Použití dexmedetomidinu u novorozenců

ÚVOD

Péče o novorozence se závažnými onemocněními může být spjata s bolestí, která může být symptomem samotného onemocnění nebo jeho komplikací, ale také může doprovázet invazivní diagnostické nebo terapeutické procedury. Bolestivých procedur na jednotkách intenzivní a resuscitační péče pro novorozence je mnoho, jedna studie uvádí počet procedur 7,5–17 denně (!) [1, 2]. Kromě léčby bolesti je také v některých případech vhodná zklidňující – sedativní léčba (stabilizace novorozence, snížení energetických ztrát dítěte, synchronizace s umělou plicní ventilací atp.).

V současné době již není zpochybňován fakt, že novorozenec (i předčasně narozený) nejen bolest vnímá, ale je spolehlivě prokázáno, že bolest má významné nežádoucí zdravotní efekty, a to jak bezprostřední, tak chronické (včetně neurovývojových) [1, 3].

Management bolesti u novorozenců a v některých případech důsledná analgosedace se tak staly samozřejmou součástí péče o novorozence. Management bolesti u novorozenců se opírá o několik pilířů:

1. Zásadní je předcházet příčinám, které způsobují bolest nebo neklid novorozence [1].
2. Důležitou součástí managementu bolesti jsou nefarmakologické metody.
3. Bolest, léčba a její efekt má být hodnocen adekvátními metodami: škály, speciální monitory hodnotící autonomní reaktivitu, změny mozkového prokrvení nebo mozkové aktivity atd. [1].
4. Farmakologická léčba má být dostatečně razantní, s použitím minimálních dávek, které přináší dostatečný efekt.
5. Používaná farmaka mají být účinná a bezpečná.

Aktuálně se běžně pro léčbu bolesti a k sedaci v novorozeneckém období užívají léky z různých skupin. Co se týče silných analgetik, převažuje podávání opioidů, zejména morfinu, fentanylu nebo sufentanlu. Mezi hojně užívaná sedativa patří zejména benzodiazepiny, případně fenobarbital, chloralhydrát. Některá z uvedených léčiv nejsou v této indikaci a pro tuto věkovou skupinu schválena. Prokazatelně mají nežádoucí účinky, a to jak akutní (zejména pokles krevního tlaku či výskyt bradykardií, útlum dechové aktivity, útlum peristaltiky), tak chronické. Opioidy zřejmě působí apoptózu některých neuronálních buněčných populací, jejich dlouhodobé podávání je asociováno s vyšším výskytem neurokognitivních deficitů, může na ně vznikat tolerance a závislost. Přesto se tyto léky v praxi běžně používají, a to i u předčasně narozených novorozenců, kteří jsou extrémně zranitelní vůči neurovývojovým nežádoucím účinkům [1−7]. Vlastnosti ideálního analgetika/sedativa pro novorozenecký věk jsou:

• snadné podávání a příznivá farmakokinetika a farmakodynamika (krátký biologický poločas atd.),
• v ideálním případě i pozitivní vlastnosti, například neuroprotekce,
• příznivá (nízká) cena.

Žádné z běžně používaných léčiv však tyto ideální vlastnosti nemá. Jednou z látek, která se začíná prosazovat do běžné praxe a která se využívá v lidské medicíně v jiných kontextech, je Dexmedetomidin.

MECHANISMUS ÚČINKU

Dexmedetomidin je selektivní alfa-2-adrenergní agonista, který má sedativní, analgetický a sympatolytický účinek. Ve svém působení je podobný klonidinu, ale má vyšší selektivitu (alfa 2 : alfa 1 účinek až 1620 : 1 u dexmedetomidinu vs. 220 : 1 u klonidinu). Jeho hlavním efektem je snížení aktivity noradrenergních neuronů v mozkovém kmeni, v locus coeruleus, kde také snižuje uvolnění substance P. Narozdíl od ostatních sedativ (propofol, benzodiazepiny, fenobarbital, chloralhydrát), které přímo zvyšují aktivitu GABA neuronů, působí dexmedetomidin jiným mechanismem. Sedace způsobená dexmedetomidinem tak mnohem více vyvolává stav podobný přirozenému spánku (specificky 2. stadium NREM spánku) a pacient je relativně lehce probuditelný do bdělého stavu. Jeho působení není spojeno s útlumem respirace nebo zpomalením střevní peristaltiky. Analgezii působí zřejmě i jeho efekt v oblasti míchy a na jiných supraspinálních úrovních. Jeho sympatolytická aktivita je významná. Jeho efekt na krevní tlak je komplikovaný, obecně působí snížení tlaku (sympatolytický efekt), ale minimálně přechodně může způsobit i jeho zvýšení − vazokonstrikci. Způsobuje také mírné snížení srdeční frekvence (zřejmě jde opět o sympatolytický efekt) [1, 2, 8].

FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI

Dexmedetomidin je extenzivně metabolizován játry, zejména pomocí glukuronidace (glukuronidy jsou nejvýznamněji zastoupenými metabolity) a hydroxylace (prostřednictvím cytochromů P450 – zejména CYP 2A6). Metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou aktivitu. Většina metabolitů je vylučována ledvinami, malá část stolicí.

Bylo publikováno jen málo farmakokinetických studií, ale zdá se, že u novorozenců (zvláště předčasně narozených) má dexmedetomidin delší biologický poločas, který může být dále prodloužen při terapeutické hypotermii.

Chrysostomou et al. studovali farmakokinetický profil dexmedetomidinu u donošených a předčasně narozených novorozenců s výslednými eliminačními poločasy 3,2 hodiny pro donošené, respektive 7,6 hodin pro nedonošené. Distribuční objem byl stanoven 3,9 l/kg pro donošené a 2,7 l/kg pro nedonošené, clearance 0,9 l/h/kg pro donošené a 0,3 l/h/kg pro nedonošené novorozence (uvedeny hodnoty mediánu) [9].

McAdams et al. prováděli farmakokinetickou studii s dexmedetomidinem u sedmi novorozenců (gestační věk ≥ 36 týdnů) s HIE podstupujících terapeutickou hypotermii a v populačním modelu stanovili srovnatelnou nebo nižší clearance (0,7 l/h/kg), větší distribuční objem (7,5 l/kg) a delší eliminační poločas (7,3 h) ve srovnání s normotermickými novorozenci bez HIE obdobného gestačního věku 7,3 hodiny [10].

Dexmedetomidin vykazuje vysokou vazbu (94 %) na plazmatické bílkoviny (zejména albumin).

Biologická dostupnost po intranazálním podání byla stanovena u zdravých dospělých dobrovolníků a dosahovala 82 % [11].

NEUROPROTEKTIVNÍ VLASTNOSTI DEXMEDETOMIDINU

V animálních modelech se ukazuje, že dexmedetomidin může mít určité neuroprotektivní vlastnosti. Mechanismy jsou nejasné. Při hypoxii stimulace alfa-2-adrenergních receptorů zvyšuje expresi enzymů zodpovědných za přežití neuronů a aktivuje synaptickou plasticitu, suprimuje zánětlivou aktivitu cytokinů – animální modely takto předpokládají, že může dexmedetomidin chránit před neuronální ztrátou a zlepšovat funkční deficit indukovaný hypoxicko-ischemickým inzultem. Ve studiích dexmedetomidin také prokazatelně suprimoval hypoxií indukovanou aktivaci NADPH-oxidázu 2, i tím by mohl omezit apoptózu neuronů a chránit před rozvojem neurologického deficitu. V jiných animálních studiích užití dexmedetominidinu snížilo neuronální ztráty v mozkové kůře a bílé hmotě v modelech hypoxicko-ischemické encefalopatie [2, 4, 12].

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Téměř všechny publikované studie uvádí výskyt snížení srdeční frekvence a pokles krevního tlaku. Výskyt relativní bradykardie je běžný, pokles srdeční frekvence mírný většinou o 10 tepů/min, většinou nebyla nutná žádná intervence. Hypotenze – pokles krevního tlaku o 5−10 %, klinický význam většinou malý, opět většinou nebyla nutná intervence. Nejde o překvapivý nález vzhledem k sympatolytické aktivitě dexmedetomidinu, omezení efektu stresových situací na oběh novorozence [4, 13, 14].

Rychlé či náhlé vysazení dexmedetomidinu po prodlouženém kontinuálním podávání (> 72 h) může být spojeno s výskytem rebound hyperaktivity sympatiku projevující se hypertenzí, tachykardií a agitovaností [16−18]. Toto riziko může být preventováno postupným snižováním dávek, někdy je využíván klonidin (delší biologický poločas, enterální forma léčiva) [19−21].

Výskytu nežádoucích účinků lze předcházet užitím správného dávkování a respektováním specifik metabolismu předčasně narozených novorozenců (tab. 1).

UŽITÍ DEXMEDETOMIDINU V PRAXI

Dexmedetomidin byl v roce 1999 schválen FDA k použití k sedaci u dospělých pacientů (kontinuální intravenózní podání, v roce 2003 i pro procedurální sedaci). V dětském věku a neonatologii se záhy začal používat v off-label režimu. Dle publikovaných dat jeho užití v novorozeneckém období roste a spolu s tím klesá užívání fentanylu: např. ve Spojených státech bylo užití na sledovaných NICU uváděno v roce 2010 v 0,003 %, v roce 2020 již v 0,185 % [8].

Roste počet publikovaných studií, které se zabývají využitím dexmedetomidinu v neonatologii u kriticky nemocných novorozenců při analgosedaci na umělé plicní ventilaci i bez této terapie, u novorozenců narozených v termínu i u předčasně narozených novorozenců (i extrémně nezralých) [8, 9, 22, 23]. Možné neuroprotektivní vlastnosti jej předurčují k využití v analgosedaci dětí podstupujících terapeutickou hypotermii po těžké perinatální asfyxii [4, 24]. Využívá se v pooperační péči. Zvláštní místo může mít v oblasti procedurální sedace, zvláště v případech, kdy je možné proceduru plánovat, například při MRI vyšetření nebo při očním vyšetření nebo ošetření v rámci diagnostiky a terapie retinopatie nezralých [6, 25, 26].

Klinické studie, které hodnotí užití dexmedetomidinu v praxi, přináší pozitivní výsledky. Ve srovnání s opioidy obvykle prokazují snížení doby umělé plicní ventilace a kratší dobu do dosažení plné enterální výživy, při použití v kombinacích s opioidy potom snížení jejich spotřeby nebo nižší potřebu použití doplňkových jednorázových dávek analgetik/sedativ [2, 27].

Přehled možného využití dexmedetomidinu v neonatologii

• sedace a léčba bolesti na JIPN, u předčasně narozených novorozenců i novorozenců narozených v termínu, u ventilovaných i neventilovaných pacientů, intravenózní kontinuální podávání, samostatně nebo v kombinacích s opioidy;
• užití u pacientů podstupujících terapeutickou hypotermii pro hypoxicko-ischemickou encefalopatii, výhodou je zde zejména nižší ovlivnění EEG záznamu ve srovnání s jinými sedativními látkami (benzodiazepiny) a relativně příznivé ovlivnění stresové reakce organismu na chlad;
• pooperační analgosedace;
• procedurální sedace (zejména u plánovaných výkonů, např. MRI, oční vyšetření nebo ošetření očí u ROP apod.);
• abstinenční syndrom (z odnětí opioidů, benzodiazepinů, barbiturátů aj. návykových látek), formy iatrogenní i získané vlivem závislosti matky v těhotenství [28].

Tab. 1. Dávkování dexmedetomidinu u novorozenců (upraveno dle ANMF Formulary, dostupné z https://www.anmfonline.org/)

Tab. 2. Vysazování dexmedetomidinu (upraveno dle ANMF Formulary, dostupné z https://www.anmfonline.org/)

Dávkování