — **Obr. 4. Kazuistika 2. Extrémna hypotónia u novorodenca ako dominantný príznak pre PWS. Fig. 4. Case report 2. Extreme hypotonia in the newborn as a dominant symptom of PWS.**

Cytogenetické vyšetrenie potvrdilo u dieťaťa normálny mužský karyotyp, G-prúžkovaním nebola zistená štruktúrová aberácia. Laboratórnymi vyšetreniami nebola zistená dedičná metabolická porucha. DNA analýzou exónov 7 a 8 v géne SMN1 neboli zistené delécie, spinálna muskulárna atrofia nebola vyšetrením potvrdená. Vo veku 3 týždne FISH vyšetrením potvrdená delécia kritickej oblasti 15q1-q13 kritickej pre PWS/AS syndróm, u dieťaťa potvrdený Prader-Williho syndróm.

Záver

Autorka poukazuje na úlohu klinického genetika v diferenciálnej diagnostike hypotonického syndrómu u novorodenca a o nutnosti uvažovať o PWS aj v prípade atypického priebehu. Prader-Williho syndróm je zriedkavé genetické ochorenie s výskytom 1:10 000 až 1:25 000 [10]. Ochorenie postihuje obe pohlavia a všetky etnické skupiny. Vo väčšine prípadov ide o sporadické prípady v rodine, v 98 % prípadov vzniká de novo [3].

Klinická manifestácia ochorenia je zložitá a komplexná. Ochorenie ovplyvňuje celkový somatický, behaviorálny a neurologický vývoj pacienta. Klinické prejavy Prader-Williho syndrómu sa však vyvíjajú postupne a nápadne sa menia v závislosti od veku pacienta [8]. Včasná klinická diagnostika u novorodenca je zložitá, opiera sa o neúplne vyjadrený klinický obraz. V novorodeneckom období sú základnými diagnostickými kritériami nevysvetliteľná ťažká hypotónia, porucha príjmu potravy, slabý až chýbajúci sací reflex. Prítomnosť hypogonadizmu u chlapca podporuje diagnózu.

Na prvej kazuistike autorka demonštruje potvrdenie Prader-Williho syndrómu u ťažko nezrelého novorodenca s komplikovaným prenatálnym a perinatálnym obdobím. Vývoj prezentovaného dieťaťa bude ovplyvnený dvoma patologickými stavmi, ktoré sú vo vzájomnej koincidencii – geneticky podmieneným PWS a následkami vyplývajúcimi z ťažkej nezrelosti, hypoxie CNS a intrauterinnej infekcie. Druhý prezentovaný prípad bol atypický pre chýbanie typického výrazného problému s príjmom potravy. Po potvrdení diagnózy sú obe deti v starostlivosti endokrinológa a neurológa, ich vývoj je vzhľadom k základnej diagnóze priaznivý.

Včasná klinická diagnóza a odhalenie molekulárneho defektu u PWS je významné pre prognózu pacienta a pre ďalšiu genetickú starostlivosť o rodinu. Vyšetrenie príčin Prader-Williho syndrómu cytogenetickými a molekulárno-genetickými metódami je nevyhnutné pre genetickú konzultáciu a stanovenie genetického rizika v rodinách s dieťaťom s PWS. Diagnóza PWS vyžaduje úzku multidisciplinárnu spoluprácu klinického genetika najmä s neonatológom, pediatrom, endokrinológom, neurológom a je nevyhnutná dostupnosť laboratórnych vyšetrení [4, 11]. Diagnostika Prader-Williho syndrómu je dôležitá pre adekvátnu symptomatickú liečbu, liečbu rastovým hormónom a vhodnú životosprávu dieťaťa, edukáciu rodičov aj pacienta. Prader-Williho syndróm nie je možné vyliečiť, ale je možné zmierniť niektoré jeho príznaky a výrazne zlepšiť kvalitu života pacienta.

MUDr. Jana Kršiaková

Oddelenie lekárskej genetiky

Martinská fakultná nemocnica

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: krsiakova.jana@zoznam.sk

Zdroje

1. Prader A, Labhart A, Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myotonieartigem Zustand in Neugeborenalter. Schweiz. Med. Wochenschr. 1956;86: 1260–1265.

2. Polívková Z. Genómový imprinting a lidské patologie. Čes.- slov. Pediat. 2006;62(2): 102–105.

3. Bóday A, Maťoška V. Genómový imprinting. Čes.-slov. Pediat. 2000;55: 33–40.

4. Seemanová E. Mikrodelečné syndrómy. Čas. Lék. čes. 2002;141: 363–370.

5. Driscol DJ. The genetics of Prader-Willi syndrome. KIGS Biannual Report 2002;20: 5–10.

6. Čapková P, Vrtel R, Šantavá A, et al. Molecular genetic study of causes of the Prader-Willi and Angelman syndromes. Čas. Lék. čes. 2005;144: 113–118.

7. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man. Second Revised and Expanded Edition. Berlin, New York: Walter de Gruyter, 2001: 629–638,665–668.

8. Gunay–Aygun M, Schwartz S, Heegee S, O´Riordan MA, Cassidy SB. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001;108: E92.

9. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM. Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F. Prader-Willi syndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993;91: 398–402.

10. Vercesi A, Carvalho MRS, Aguitar MJB, Pena SDJ. Prevalence of Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome among mentally retarded boys in Brazil. J. Med. Genet. 1999;36: 498.

11. Paro-Panjan D, Neubauer D. Congenital hypotonia: is there an algoritm? J. Child. Neurol. 2004;19: 439–442.

12. Varela MC, Kok F, Setian N, Kim CA, Koifmann CP. Impact of molecular mechanisms, including deletion size, on Prader-Willi syndrome phenotype: study of 75 patients. Clin. Genet. 2005;67: 47–52.