Skleroterapie endometriomu a její vliv na ovariální rezervu – narativní přehled

Súhrn

Shrnutí současných poznatků o použití skleroterapie v léčbě endometriomu a jejím vlivu na ovariální rezervu. Endometrióza postihuje 10–15 % žen ve fertilním věku. Přítomnost a terapie endometriomu ovlivňuje ovariální rezervu a díky tomu i koncepční možnosti pacientek. Management komplikují rovněž četné recidivy. Všechny standardně používané chirurgické metody vedou ke snížení ovariální rezervy. Současný klinický výzkum je zaměřen na vývoj metod, které by ovariální rezervu snižovaly co nejméně. Skleroterapie ethanolem je relativně novou alternativní metodou k dosud používaným chirurgickým metodám, převážně exstirpaci. Nejedná se zatím o standardní výkon. Tento článek si klade za cíl shrnout dosavadní poznatky o užití skleroterapie v léčbě endometriomu a její vliv na ovariální rezervu. Studie zahrnuté v tomto přehledovém článku vycházejí z databází PubMed a Scopus. Dle dosud publikovaných prací je skleroterapie relativně jednoduchou metodou, která umožňuje řešit endometriomy i bez operace a celkové anestezie, pokud je prováděna pod ultrazvukovou kontrolou. Má podobnou míru recidiv jako laparoskopická exstirpace a ve srovnání s ní při ní nedochází k většímu poklesu ovariální rezervy. Skleroterapii lze provádět transvaginálně, transabdominálně či laparoskopicky. Tato práce shrnuje dosavadní poznatky o vlivu skleroterapie na ovariální rezervu.

Klíčová slova:

Endometrióza – endometriom – anti-mülleriánský hormon – sklerotizace – ovariální rezerva

Úvod

Endometrióza je benigní onemocnění postihující 10–15 % žen ve fertilním věku [1]. Jedná se o velmi častou příčinu chronické pánevní bolesti, dysmenorey, dyspareunie a infertility. Endometriózu diagnostikujeme u 50 % žen s diagnózou neplodnosti a u 70 % žen s chronickou pánevní bolestí. Endometriózu charakterizuje přítomnost ložisek podobných endometriu mimo dutinu děložní. Rozlišujeme tři formy endometriózy:

• povrchová endometrióza postihující peritoneum;
• hluboká infiltrující endometrióza;
• ovariální endometriom.

Endometriom se vyskytuje u 17–44 % pacientek s diagnózou endometriózy [2] a je často asociován s hlubokou infiltrující endometriózou. Endometriom je cystická léze naplněná tzv. čokoládovou tekutinou, která vzniká akumulací tkáně a tekutiny secernovanou výstelkou tvořenou endometriální tkání. Endometriomy se v přibližně jedné třetině případů vyskytují bilaterálně [3]. Předchozí studie prokázaly, že přítomnost endometriomů na ovariu může negativně ovlivnit četnost ovulace, redukovat počet folikulů a aktivitu přilehlé ovariální tkáně [4]. Výraznější redukce ovariální rezervy se vyskytuje obzvláště u rozměrných endometriomů a bilaterálního postižení. Stav ovariální rezervy jsme schopni hodnotit podle hodnoty anti-mülleriánského hormonu (AMH – anti-müllerian hormone) či počtu antrálních folikulů (AFC – antral follicle count) [5]. AMH je glykoprotein produkovaný buňkami granulózy primárních, preantrálních a antrálních folikulů, avšak není produkován v primordiálních folikulech. Vrchol produkce AMH je v průměru ve 24 letech, poté přirozeně klesá a po menopauze se stává nedetekovatelný [6,7]. K hodnocení ovariální rezervy je v současných studiích užívána především hodnota AMH.

Management pacientek s endometriomem představuje komplexní problematiku. Často se jedná o ženy s nedokončenými reprodukčními plány, které podstupují léčbu neplodnosti nebo plánují graviditu v budoucnu. Indikace k chirurgickému zákroku musí být pečlivě zvážena, přičemž během operace je kladen důraz na minimalizaci poškození zdravé ovariální tkáně, i když určité poškození je při současně používaných metodách nevyhnutelné.

Průběh onemocnění a jeho management komplikují časté recidivy endometriomu. Ve studiích zabývajících se touto problematikou je frekvence recidiv závislá mimo jiné na věku. Zvýšená frekvence recidiv byla popsána u mladších žen, ve věku 20–29 let je míra recidivy až 43,3 %, zatímco u žen ve věku 40–45 let činí pouze 10,2 % [8]. Bilaterální postižení ovarií přináší v případě oboustranné exstirpace riziko předčasného ovariálního selhání u 2,4 % pacientek [9,10]. Nutnost opakovaného chirurgického řešení není výjimkou ani u pacientek se sníženou ovariální rezervou.

Z chirurgických metod léčby endometriomu je v současnosti nejčastěji prováděna exstirpace, dále ablace endometriomu bipolární koagulací, laser vaporizací nebo plazmou. Dle doporučených postupů Evropské společnosti lidské reprodukce a embryologie (ESHRE) z roku 2022 [11] je metodou první volby exstirpace endometriomu. Doporučení pro řešení recidiv, objemných či bilaterální endometriomů nejsou k dispozici. Hraniční rozměr endometriomu diferencující pacientky k observaci, či reoperaci nebyl dosud stanoven.

Pokles ovariální rezervy po provedení exstirpace shrnuje a potvrzuje metaanalýza 14 studií (n = 650) [12]. Míra poklesu se jeví dle studií závislá na užité technice exstirpace a velikosti endometriomu. Komparativní studie uvedené v přehledovém článku Jee et al. sledující pokles AMH po exstirpaci endometriomů dle metody zástavy krvácení (bipolární koagulace, hemostatický sealant, sutura) ukazují pokles AMH o 13–58 %, ale vzhledem k různorodým výsledkům těchto studií nelze jednu z těchto metod upřednostnit [13]. Ve studii porovnávající exstirpaci s ablací byl pokles AMH u velikosti endometriomu do 5 cm srovnatelný (–17,6 ± 4,7 vs. –18,2 ± 10,6 %), avšak při velikosti nad 5 cm signifikantně vyšší u exstirpací (–24,1 ± 9,3 vs. –14,8 ± 6,7 %; p = 0,011) [14].

Sklerotizace endometriomu

Sklerotizace začala být zaváděna do praxe od počátku 90. let minulého století. Primárně se jedná o metodu užívanou v rámci intervenční radiologie. Sklerotizace se standardně využívá k léčbě benigních cyst štítné žlázy, jater a ledvin. Protokoly se liší množstvím použitého alkoholu a jeho koncentrací, dále možností ponechání ethanolu v místě aplikace či evakuací. V případě evakuace není definována standardní doba ponechání aplikovaného alkoholu v cystickém útvaru. K dispozici jsou i různé cesty jeho aplikace. V případě endometriomu je možné alkohol aplikovat pod ultrazvukovou kontrolou (transvaginálně či abdominálně) anebo pod přímou vizuální kontrolou při laparoskopii.

Mechanizmus účinku ethanolu je kombinací cytotoxického poškození způsobeného denaturací a extrakcí povrchových proteinů, hypertonické dehydratace buněk, koagulace a trombózy, pokud jsou přítomny krevní produkty. Všechny tyto procesy vedou k fibrinoidní nekróze [15].

Sklerotizace endometriomu spočívá v punkci cysty, odsátí jejího obsahu, výplachu a následné instilaci sklerotizační látky. Tato látka je buď po určité době (5–20 min) evakuována, nebo je ponechána v cystě.

Nejčastěji je používán ethanol v koncentraci > 95 % (20–100 %), mezi další sklerotizační látky použité ve studiích patří metotrexát a tetracyklin. Vzhledem k heterogenitě dosud publikovaných studií nebyla dosud určena ideální koncentrace ethanolu a doba aplikace [16]. Cílem optimalizace protokolu je minimální efekt na ovariální rezervu a maximální redukce recidiv.

Dosud popsané komplikace sklerotizace jsou následující: peritonitida vzniklá po úniku koncentrovaného alkoholu mimo cystu a s tím spojená bolest břicha, febrilie, vznik ovariálního abscesu, vzácně intoxikace alkoholem. V retrospektivní studii Miguel et al. [17] zaměřené na bezpečnost transvaginální skleroterapie byly komplikace hlášeny u 13 ze 126 (10,3 %) pacientek. Z toho u devíti (7,1 %) byly hlášeny komplikace I. stupně dle Clavien Dindo klasifikace, u jedné (0,8 %) II. stupně (medikamentózní léčba suspektní infekce), u dvou (1,6 %) III. stupně (ovariální absces) a u jedné pacientky (0,8 %) komplikace IV. stupně (intoxikace ethanolem). Míra závažných komplikací v uvedené studii je nízká.

Následující studie hodnotily frekvenci recidiv endometriomu. V systematickém přehledu Cohen et al. [18] byla míra recidiv 12 měsíců od skleroterapie 8–14 %, obdobný výsledek byl popsán v metaanalýze Kim et al. (13,8 %) [19]. Kratší doba expozice alkoholu (< 10 min) byla spojena s vyšší mírou recidivy (11,2 vs. 20,9 %) [19].

Výrazný rozdíl byl popsán ve studii Noma a Yoshida, kde při ponechání < 10 min byl výskyt recidiv 62,5 %, zatímco při expozici ≥ 10 pouze 9,1 % (p < 0,05) [17]. Dosavadní studie prokazují srovnatelnost recidiv s laparoskopickou exstirpací, je-li alkohol v cystě ponechán > 10 min.

Transvaginální/transabdominální ultrazvukově naváděná sklerotizace

Ultrazvukem naváděná sklerotizace se provádí z transabdominálního či transvaginálního přístupu. K instilaci je užita jehla či katétr. Obě metody lze provést jak v lokální anestezii, tak v analgosedaci.

Sklerotizace pomocí jehly (16–18G jehla pro odběr oocytů) je výhodnější u menších unilokulárních cyst (do 4 cm), které jsou více vzdálené od vaginální či břišní stěny (> 1 cm). Katetrizační metoda umožňuje mechanické rozrušení sept pomocí vodicího drátu u multilokulárních cyst, užívá se u cyst > 4 cm a rovněž u cyst s očekávanou vysokou viskozitou obsahu endometriomu [20].

Následující čtyři studie hodnotí vliv ultrazvukem naváděné sklerotizace na hodnoty AMH. Jedna pilotní prospektivní nerandomizovaná studie s malým počtem participantů neprokazuje signifikantní rozdíl oproti laparoskopické exstirpaci. Následující tři studie, jedna retrospektivní a dvě prospektivní randomizované studie, shodně prokazují nižší pokles AMH po sklerotizaci oproti laparoskopické exstirpaci. Vaduva et al. [21] prokazují signifikantně nižší pokles v retrospektivní krátkodobé studii s odběrem AMH (n = 96) 3 měsíce po výkonu. Pilotní prospektivní kohortová studie (n = 30) Garcia Tejedor et al. [22] s odběrem 6 měsíců po výkonu (17 sklerotizace, 14 exstirpace) popisuje srovnatelný pokles AMH u obou skupin.

Následující dvě prospektivní randomizované studie potvrzují nižší pokles AMH po sklerotizaci i v dlouhodobějším horizontu. Šest měsíců po výkonu (n = 71; 20 sklerotizace, 51 exstirpace) Koo et al. [23] pozorovali signifikantní pokles AMH ve skupině po exstirpaci (z 3,0 na 1,6 ng/ml) oproti sklerotizaci (z 2,3 na 2,6 ng/ml). Ve studii Tehrani et al. [24] s kontrolou AMH 12 měsíců po výkonu (n = 70) dochází k signifikantnímu poklesu po exstirpaci (2,48 ± 1,34 vs. 1,62 ± 1,22; p = 0,001), nikoli však ve skupině po sklerotizaci (2,12 ± 1,05 vs. 2,09 ± 1,01; p = 0,120). Situaci, že nedochází k signifikantnímu poklesu AMH před sklerotizací a po ní (p = 0,951), potvrzuje metaanalýza Kim et al. [19] zahrnující 28 studií.

Retrospektivní studie zaměřená pouze na sklerotizaci Huang et al. [25] prokazuje menší pokles AMH při odsátí alkoholu ve srovnání s jeho ponecháním in situ (–2,7 vs. –23,6 %; p < 0,05) 6 měsíců po výkonu.

Limitací dosud publikovaných studií jsou malé počty pacientek, minimum randomizovaných studií srovnávajících jednotlivé typy výkonů. Dále srovnatelnost limitují rozdíly v délce sledování od 3 do 12 měsíců. I přes tyto limitace lze říci, že sklerotizace nemá horší vliv na hladinu AMH než exstirpace a většina studií popsala menší pokles AMH ve srovnání s exstirpací. V současné době se výzkum zaměřuje na doplnění rozsáhlejších randomizovaných studií přímo srovnávajících ultrazvukem naváděnou sklerotizaci s laparoskopickou exstirpací nebo s ostatními chirurgickými metodami.

Laparoskopická sklerotizace endometriomu

Principem laparoskopické sklerotizace je provedení fenestrace endometriomu, odsátí obsahu, důkladný výplach, zavedení Foleyova katétru trokarem umístěným do fenestrace, utěsnění otvoru naplněným balonkem Foleyova katétru a instilace ethanolu do dutiny cysty. Ethanol se poté po určité době (10–20 min) odsaje a cysta opět propláchne, nebo lze ethanol ponechat v cystě a suturou perforačního otvoru zamezit jeho úniku do dutiny břišní. Výhodou laparoskopické sklerotizace oproti ultrazvukem naváděné je možnost současné exstirpace ložisek endometriózy v dutině břišní a možnost odběru vzorku z cysty na histologické vyšetření. V případě úniku alkoholu mimo cystu jej lze rychle odsát, provést laváž dutiny břišní, čímž minimalizujeme riziko možné peritonitidy.

Laparoskopická sklerotizace endometriomu alkoholem je v gynekologické endoskopii postup relativně nový. První studie, která popisovala její použití, byla publikována v roce 2020 [26]. První observační studie na malém počtu pacientek (n = 41) hodnotící změnu AMH v horizontu 9–26 měsíců po laparoskopické sklerotizaci byla vydána v roce 2022 [27]. V této studii byl popsán signifikantní pokles AMH (z 3,4 ng/ml na 2 ng/ml; p < 0,001). Průměrný rozdíl AMH činil 1,29 ng/ml. Studie srovnávající přímo laparoskopickou sklerotizaci a exstirpaci dosud nejsou k dispozici. Dle recentní metaanalýzy Younis et al. [12] je průměrný pokles AMH za 9–12 měsíců po exstirpaci 2,13 ng/ml (95% CI: 1,61–2,65; p < 0,001). Srovnáme-li pokles 1,29 ng/ml z jedné dosud dostupné studie zabývající se laparoskopickou sklerotizací s výsledkem metaanalýzy poklesu po exstirpaci 2,13 ng/ml, jedná se o slibný výsledek vyžadující zajisté potvrzení v provedení kvalitní prospektivních randomizovaných studií. Data z randomizovaných studií či metaanalýz srovnávající laparoskopickou sklerotizaci s exstirpací či ablačními metodami nejsou dostupná a jsou nezbytným podkladem v případném rozhodování o změně klinické praxe.

Závěr

Skleroterapie endometriomu je bezpečnou metodou s nízkým rizikem závažných komplikací a srovnatelnou mírou recidiv ve srovnání s laparoskopickou exstirpací. Dle dosavadních studií využívajících k hodnocení ovariální rezervy hladinu AMH nevede skleroterapie k výraznějšímu snížení rezervy ve srovnání s exstirpací. Dosud publikované studie mají řadu limitací, mezi které patří malé vzorky pacientek, krátké období sledování a hlavně nedostatek randomizovaných studií. Kvalitní studie k potvrzení pozice sklerotizace v managementu pacientek s endometriomy jsou nezbytné. Výstupem dalších studií by mělo být určení optimální koncentrace ethanolu a délky jeho aplikace. Dále by měly pomoci specifikovat, které skupiny pacientek budou z laparoskopické či ultrazvukem naváděné sklerotizace nejvíce profitovat. V současné době probíhá na našem pracovišti randomizovaná studie s cílem srovnat laparoskopickou sklerotizaci s exstirpací a porovnat jejich vliv na ovariální rezervu, míru recidiv, pregnancy rate a komplikace. Přístup k pacientkám s endometriomy by však měl zůstat vysoce individuální s ohledem na budoucí reprodukční plány, věk pacientky, její obtíže či přítomnost hluboké infiltrující endometriózy.