'NEFROPATOLOGIE

... v myším modelu existuje možnost odstranit depozita IgA z mezangia a tím vyléčit IgA GN

IgA nefropatie (IgA GN) je celosvětově jednou z nejběžnějších glomerulonefritid (GN) a představuje také nejběžnější příčinu terminálního selhání ledvin, pokud zahrnujeme pouze GN. V průběhu IgA GN jsou ledviny postiženy sekundárně, příčinou onemocnění je tvorba protilátek proti defektně glykosylovaným strukturám IgA. Aberantní molekuly IgA jsou jednak obtížně degradovatelné, takže se zvyšuje jejich hladina v séru, a zároveň indukují tvorbu autoprotilátek ve třídě IgG nebo IgA, které tvoří v cirkulaci s aberantními molekulami IgA imunokomplexy. V mezangiu glomerulů jsou tyto imunokomplexy ukládány a iniciují proliferaci mezangiálních buněk, produkci mezangiální extracelulární matrix a produkci cytokinů, které atrahují do glomerulu zánětlivé buňky, což ještě prohlubuje aktivace komplementu. IgA GN se vyskytuje v jakémkoli věku, nejčastěji jsou postiženi děti a mladí dospělí, muži asi 3 x častěji než ženy. Léčba onemocnění je obtížná a do nedávné doby byla cílená na pacienty se srpky, kde se nelišila od léčby jiných agresivních GN. Cílená léčba, která by dokázala odstranit depozita z mezangia není známá. Ale víme mnoho let, že by to bylo možné, protože v transplantační medicíně je dobře známá situace, kdy příjemce dostane ledvinu dárce s IgA GN a depozita z mezangia vymizí ve velmi krátké době (během 1-2 měsíců; pokud důvod transplantace u příjemce je jiný než IgA GN).

V uvedeném článku autoři popsali experimenty s chimerickým fúzním proteinem. Použili IgA proteázu (AK183) bakterie Clostridium ramosum vyskytující se jako komenzál ve střevě (1). K této proteáze navázali lidský Fc fragment IgG1 a molekulu otestovali v myším experimentu. Myším injikovali molekuly lidského IgA, které byly po použití testovaného proteinu odstraněny z cirkulace filtrací v ledvině. V dalším experimentu byla odstraněna depozita IgA a s nimi i doprovázející depozita C3 frakce komplementu z mezangia glomerulů.

Konstrukce chimérického fúzního proteinu s bakteriální IgA proteázou a lidským Fc fragmentem IgG1 vede v myším experimentu k dlouhotrvajícímu efektu odstranění depozit a představuje vynikající základ pro první cílenou léčbu IgA GN v humánní medicíně.

Zdroj:

Xie X et al. Chimeric fusion between Clostridium ramosum IgA protease and IgG Fc provides long-lasting clearance of IgA deposits in mouse models of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2022; 33(5): 918-935.