Autoři: O. Hrodek
Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,18, 2012, No. 2, p. 93.
Kategorie: Výběr z tisku a zprávy o knihách

Jerry S. Powell, Neil C. Josephson, Doris Quon, et al.

University of California, Davis, Sacramento, CA; Puget Sound Blood Center, Seattle, WA; Orthopedic Hospital of Los Angeles, Los Angeles; et al.

Blood, 29 March 2012, Vol. 119, No. 13, pp. 3031–3037

Běžné produkty koagulačního faktoru VIII (FVIII) a rekombinantní faktor VIII (rFVIII) mají své nesporné místo v léčbě akutního krvácení u hemofilie A (terapie „on demand“) a v prevenci krvácivých epizod (profylaktická terapie). Problémem zůstává časové omezení účinku při jednorázovém podávání vzhledem ke krátkému poločasu (t1/2 přibližně 8–12 hodin). Při profylaktické terapii to vyžaduje opakované i.v. aplikace 2x až 3x týdně, aby se hladiny FVIII udržely nad 1 %. Výhodu by měly preparáty s delším poločasem. Preparát rFVIIIFc je rekombinantní fúzní protein složený z jedné molekuly rFVIII zbavené D-domény a kovalentně vázané na Fc doménu lidského IgG1. Potenciální výhoda Fc-fúzních proteinů je prolongovaná hemostatická protekce; navíc Fc doména představuje přirozenou molekulu se žádnou inherentní toxicitou. Připojení na IgG1 Fc doménu dovoluje vazbu na neonatální Fc receptor (FcRn), který je exprimován na mnoha typech buněk, včetně endotelových buněk. Exprese FcRn zůstává stabilní celý život a je zodpovědná za ochranu IgG1 a Fc-fúzních proteinů před lysozomální degradací, čímž prodlužuje t1/2 proteinu. Proces recyklace byl využit úspěšně k prodloužení účinku terapeutických biologických látek. Četné přípravky na bázi Fc fúzních proteinů byly povoleny pro klinické užití (např. etanercept a romiplostim) a jiné jsou ve vývoji. Preklinická data o rFVIIIFc ukazují, že FVIII může být chráněn před degradací přirozeným protektivním pochodem zprostředkovaným FcRn. V experimentech u myší a u psů s hemofilií A byl t1/2 při rFVIIIFc přibližně 2x delší než při rFVIII (Blood,1012; 119 (13), 3024–3030).

Předmět práce. Na základě uvedených dat provedli autoři první studii u lidí, aby vyšetřili bezpečnost a farmakokinetiku (PK) fúzního proteinu rFVIIIFc u osob s hemofilií A. Cílem této otevřené, multicentrické studie fáze 1/2a s eskalací dávky bylo srovnat účinky rFVIII (Advate; Baxter Healthcare) a rekombinantního fúzního proteinu rFVIIIFc standardními metodami a provést farmakokinetickou analýzu.

Soubor, metody a výsledky. Do studie byli zařazeni pacienti s těžkou hemofilií A ve věku ≥ 12 roků s hladinou aktivity FVIII < 1 %, kteří měli ≥ 100 dokumentovaných dní před expozicí koncentráty FVIII připravené z plazmy nebo rFVIII. Uspořádání studie: Pacienti dostali jednu dávku buď 25, nebo 65 IU/kg rFVIII a následně ve stejných dávkách fúzní protein rFVIIIFc. Do studie bylo zařazeno 19 pacientů, z nich se 16 podrobilo vyhodnocení obou produktů. 6 pacientů dostalo 25 IU/kg a 10 pacientů dostalo 65 IU/kg. Průměrný věk byl 34,9 roků (rozmezí 23–61 roků). Srovnání plazmatických hladin FVIII ukázalo zlepšený PK profil při aplikaci rFVIIIFc ve srovnání s rFVIII (1,54–1,70x delší eliminaci t1/2, 1,49–1,56x nižší clearance a 1,48–1,56x vyšší celkovou systémovou exposici). Dále rFVIII a rFVIIIFc měly srovnatelné, na dávce závislé, maximum plazmatické koncentrace a „recovery“ (procentuální vzestup plazmatické hladiny po aplikaci). Čas zvýšení výchozí plazmatické aktivity FVIII o l % byl při rFVIIIFc přibližně 1,53–1,68x delší než při rFVIII. To ukazuje na potenciálně delší terapeutické trvání rFVIIIFc. Většina vedlejších příhod nebyla ve vztahu ke zkoumané látce. U žádného studovaného pacienta se neobjevily anti-rVIIIFc protilátky nebo inhibitory.

Závěr. Data vycházející z této klinické studie jsou první, která ukazují bezpečnost a prodloužený poločas t1/2 rFVIIIFc u pacientů s těžkou hemofilií A. Tento fúzní protein by tak mohl být realizovatelným přístupem k prodloužení terapeutického účinku a méně častému dávkování. V současné době běží klinická studie fáze 3 rFVIIIc. Je zaměřena na identifikaci a stanovení prodlouženého účinku v profylaktickém dávkovacím režimu.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.


Štítky
Hematológia Interné lekárstvo Onkológia

Článok vyšiel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo 2

2012 Číslo 2

Najčítanejšie v tomto čísle

Tejto téme sa ďalej venujú…


Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Faktory ovlivňující léčbu levotyroxinem
nový kurz

Kurz originály vs. generika

Autori: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Autori: MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D

Klinická farmakokinetika betablokátorů

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa