Prolaktin - významný činitel vztahu mezi neuroendokrinním a imunitním systémem člověka - editorial


Autoři: C. Dostál 1;  J. Marek 2
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha, ředitel prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. 1;  III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA 2
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2005; 51(11): 1228-1231
Kategorie: Editorial

Editorial: Macejová Ž et al. Vzťah medzi hodnotami prolaktínu a mierou funkčnej neschopnosti hodnotenej dotazníkom HAQ u pacientov s reumatoidnou artritidou. Vnitř Lék 2005; 51(11): 1260–1265.

Úvod

Vnitřní mezibuněčné spojení mezi neuroendokrinním a imunitním systémem bylo už jednoznačně prokázáno jak u experimentálních zvířat, tak i u člověka. Vzájemná interakce je zprostředkovávána cytokiny, hormony a neurotransmitery cestou endokrinních, parakrinních i autokrinních vlivů. Četné cytokiny ovlivňují sekreci hypofyzárních hormonů, jako je prolaktin (PRL), růstový hormon (RH) a andrenokortikotropní hormon (ACTH). Proti tomu sama hypofýza uplatňuje přímý regulační vliv na imunitní funkce pomocí imunostimulačních hormonů, RH a PRL, jakož i imunosupresivní vliv pomocí ACTH [1,2].

Molekulární základ pro toto dvojsměrné spojení mezi neuroendokrinním a imunitním systémem je proto podrobněji studován. Buňky imunitního systému exprimují mRNA a vytvářejí receptory pro PRL, RH, ACTH a endorfiny. Na druhé straně neuroendokrinní systém tvoří cytokiny, jejichž receptory jsou umístěny v mozkových buňkách, jako jsou astrocyty, mikrogliální buňky a buňky hypofýzy. Dvousměrné spojení mezi imunitním systémem a centrálním nervovým systémem (CNS) je zvláště patrné při stresových situacích [3] pomocí zpětnovazebné kličky [4].

Hlavním úkolem neuroendokrinního a imunitního systému je zachování homeostázy. Každý podnět, který je vnímán hostitelem jako stres, je vyvažován odpověďmi hostitele, které vyústí v jeho adaptaci. V průběhu zánětu cytokiny, jež jsou uvolňovány z imunitních buněk, působí cíleně v rozličných oblastech centrálního nervového systému (CNS) a stimulují rozličné odpovědi jak fyziologické, tak neuroendokrinní a ovlivňují chování jedince s následnými klinickými projevy, jako jsou horečka, letargie a aktivace osy hypotalamus - hypofýza - kora nadledvin (HHN).

Prolaktin a imunitní systém

PRL je 23-kD bílkovinný hormon, původně popisovaný jako produkt předního laloku hypofýzy, který indukuje laktaci. V posledních 15 letech však byly postupně přinášeny důkazy nejen o jeho významných schopnostech imunoregulačních a prozánětlivých, ale též o jeho produkci v jiných tkáních.

Jeho strukturální analýza ukázala, že patří do širší rodiny cytokin/hematopoetinové podobně jako RH, erytropoetin, granulocytární a makrocytární kolonizační stimulační faktor (GM-CSF) a interleukiny IL-2 až IL-7 [5]. Navíc je PRL produkován též četnými jinými tkáněmi včetně lymfocytů. Tehdy je geneticky exprimován za podmínek daných přítomností specifického lymfoidního podpůrného elementu, jenž je též součástí genu pro PRL hypofyzárního původu [6].

Přímým důkazem angažovanosti PRL v imunitním systému jsou pak zvířecí modely, při kterých vyloučení PRL chirurgickým odstraněním hypofýzy nebo při podání bromokriptinu, který je specifickým dopaminoergním agonistou, vyvolávajícím redukci uvolňování PRL z hypofýzy, byla vyvolána anémie, leukopenie a trombocytopenie, spolu se sníženou hormonální a buněčnou imunitní odpovědí [7,8,9]. Ve všech prováděných experimentálních studiích byla však vždy znovu obnovena lymfaticko-hemopoetická funkce po podání injekce PRL nebo implantaci syngenní hypofýzy.

PRL, který působí přes svůj receptor, moduluje funkci imunitního systému tím, že stimuluje jak buněčnou proliferaci, tak jejich samotné přežívání [10].

Prolaktinové receptory (PRLR) jsou exprimovány jako jednoduché transmembránové bílkoviny ve všech četných cílových tkáních. Skutečnost, že PRLR patří do velké rodiny cytokinových receptorů [11] podporuje poznání, že PRL působí též jako cytokin v mnoha rozličných tkáních. Prolaktinové receptory jsou distribuovány v imunitním systému tak, že přenos příslušného signálu je zprostředkován mezi buňkami komplexním podnětem signalizačních molekul. Tento jev je obecně označován jako signální transdukce. Ta v podstatě představuje přenos extracelulárního signálu a navození následné buněčné odpovědi. Téměř všechny vitální funkce buněk, jako je růst, dělení, a jejich diferenciace, jsou řízeny právě těmito extracelulárními signály. Jejich zprostředkování se uskutečňuje pomocí signálních molekul, jež se dělí podle jejich biologické charakteristiky na neurotrasmitery, endokrinní hormony, růstové faktory a cytokiny. Reakci buňky na daný podnět umožňuje exprese specifického receptoru na povrchu buňky. Steroidní hormony, vitamin D3, hormony štítné žlázy a kysličník dusný (NO) mají receptory umístěné intracelulárně. Jako příklad slouží už poznané signální přenašeče, např. „JAK/STAT - kinázová signální dráha“ (janus kinase 2 - JAK2) a aktivátor preskripce (trascription 1 - STAT1) spolu s dalšími proteiny zajišťujícími tuto dráhu (STAT 2-5). Hlavními aktivátory této dráhy jsou interferon γ (INF-γ) a prozánětlivé cytokiny, zvláště interleukin 6 (IL6).

Sama vazba PRL na PRLR vede k jejich dimerizaci a aktivaci shora uvedených signálů [12,13]. Aktivované STAT proteiny se přemísťují do jádra, kde se vážou na aktivační sekvence INF-γ, které modifikují expresi cílových genů.

PRL aktivuje vedle již zmíněných signalizačních molekul i další signální dráhy, jako je „dráha mitogenem aktivované proteinkinázy“ (MAP-kinázová) nebo signální „dráha transkripčního jaderného faktoru NF-κ B“.

Klinické a genetické korelace

V odborné a vědecké literatuře jsou už četné práce, které dokazují, že PRL je účasten při patogenezi nebo vývoji některých autoimunitních onemocnění.

Popisné studie u systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy a též u roztroušené sklerózy demonstrovaly klinické relapsy těchto onemocnění v asociaci s vysokými hodnotami sérového PRL, tedy stavem, který připomíná období po porodu [14,15].

Středně zvýšené hodnoty PRL - tzv. idiopatické hyperprolaktinemie při vyloučení jiných příčin, byly nalezeny u podskupin nemocných se systémovým lupus erythematodes [16,17,18,19,20], s revmatoidní artritidou [21], s Reiterovou chorobou [22], se Sjögrenovým syndromem [23], s roztroušenou sklerózou [24,25,26], s Hashimotovou tyroiditidou [27,28] a s přední uveitidou [29,30].

Další vnitřní vztah PRL potvrzuje fenomén popsaný u aktivního SLE, že lymfocyty mají vlastní produkci PRL a že už mírná hyper-PRL podporuje též in vitro tvorbu IgG a autoprotilátek lymfocyty periferní krve [31]; to však neukazují lymfocyty od zdravých kontrol.

Účinky zvýšené tvorby PRL na autoimunitu byly též testovány na zvířecích modelech. U modelového lupusového onemocnění NZB/NZW myší [32] byla po transplantaci syngenní hypofýzy vysoká hodnota sérového PRL provázena zvýšenou koncentrací IgG, zvýšenou frekvencí anti-DNA protilátek, zvýšeným výskytem imunokomplexové glomerulonefritidy, zvýšenou albuminurií, vývojem ledvinné nedostatečnosti, jakož i akcelerovanou mortalitou ve srovnání s kontrolami. Podobná skupina myší, které dostávaly bromokriptin, však vykazovala opožděný nástup cirkulujících anti-dsDNA a sérových IgG a zpomalení vývoje nemoci. Analogicky zvýšení hladiny sérového PRL bylo nalezeno u krys po indukci experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE), která je zvířecím modelem demyelizačních onemocnění. Snížení PRL bromokriptinem naopak vedlo k úpravě klinického průběhu [33].

Za významnou lze pokládat skutečnost, že geny pro PRL a PRL-receptory jsou na lidských chromozomech umístěny v oblastech, které už byly rozpoznány jako důležité a asociované s autoimunitními onemocněními. Je to na 6. chromozomu, telomericky v oblasti HLA, prakticky vyjádřeno v genetických mírách přibližně 11 cM od DRB1. Vazebná nerovnováha v oblasti HLA už byla též prokázána velmi blízko u DRB1, ve velmi rozšířeném konzervativním haplotypu A1-B8 [34]. Navíc vazebná nerovnováha též byla rozpoznána mezi mikrosatelitními znaky těsně mezi genem pro PRL a HLA-DRB1 u žen s revmatoidní artritidou (RA) a SLE [35].

Z uvedeného vyplývá i oprávněnost hypotézy, že nepříliš silné asociace mezi alelami HLA-DR a některými autoimunitními chorobami, jako je SLE a roztroušená skleróza (RS), jsou důsledkem prvotní asociace s polymorfizmem genu pro PRL.

Nedávno popsaná přítomnost tzv. G alely v pozici 1149 v promotorové oblasti, která reguluje tvorbu PRL periferními lymfocyty a která byla nalezena za podmínky statistické významnosti (odds ratio v hodnotě 2,55) pro SLE v britské populaci, by tomu nasvědčovala [36].

V jiné zprávě pak byla popsána významná vazebná nerovnováha mezi mikrosatelitní D6S461 umístěným nedaleko od HLA-DRB1 u nemocných s RS, a to za předpokladu, že se v této oblasti lokalizuje gen pro tuto chorobu [37].

Pokud jde o prolaktinový receptor, je jeho genová lokalizace udávána v oblasti, která je shodná s oblastí, jež má asociaci s myší experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) [38], by dokazovala vazebnost s RS zjištěnou v četných analýzách celého genomu [39].

Shora uvedené skutečnosti a z nich plynoucí předpoklady ukazují poměrně důrazně na to, že geny pro PRL a PRLR lze pokládat za významné podmínky pro zvýšenou vnímavost nejen u SLE, ale též u RS. Tato hypotéza se tak stává východiskem pro další studie genetické asociace mezi PRL a PRLR-geny v tomto případě s pomocí polymorfizmu jednotlivých nukleotidů (single nucleotide polymorphisms - SNPs) [40].

Některé fyziologické a patofyziologické korelace

Vzhledem k pulznímu charakteru uvolňování PRL z hypofýzy a k jeho časovému dennímu rytmu, blízkému kortizolu v ose hypotalamus - hypofýza - kora nadledvin (HHN), je začleněn spolu s růstovým hormonem mezi „stresové hormony“.

Rovenský et al [41] a o rok později Eisbont et al [42] vyšetřovali odpověď PRL a růstového hormonu (RH) na stres, vyvolaný inzulinovou hypoglykemií u nemocných s RA.

Nepodařilo se však prokázat, že nemocní s aktivní RA reagují na takovýto podnět významným vzestupem sérové koncentrace PRL. Zvýšení sérové hladiny PRL ve stresové odpovědi však zaznamenali u stejných nemocných až po jejich 6měsíčním úspěšném léčení NSA a některými chorobu modifikujicími léky.

Jinou stresovou reakci jsme pozorovali a popsali my sami při odběrech 3 po sobě opakovaných vzorků krve na zjištění koncentrace sérového PRL u nemocných s SLE a RA. Spočívá v navození přechodně vyšší sérové hladiny PRL v prvním vzorku a v plynulém poklesu v dalších 2 vzorcích odebíraných v půlhodinových intervalech [43,44]. V současné době je tato reakce předmětem dalšího dokazování.

Závěr

V krátkém sdělení jsme podali stručný nástin dosud získaných informací o vztahu PRL k imunitnímu systému a jeho možné účasti v etiopatogeneze systémových autoimunitních chorob, zvláště revmatických. Studie v tomto čísle zabývající se vztahem sérové koncentrace PRL s mírou poškození, vyjádřenou stupněm kvality života u nemocných s RA, je pouze důkazem, že otázka působení PRL v klinické medicíně je předmětem stoupajícího zájmu.

prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc.

Revmatologický ústav

www.revma.cz

e-mail: dost@revma.cz

Doručeno do redakce: 23. 6. 2005


Zdroje

1. Sternberg H et al. The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann Intern Dis 1992; 117: 854-66.

2. Besedovsky F, del Rey T. Immune - neuroendocrine interactions. Facts andhypothesis. Endocr Rev 1996; 17: 64-102.

3. Blalock JE. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine system. Physiol Rev 1989; 69: 1-32.

4. Szyper-Kravitz M, Zandman-Goddard G, Lahita RG et al. The neuroendocrine-immune interactions in systemic lupus erythematosus: A basic for understanding disease pathogenesis and complexity. Rheum Dis Clin N Am 2005; 31: 161-175.

5. Horseman ND, Yu-Lee LY. Transcriptional regulation by the helix bundle peptide hormones: growth hormone, prolactin, and hematopoietic cytokines. Endocr Rev 1994; 15: 627-632.

6. Berwaer M, Martial JA, Davis JR. Characterization of an up-stream promoter directing extrapituitary expression of the human prolactin gene. Mol Endocrinol 1994; 8: 635-642.

7. Nagy E, Berczi I. Pituitary dependence of bone marrow function. Br J Haematol 1989; 71: 457-461.

8. Nagy E, Berczi I, Wren GE et al. Immunomodulation by bromcriptine. Immunopharmacology 1983; 6: 231-238.

9. Matera L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells. Life Sci 1996; 59: 599-614.

10. Clevenger CV, Freier DO, Kline JB. Prolactin receptor signal transduction in cells of the immune systém. J Endocrinol 1998; 157: 187-197.

11. Bazan JF. A novel family of growth factor receptors: a common binding domain in the growthhormone, prolactin, erythropoietin and IL-6 receptors, and the p75 IL-2 receptor β-chain. Biochem Biophys Res Commun 1989; 164: 788-896.

12. Rui H, Kirken RA, Farrar WL. Activation of receptor-associated tyrosine kinase JAK2 by prolactin. J Biol Chem 1994; 269: 5364-5369.

13. Clevenger CV, Kline JB. Prolactin receptor signal transduction. Lupus 2001; 10: 706-711.

14. Khamashta MA, Ruiz-Irastorza G, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 15-24.

15. Gutierrez MA, Molina JF, Jara LJ et al. Prolactin and systemic lupus erythematosus: prolactin secretion by SLE lymphocytes and proliferative (autocrine) activity. Lupus 1995; 4: 438-445.

16. Leanos A, Pascoe D, Fraga A et al. Antiprolactin autoantibodies in systemic lupus erythematosus patients with associated hyperprolactinemia. Lupus 1998; 7: 398-406.

17. Mok CC, Lau CS, Lee KW et al. Hyperprolactinemia in males with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1998; 25: 2357-2365.

18. Jacobi AM, Rohde W, Ventz M et al. Enhanced serum prolactin (PRL) in patients with systemic lupus erythematosus: PRL levels are related to the disease activity. Lupus 2001; 10: 554-563.

19. Jara LJ, Vera-Lastra O, Miranda JM et al. Prolactin in human systemic lupus erythematosus. Lupus 2001; 10: 748-755.

20. Moszkorzová L, Lacinová Z, Marek J et al. Hyperprolactinaemia in patients with systemic lupus erythematosus Clin Exp Rheumatol 2002; 20: 807-812.

21. Mateo L, Nolla JM, Bonnin MR et al. High serum prolactin levels in men with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25: 2077-2082.

22. Jara LJ, Silveira LH, Cuellar ML et al. Hyperprolactinemia in Reiter’s syndrome. J Rheumatol 1994; 21: 1292-1299.

23. Haga HJ, Rygh T. The prevalence of hyperprolactinemia in patients with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1999; 26: 1291-1298.

24. Debelic D, Sepcic J, Rudez J et al. Hyperprolactinemia: an unusual initial manifestation of multiple sclerosis. Eur Neurol 1997; 38: 128-135.

25. Azar ST, Yamout B. Prolactin secretion is increased in patients with multiple sclerosis. Endocr Res 1999; 25: 207-212.

26. Yamasaki K, Horiuchi I, Minohara M et al. Hyperprolactinemia in optico-spinal multiple sclerosis. Intern Med 2000; 39: 296-315.

27. Notsu K, Ito Y, Furuya H et al. Incidence of hyperprolactinemia in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Endocr J 1997; 44: 89-97.

28. Legakis I, Petroyianni V, Saramantis A et al. Elevated prolactin to cortisol ratio and polyclonal autoimmune activation in Hashimoto’s thyroiditis. Horm Metab Res 2001; 33: 585-594.

29. Pleyer U, Gupta D, Weidle EG et al. Elevated prolactin levels in human aqueous humor of patients with anterior uveitis. Graefes Arch Clin Ecp Ophthalmol 1991; 229: 447-455.

30. Wollmann HA, Pleyer U, Friedel S et al. Neuroendocrine alterations in uveitis patients. Graefes Arch Clin Exp Ophtahalmol 1994; 232: 297-308.

31. Jacobi AM, Rohde W, Volk HD et al. Prolactin enhances the in vitro production of IgG in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus but not from healthy controls. Ann Rheum Dis 2001; 60: 242-302.

32. McMurray RW. Prolactin in murine systemic lupus erythematosus. Lupus 2001; 10: 742-749.

33. Riskind PN, Massacesi L, Doolittle TH et al. The role of prolactin in autoimmune demyelination: suppression of experimental allergic encephalomyelitis by bromocroptine. Ann Neurol 1991; 29: 542.

34. Worwood M, Raha Chowdhury R, Robson KJ et al. The HLA A1-B8 haplotype extends 6 Mb beyond HLA-A: associations between HLA-A, B, F and 15 microsatellite markers. Tissue Antigens 1997; 50: 521.

35. Brennan P, Hajjer A, Ong KR et al. Allelic markers close to prolactin are associated with HLA-DRB1 susceptibility alleles among women with rheumatoid arhritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1383.

36. Stevens A, Ray D, Alansari A et al. Characterization of prolactin gene polymorphism and its associations with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001; 44: 2358.

37. Ebers GC, Kukay K, Bulman DE et al. A full genome search in multiple sclerosis. Nat Genet 1996; 13: 472.

38. Sundwall M, Jirholt J, Yang HT et al. Identification of murine loci associated with susceptibility to chronic experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Genet 1995; 10: 313.

39. Oturai A, Larsen F, Ryder LP et al. Linkage and association analysis of susceptibility regions on chromosomes 5 and 6 in 106 Scandinavian sibling pair families with multiple sclerosis. Ann Neurol 1999; 46: 612.

40. Mellai M, Giordano M, D´Alfonso S et al. Prolactin and Prolaktin Receptor Gene Polymorphisms in multiple Sclerosis and Sytemic Lupus Erythematosus: Human Immunology 2003; 64: 274-284.

41. Rovenský J, Imrich R, Malis F et al. Prolactin and growth hormone responses to hypoglycemia in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2004; 12: 2418-2421.

42. Eijsbouts AMM, van den Hoogen FHJ, Laan RFJM et al. Decreased prolactin response to hypoglycaemia in patients with rheumatoid arthritis: correlation with disease activity. Ann Rheum Dis 2005; 64: 433-437.

43. Dostál C, Marek J, Moszkorzová L et al. Effects of stress on serum prolactin levels in patients with systemic lupus erythematosus. Ann NY Acad Sci 2002; 966: 247-251.

44. Dostál C, Moszkorzová L, Musilová L et al. Serum prolactin stress values in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2003; 62: 487-488.

Štítky
Diabetológia Endokrinológia Interné lekárstvo

Článok vyšiel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 11

2005 Číslo 11
Najčítanejšie tento týždeň
Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

Aktuální možnosti diagnostiky a léčby litiáz
nový kurz
Autori: MUDr. Tomáš Ürge, PhD.

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa