Anticonvulsant biotargets of digoxin: in silico study and in vivo verification

České info

Antikonvulzivní biotargety digoxinu: studie in silico a ověření in vivo

Jednou ze slibných možností, jak zvládnout multirezistentní epilepsii, může být kromě tradičních antiepileptik (AED) také použití léků z jiných farmakologických skupin -⁠ tzv. "neantiepileptik". Mezi takovými léky si zvláštní pozornost zaslouží srdeční glykosid digoxin. Bylo zjištěno, že subkardiotonické dávky digoxinu vykazují jednak vlastní antikonvulzivní účinek, jednak se ukázalo, že zvyšují antikonvulzivní potenciál klasických AED. Mechanismy tohoto účinku a pravděpodobné mozkové biotargety, s nimiž mohou tyto vlastnosti digoxinu souviset, však zůstávají zcela neznámé. Bylo provedeno molekulární dokování digoxinu k následujícím cerebrálním biotargetům: GABAAR, GlyR, mGluR5, AMPAR, hBCATc, mGlu8R, NMDA-GluN1, KCNQ2, COX-1 a COX-2. Pro potvrzení výsledků in silico byly provedeny farmakologické studie in vivo v podmínkách akutních záchvatů vyvolaných bikukulinem a pentylenetetrazolem u myší. Bylo zjištěno, že digoxin vykazuje vysokou afinitu ke GABAergním biotargetům a identickou afinitu jako retigabin k napěťově řízeným draslíkovým kanálům KCNQ2 in silico. Výsledky in vivo plně potvrzují molekulárním dokováním zjištěné GABAergní vlastnosti srdečního glykosidu: digoxin poskytuje silnou antikonvulzivní aktivitu na modelu akutních primárně generalizovaných záchvatů vyvolaných bikukulinem a mírný antikonvulzivní účinek při pentylenetetrazolovém rozněcování. Zároveň byla odhalena schopnost digoxinu maximálně zvýšit antikonvulzivní potenciál valproátu sodného. Bylo tedy prokázáno, že antikonvulzivní vlastnosti digoxinu s největší pravděpodobností souvisejí se schopností zvyšovat inhibiční vlastnosti GABA a GABAergních látek.

Klíčová slova:

digoxin – dokování – antikonvulzivní aktivita – molekulární cíle – experimentální záchvaty

Authors: Vadym Tsyvunin ¹; Hanna Severina ²; Sergii Shtrygol ¹; Victoriya Georgiyants ²; Diana Shtrygol ³
Authors place of work: Department of Pharmacology and Clinical Pharmacy, National University of Pharmacy, Ukraine ¹; Department of Pharmaceutical Chemistry, National University of Pharmacy, Ukraine ²; Department of Neurology, Psychiatry, Narcology and Medical Psychology, School of Medicine, V. N. Karazin Kharkiv National University, Ukraine ³
Published in the journal: Čes. slov. Farm., 2025; 74, 1-9
Category: Původní práce
doi: https://doi.org/10.36290/csf.2025.021

Summary

One of the promising ways to control multidrug-resistant epilepsy may be to use, in addition to traditional antiepileptic drugs (AEDs), medicines from other pharmacological groups –⁠ the so-called „non-antiepileptic” drugs. Among such drugs, the cardiac glycoside digoxin deserves special attention. It was established that sub-cardiotonic doses of digoxin exhibit both their own anticonvulsant effect and have been shown to enhance the anticonvulsant potential of classical AEDs. However, the mechanisms of this action and the probable cerebral biotargets with which these properties of digoxin may be associated, remain completely unknown. Molecular docking of digoxin to the following cerebral biotargets was performed: GABAAR, GlyR, mGluR5, AMPAR, hBCATc, mGlu8R, NMDA-GluN1, KCNQ2, COX-1 and COX-2. To confirm the in silico results in vivo pharmacological studies under conditions of acute bicuculline-induced seizures and pentylenetetrazole kindling in mice have been carried out. It was established that digoxin shows high affinity to GABAergic biotargets and an identical to retigabine affinity to voltage-gated potassium channels KCNQ2 in silico. In vivo results fully confirm the established by molecular docking GABAergic properties of the cardiac glycoside: digoxin provides a potent anticonvulsant activity on the model of acute primary generalized bicuculline-induced seizures and a moderate anticonvulsant effect under pentylenetetrazole kindling. At the same time, the ability of digoxin to maximally enhance the anticonvulsant potential of sodium valproate has been revealed. Thus, it has been proven that the anticonvulsant properties of digoxin are most likely related to the ability to enhance the inhibitory properties of GABA and GABAergic agents.