Neurohypofyzární peptidy v lékařství z pražských a švédských laboratoří. Část 2: Desmopressin, terlipressin, carbetocin – farmakologie a klinické aplikace

Súhrn

Chem. Listy 2022; 116: 101−109. doi: 10.54779/ chl20220101

vladimir.pliska@biol.ethz.ch, parizek@porodnice.cz Došlo 12. 10. 2021, přijato 1. 11. 2021.

Klíčová slova:

Oxytocin – Vasopressin – dDAVP – neurohypofyzární hormony – peptidová léčiva – deamino-D-arginin-vasopressin – Glypressin – Terlipressin – Ferring compan

Výroba léčiv založená na dohodách ÚOCHB ČSAV – Ferring AB

Licenčními dohodami, zmíněnými v předcházejících sděleních [1,2], získala v průběhu 70. a 80. let od Ústavu organické chemie a biochemie Československé akademie věd (ÚOCHB ČSAV) švédská farmaceutická firma Ferring AB Malmö práva na výrobu řady analogů a na jejich distribuci na světovém trhu mimo státy sdružené v RVHP (zkratka pro Radu vzájemné hospodářské pomoci) ^a. Tři z nich nalezly použití jako úspěšné léky.

dDAVP: 1-deamino-8-D-arginin vasopressin (Desmopressin)

Design tohoto analogu, jímž započala spolupráce ÚOCHB s Ferringem [1,2], vycházel ze starších známých faktů o vlivech vypuštění N-terminální aminoskupiny a D-enantiomerní substituci v pozici 8 na antidiuretickou a vasopressorickou aktivitu u peptidů vasopressinového typu. 1-Deamino- L-arginin-vasopressin (dAVP) popsali v již roce 1966 Huguenin a Boissonnas (SANDOZ S.A., Basel) [3] a později (1974) Sawyer se spolupracovníky [4]; obě laboratoře nalezly shodné antidiuretické (1 300 a 1 390 IU/mg) a vasopressorické (370 IU/mg) aktivity^b proti původnímu L-arginin-vasopressinu, tedy podstatně zvýšený antidiuretický účinek při stejné vasopressorické aktivitě. Substituce D-argininem v poloze 8 arginin-vasopressinu vedla sice k mírnému snížení antidiuretické aktivity (z 332 na 257 IU/mg [5], resp. 114 IU/mg [6], ale zároveň k podstatnému poklesu aktivity vasopressorické (mezi 1,1 a 4,1 IU/mg). Kombinace obou naznačovala, že by mohlo jít o zajímavý peptid pro substituční terapii neurogenní formy žíznivky^c (diabetes insipidus). Přesto, že kumulace strukturních modifikací v individuálních peptidech obvykle nevede k předpokládané kumulaci aktivit spojených s těmito modifikacemi, pověřil ředitel ÚOCHB František Šorm skupinu Milana Zaorala, aby peptid s kombinacemi obou strukturních změn syntetizovala [7]. Výsledek byl více než překvapivý. Již v prvních antidiuretických testech provedených farmakologickou skupinou ÚOCHB vykazoval kombinovaný peptid ve srovnání s 8-L-arginin-vasopressinem (AVP) antidiuretickou aktivitu nejméně padesátinásobně vyšší, aktivitu vasopressorickou testovanou skupinou Ivana Krejčího z Výzkumného ústavu přírodních léčiv^d menší něž 3 %. Standardní farmakologické testy antidiuretické aktivity nejsou při tak velkých rozdílech mezi standardem a testovaným peptidem jednoznačné a dostatečně spolehlivé [8]: jednotlivé laboratoře udávaly hodnoty pro dDAVP mezi 870 IU/mg [7] a zhruba 50 000 IU/mg [9,10]^e. Hodnotu dolní meze, později znovu citovanou [5], uvádějí autoři první (předběžné) publikace [6], aniž zmiňují podstatně vyšší aktivity nalezené v tehdy dosud neukončených testech z ÚOCHB. Tyto pozoruhodné diskrepance lze snad částečně vysvětlit citlivostí dDAVP na i poměrně malé rozdíly v použitých testech, především však použitím často zcela rozdílných testů a v neposlední řadě nejednotnou numerickou formulací aktivit. Údaje antidiuretických aktivit z jednotlivých laboratoří pocházejí z testů na neastetizovaných krysách hydratovaných jednorázovou perorální dávkou izotonického hydratačního media [11] (s 1–2 % ethanolu, nebo bez alkoholu), nebo krys s trvale udržovanou hydratací odpovídající 8–10 % tělesné váhy zvířete [12,13]. Antidiuretický efekt je vztažen na celkový objem či váhu vyloučené moči, tedy veličinu definovanou ve farmakologických měřeních jako AUC (area-under-the-curve), hodnotu časového integrálu diuretické křivky. V případě, kdy aktivita je definována jako podíl k danému standardu (zde tedy AVP), musí AUC být vztažen na definovanou časovou limitu [14]. Není-li tomu tak, postrádá konečný údaj spolehlivou srovnávací hodnotu. (Tak je tomu např. u některých výše citovaných dat [10]).

V případě nerovnoběžných závislostí dávka–účinek je tudíž pojem relativní specifické aktivity neadekvátní a dovoluje jen srovnání ekvipotentních dávek (dávek dvou látek působících stejný účinek) na různých úrovních účinku.

Obr. 1 znázorňuje spektrum publikovaných antidiuretických a vasopressorických aktivit jednotlivých „mezistupňů“ vývoje dDAVP a zároveň i index preference pro antiduretickou aktivitu (čísla mezi svislými šipkami), zde ad hoc definovaný jako produkt poměru antidiuretická/vasopressorická aktivita × relativní antidiuretická aktivita. Jeho vysoké hodnoty pro udávané meze antidiuretické aktivity dokumentují jeho přednost mezi analogy potenciálně použitelné v substituční terapii žíznivky.

Pokud jde o délku trvání účinků dDAVP: prodloužený účinek byl jeden z parametrů, který byl již od plánované syntézy předpokládán a požadován. Autoři první klinické publikace [10] udávají pro dDAVP 12,75krát pomalejší eliminaci účinku ve srovnání s pituitárním standardem (tj. AVP), což by svědčilo o vysoké metabolické stabilitě analogu v cílových tkáních. Jejich údaje (obr. 1 v citované publikaci) však svědčí o tom, že nešlo o kinetickou analýzu a udávaná vysoká charakteristika perzistence není důvěryhodná. Srovnání směrnic lineárních částí závislostí dávka účinek [14] naznačuje přibližný index perzistence (Ip) v mezích 2,5 a 3,9. Rovněž údaje poločasu diurézy v následující publikaci [9] dovolují hrubý údaj inexu perzistence (použitím např. přepočtu podle Kimury a Yokoyamy [15]), v důsledku volby neadekvátních experimentálních podmínek však neumožňují detailní analýzu. Nicméně, přepočet naznačuje Ip = ~2, tedy hodnotu blízkou předpokladu. Ačkoliv v pracích T. Bartha a jeho skupiny na ÚOCHB byla kinetická analýza různých řad neurohypofyzárních peptidů prováděna velmi důkladně, dDAVP do těchto studií zahrnut nebyl. Zvýšenou perzistenci a s ní spojený prodloužený účinek je patrně spojen s hydrolýzou N-terminální peptidové vazby (cystein-tyrosin), která v analogických případech vede k dvoj- až čtyřnásobnému zvýšení indexu perzistence. Udávané extrémní hodnoty perzistence v citované publikaci [10] jsou tedy patrně důsledkem předávkování tohoto velmi účinného antidiuretika v citovaných pokusech.

Terapeutický potenciál dDAVP byl ovšem rychle odhadnut a substance sama byla kryta americkým patentem [16] (US 3,497,491; Feb. 24, 1970; obr. 2). Eventuální další patenty se tedy mohly týkat pouze produkčního postupu, případně nových aplikací. V tomto směru měl Ferring v době udělení patentu již vybudovanou potřebnou infrastrukturu a licenční podmínky byly tudíž pro obě strany – ČSAV a Ferring – výhodné. Licenční dohoda mezi Československou akademií věd (podpis na dohodě: K. Friml, Secretary General), Polytechnou^f (dva nečitelné podpisy) a Ferringem (S. Matarasso, Managing Director; J. Mulder, Research Director) byla uzavřena v Praze v roce 1971.

Klinické využití dDAVP bylo pak v druhé polovině 70. let rozšířeno o hematologické aplikace, vycházející ze studií o hemostatickém účinku vasoaktivních peptidů. Cash a spol. [17] (Regional Blood Transfusion Centre, Royal Infimary, Edinburgh) poukázali na zvýšené vyplavování aktivátoru plasminogenu a koagulačního faktoru VIII po intravenózní aplikaci neurohypofyzárních hormonů vasopressinového typu, včetně dDAVP. Později rozšířili tuto studii o další zajímavá analoga [18]. Pozoruhodně vysokou hemostatickou aktivitu nalezli u 6-karba-analogu dDAVP (dCDAVP); naproti tomu zcela neúčinný byl 8-arginin-vasotocin. Použití dDAVP ke zvýšení koncentrace faktoru VIII u pacientů s lehčí formou hemofilie A, von Willebrand-Jürgensova syndromu a trombocytárních dysfunkcích popsal pak hematolog Pier Mannuccio Mannucci z milánské univerzity se spolupracovníky [19,20]. Prevalence těchto poruch hemostáze, zpravidla dědičných, je zjevně vyšší než prevalence diabetes insipidus; dDAVP (Minirin® Ferring, Desmopressin INN) nalezl tak širší uplatnění při akutních lehčích spontánních krváceních a při menších chirurgických zásazích (ku příkladu ve stomatologii) ^g. To vše velice podstatně zvýšilo význam licence, kterou Ferring dohodou s ÚOCHB získal.

Případ dDAVP zároveň demonstruje časté rozdíly v úplnosti farmakologických a klinických dat. Zatímco klinická dokumentace dDAVP je obsáhlá a detailní, spolehlivé farmakologické údaje jsou nedostatečné. Ne zcela vysvětlitelné jsou zmíněné rozpory v údajích aktivit mezi jednotlivými laboratořemi, chybějící farmakokinetická data a ostatně i doklad o tom, že dDAVP představuje pro klinické účely optimální volbu ve skupině analogů s velmi podobným spektrem aktivit. Publikovaná data naznačují, že pro stejné terapeutické aplikace by takovým mohl být ku příkladu později syntetizovaný karba-6-analog dDAVP [21], 1-deamino-8-D-arginin-6-karba-vasopressin (dCDAVP, obr. 1). S ohledem na úspěch, který dDAVP v klinickém použití doznal, není ovšem tato akademická kritika zcela podstatná.

Triglycyl-8-lysin-vasopressin (Terlipressin)

V počáteční fázi licenčních dohod ÚOCHB s Ferringem figurovala vedle dDAVP také skupina analogů neurohypofyzárních hormonů s prodlouženým peptidovým řetězcem na N^a-koncové aminoskupině, pro něž se ujalo (původně pracovní) označení „hormonogeny“ [22]. Jejich syntéza byla motivována představou, že převládající inaktivační proces oxytocinu a vasopressinu vzniká štěpením peptidové vazby mezi 1-hemicystinem a 2-tyrosinem aminopeptidasami, patrně enzymem leucin-amino-peptidasového typu [23]. Od prodloužení N-konce amidopeptidasami štěpitelnou aminokyselinou či krátkým peptidovým řetězcem se očekávalo postupné (a dočasné) uvolňování aktivního hormonu a tudíž prodloužení příslušného biologického účinku in vivo [24]. Tento předpokládaný mechanismus byl postupně potvrzen syntézou řady analogů 8-lysin-vasopressinu [22,25–27] a oxytocinu [28,29] s výrazně prodlouženými účinky antidiuretickými, vasopresorickými a uterotonickými, s indexem perzistence Ip mezi 1 (pro lehce štěpitelné aminoacidové substituenty – leucin, tyrosin) až 5. N^a- (Gly) ₃-[Cys¹,Lys⁸]vasopressin, jehož standardní biologické aktivity na kryse jsou sice nízké (antidiuretická 2,7, vasopressorická 2,1 IU/μmol, t.j. kolem 0,5 % aktivit lysin-vasopressinu), index perzistence ale vysoký (Ip ≈ 5) [22], naznačoval ve farmakologických testech možnost klinického využití jako vasokonstričního spazmolytika zvyšujícího periferní vaskulární rezistenci při hrozícím hemoragickém šoku. Prodloužený terapeutický účinek je výhodou především v akutních stavech ezofageálním a jiném gastrointestinálním krvácení [30], traumatickém a septickém šoku, u cirhotických pacientů s portální hypertensí [31] a s tzv. hepatorenálním syndromem [32]. (Stručný přehled klinického použití publikovali v roce 2004 Kam a spol. [33]).

Analoga 8-lysin-vasopressinu acylované glycinovými peptidy na N-koncové aminoskupině byly původně chráněny československým patentem CS 4,399/64 (1. 8. 1964), později patenty v dalších zemích včetně Spojených států (US 3,558,590; July 30,1968). Patenty kryjí, velmi obecně, deriváty lysin-vasopressinu N-acetylované „krátkými peptidy obsahujícími glycin“, tedy rozsáhlou skupinu peptidů včetně meziproduktů jejich syntézy uváděné spolu s diglycyl- a triglycyl-analogem jako příklady. Licenci na jejich produkci získal Ferring již v první fázi spolupráce s ÚOCHB a registroval druhý z nich pod názvem Terlipressin (INN, Glypressin®). Z četných publikací po roce 1974 lze vyvodit jeho rychlé rozšíření v četných klinikách, i když v omezeném rozsahu aplikací.

V klinickém zkoušení byla také případná možnost použití triglycyl-vasopressinu jako kontraceptiva. Tento peptid hormonogenového typu má značně protrahovaný presorický účinek a nízký, vasopressinu podobný uterotonický efekt. Předpokládalo se, že peptid během I. trimestru těhotenství způsobuje kontrakční činnost hladké svaloviny dělohy a tím smrt plodu. Odhlížeje od etické stránky testování podobných hypotéz, naráží zde fyziologický výzkum na téměř nepřekonatelné potíže: průběh decidualizace a struktura placenty jsou u jednotlivých savců zásadně odlišné a tudíž data získaná v pokusech na zvířeti nelze v tomto specifickém případě v humánní medicíně použít. Pokud je nám známo, další kroky v tomto směru nebyly podniknuty.

Carbetocin: veterinární a humánní uterotonikum

Motivace syntézy a farmakologické závěry

Carbetocin (INN) ^h, deaminokarba¹-2-O- -methyltyrosin-oxytocin, dnes rozšířené uterotonikum, byl syntetizován před rokem 1971 v laboratoři Karla Jošta v rámci výzkumu potenciálních antagonistů oxytocinu. Ohlášen byl k patentování v Československu v únoru 1971; udělení čs. patentu (CS-149028 B1; 15. 6. 1973) [34] následovalo v červnu 1973. Jak je zřejmé, nešlo o ochranu látky samotné – to nebylo v československém patentním řízení té doby přípustné, nýbrž o postup její přípravy. Bližší popis tehdy použité syntézy spolu s údaji o biologických aktivitách byl popsán v roce 1974 v publikaci o fyzikálně-chemických vlastnostech karba-analogů oxytocinu [35]. Tato publikace poprvé zahrnující též carbetocin je z různých hledisek pozoruhodná, uvedené biologické aktivity carbetocinu (zmíněné spíše na okraj) nevzbudily však z farmakologického hlediska zvláštní pozornost: uterotonická aktivita v pokuse na krysí děloze byla zhruba 3,5 % (ex vivo) a 7 % (in vivo) aktivity oxytocinu; výrazný antagonismus ex vivo zprvu prokázán nebyl. Byl však dokumentován v pozdějších pokusech na izolovaných buněčných membránách krysího myometria [36]. Stejná studie prokázala, že jde o parciálního agonistu oxytocinu (maximální kontrakce dělohy ex vivo dosáhla 50 % kontrakce inicializované oxytocinem), patrně v důsledku inhibice části oxytocinových receptorů carbetocinem samotným a jeho postupně vznikajícími metabolity (tab. 1, obr. 3). Inhibici oxytocinu in vivo a s ní spojený tokolytický účinek nebylo tudíž možné předpokládat, peptid vykazoval zhruba 10× nižší uterotonickou aktivitu oxytocinu (tab. 1). Poločas uterotonického účinku in vivo u krysy je relativně k oxytocinu několikanásobně delší [37] (poměr rychlostních konstant eliminace je 3,5), především patrně v důsledku vypuštění N-terminální aminoskupiny (farmakologická data jsou shrnuta v tab. 1). V souhrnu se tedy carbetocin ve srovnání s oxytocinem jevil jako dlouhodobě působící agonista se slabším uterotonickým efektem. V té době však byla antagonisticky působící oxytocinová analoga jedním z prioritních zájmů pražského ÚOCHB [38] a tímto zájmem byla též motivována syntéza carbetocinu. K tomu několik poznámek: antagonismem uterotonických účinků oxytocinu v širším smyslu se v druhé polovině 60. let zabýval především Josef Rudinger na ÚOCHB a skupina Ivana Krejčího na VÚFB. Jejich studie byly shrnuty v řadě publikací [23,38,39]. Zájem o antagonisty oxytocinu na této bázi byl podnícen rovněž možností jejích použití v klinické praxi při hrozícím spontánním potratu (abortus imminens) a trval i po odchodu Josefa Rudingera do Švýcarska v roce 1968. Koncem 60. let syntetizoval Karel Jošt 1-N^a-acetyl-cystein-2-Ο-methyltyrosin-oxytocin [40], jeden z prvních inhibitorů uterotonického účinku oxytocinu, chráněný patenty ve více než dvou desítkách zemí (ve Spojených Státech US 3,752,799; Aug. 14, 1973, US 260-112.5, Int. Patent No. 3,752,799 [41]). Ještě před publikací projevil zájem o toto potenciální tokolytikum Jan Mulder a spolu s jedním z nás (V.P.) připravoval v říjnu 1969 podklady pro klinickou registraci ve Švédsku. Doklady o dalším licenčním jednání s ÚOCHB nejsou známy; pravděpodobné je, že licence byla udělena, ale další vývoj analogu ve Švédsku nepokračoval. Možné je, že další kroky v klinických zkouškách byly odloženy v očekávání, že nově syntetizované látky budou případně mít výhodnější antagonistické vlastnosti než stávající peptid s poměrně nízkou inhibiční konstantou – na krysí děloze ex vivo se udává pA₂ = 7,03 [42]ⁱ. Zajisté byly další kroky v tomto směru ovlivněny i náhlým úmrtím Jana Muldera v roce 1976. Intenzivní vývoj nových antagonistů v Malmö pokračoval po nastoupení nového ředitele výzkumu Hanse Vilhardta, převážně pod vedením farmakologa Per Melina. Jeho výsledkem byl v druhé polovině 80. let analog 1-deaminocystein-8-ornitin-oxytocin s dalšími změnami v poloze 2 (D-O- -ethyltyrosin) a 4 (threonin) [43], který se stal postupně standardním inhibitorem v experimentální farmakologii a fyziologii neurohypofyzárních peptidů (pA₂ = 8,29) a jako Atosiban (INN) rozšířeným klinickým tokolytikem [44]^j.

Zdá se, že neprokazatelnost antagonismu u carbetocinu byla pro pražskou peptidovou skupinu zklamáním a ani jeho agonistické účinky neslibovaly výrazné výhody ve srovnání s jinými uterotoniky. Vysvětlovalo by to okolnost, proč tento analog, resp. jeho původní syntéza, nebyl chráněn v zemích, jejichž farmaceutický průmysl byl schopen v krátkém čase zajistit jeho produkci. Jeho patentové krytí nebylo tudíž příliš důsledné a řada firem má carbetocin ve svých nabídkách. Podmínky, za jakých převzal Ferring v této situaci carbetocin do svého výrobního programu (patrně opět v licenci Čs. akademie věd), nemohli autoři tohoto sdělení zjistit.

Carbetocin jako veterinární léčivo

Jeho první klinické použití ve veterinární medicíně spadá do druhé poloviny 70. let. Patrně z popudu Karla Jošta (ÚOCHB) převzal veterinární klinický vývoj carbetocinu a jeho zavedení do veterinární praxe Výzkumný ústav pro biofaktory a veterinární léčiva v Pohoří-Chotouni u Jílového (jeho ředitelem byl Bohumil Ševčík; ústav byl v červnu 1994 zakoupen firmou FATRO SPA, Bologna). Dokumentace pro FDA (Food and Drug Administration^k) ve formě „Drug Master File“ (DMF) ^l pro léčivou látku (Depotocin®) byla sestavena v pražské společnosti PolyPeptide Laboratories s. r. o. (PPL, viz níže) pro firmu Veyx-Pharma GmbH, Sachwarzenborn (Hessen). Deklarovaným cílem bylo usnadnění a vedení porodu u krav a prasnic, především ale snaha dosáhnout synchronizovaného porodu ve velkochovech, v nichž zvířata byla uměle inseminována ve stejný den. Očekávalo se též omezení nutné asistence veterinárních lékařů při porodech – tedy charakteristické cíle zkolektivizovaného chovu užitkových zvířat. Ukázalo se však, že zatímco porod mláďat bylo možno prakticky synchronizovat, porod placenty probíhal nezávisle a měl odlišný průběh. Přesto se stal carbetocin ve veterinární medicíně běžně užívaným prostředkem k indukci a vedení porodu; jevil se jako obecně šetrnější ve srovnání s oxytocinem už tím, že snižoval frekvenci porodních a poporodních komplikací. Zdůrazňovanou předností bylo bezpečnější vedení porodu u krav [45] a zvláště u (multiparitních) prasat [46]^m, absence tetanické kontrakce uteru (časté při použití oxytocinu), zamezení poporodní hypoxie/asfyxie selat a urychlení involuce dělohy post partum u krav [47].

Zde je nutno podotknout, že výzkum prováděný ve jmenovaném ústavu nebyl in extenso publikován. Prvé publikace z jiných laboratoří pocházejí z let 1977–1979. Výzkum ve veterinární medicíně však později usnadnil zavedení carbetocinu v humánní medicíně, především v porodnické praxi.

Carbetocin, humánní klinická aplikace

V humánní medicíně se carbetocin stal v posledním desetiletí celosvětově používaným lékem pro prevenci a léčbu poporodního krvácení, z hlediska matky nejčastější a nejnebezpečnější komplikací porodu.

K fyziologické zástavě porodního krvácení dochází po porodu dítěte ve III. době porodní v důsledku redistribuce v cirkulaci krve a současně k aktivaci hemostatických faktorů. Tato závěrečná část porodu je časově přesně klinicky ohraničena: začíná porodem dítěte (plod přestává být plodem a stává se novorozencem) a končí porodem placenty. Při oddělování placenty od stěny dělohy je hemostáza řízena kombinací dvou mechanismů:

retrakcí hladké svaloviny dělohy (myometrium). Tím vzniká komprese cévního řečiště, kterým byla zásobena vedle myometria i placenta. Výsledkem je mechanická hemostáza;

hemostatickými faktory z děložní sliznice v těhotenství (deciduaⁿ), kdy působí tkáňový faktor, inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1, systémové koagulační faktory (fibrinogen apod.), které způsobují srážení krve.

V patologických případech dochází k poruše alespoň jednoho ze čtyř zúčastněných faktorů označovaných také jako 4T (tonus – trauma – tkáň – trombin); následkem může být závažné, až život ohrožující krvácení. Peripartální krvácení (peripartum/postpartum hemorrhage, dále také PPH) patří mezi pět nejčastějších příčin úmrtí žen v souvislosti s těhotenstvím, porodem a šestinedělím (trombembolická nemoc, hypertenzní choroby, kardiopatie, sepse a PPH). Je tomu tak jak v zemích s vysokými, tak i nízkými příjmy na obyvatele, i když absolutní riziko úmrtí na peripartální krvácení v zemích s vysokými příjmy je mnohonásobně nižší.

Pro snížení rizika PPH u všech vaginálních porodů ve III. době porodní a po vybavení plodu při porodu císařským řezem, byl dosud lékem první volby intravenózně nebo intermuskulárně aplikovaný oxytocin. Od druhé poloviny 90. let minulého století se v klinické medicíně ke stejným účelům stále častěji uplatňuje carbetocin. Mechanismus účinku obou peptidů je stejný, ve III. době porodní (porod placenty) zvyšují stažení (retrakci) dělohy, a tím působí proti hypotonii nebo dokonce atonii dělohy, což bývá až v 80 % příčinou peripartálního život ohrožujícího krvácení (podle definice se jedná o krevní ztrátu vyšší než 1 500 ml krve matky). Ve srovnání s oxytocinem je výraznou předností carbetocinu, jako uterotonika v této kritické porodnické situaci, jeho podstatně delší eliminační poločas (přibližně 8krát u netěhotných žen [48], 10- až 20krát 24–48 hodin post partum [49]). Má tudíž mnohem delší účinek než oxytocin. Podává se pouze intravenózně, rychlostí 100 μg během jedné minuty. V případě carbetocinu nejsou přitom popisovány závažné vedlejší účinky.

V důsledku neúplného patentového chránění carbetocinu jako substance produkuje od počátku 21. století několik firem na jeho bázi i veterinární léčiva (Depotocin®: Veyx Pharma, Germany; WDT, Germany; Veyx-Pharma, Netherlands a Tettnang, Baden-Württemberg, BRD; Decomoton®: Calier Polska; Laboratorios Calier SA, Barcelona; atd.) ^o. Ferring AB však zůstává nejvýznamnějším distributorem jeho lékových forem (pod různými jmény^p) pro humánní medicínu.

Carbetocin, navržený a poprvé syntetizovaný v laboratoři Karla Jošta na pražském Ústavu organické chemie a biochemie, se tak stal dík úzké spolupráci se švédskou firmou účinným, často používaným lékem v kritických porodnických stavech.