Růstová restrikce plodu – současné možnosti prenatální diagnostiky a řešení v těhotenství

Růstová restrikce plodu (fetal growth restriction, FGR) je stav, při kterém plod není schopen dosáhnout svého genetického růstového potenciálu, nejčastěji v důsledku placentární insuficience. Tento stav představuje jednu z hlavních příčin novorozenecké mortality, morbidity a intrauterinního úmrtí [1]. FGR je nezávislým prediktorem dlouhodobého nepříznivého vývoje novorozenců a dětí, zejména v případě časného typu, a u některých histopatologických jednotek je uváděno až 30% riziko rekurence [2]. Prenatální diagnostika je primárně založena na ultrazvukovém vyšetření, které stanoví odhadovanou hmotnost plodu (estimated fetal weight, EFW) pod 10. percentil odpovídající danému gestačnímu věku dle standardizovaných křivek [1, 3]. Takovýto plod je označen jako „malý“ [4]. Dále je třeba rozlišit plody, které jsou pouze konstitučně malé a nesplňují podmínky růstové restrikce, ty pak označujeme jako plody SGA (small for gestational age) a plody ohrožené růstovou restrikcí z důvodu placentární dysfunkce – FGR [4]. Samotný ultrazvukový odhad hmotnosti plodu není pro diagnostiku FGR dostačující, a tak je současně využíváno ultrazvukové dopplerometrické hodnocení průtoků v cévách plodu a matky k průkazu placentární nedostatečnosti a tato kritéria pro stanovení diagnózy FGR definuje tabulka 3 [5]. Podle aktuálních doporučení ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2020) by plody s biometrickými hodnotami pod 10. percentilem měly být podrobeny komplexnímu vyšetření, které zahrnuje dopplerovskou flowmetrii a sledování růstové křivky, s cílem odlišit FGR od plodu konstitučně malého (SGA) [5]. Obdobný postup – formou podrobného vyšetření na specializovaném pracovišti, doporučuje Česká gynekologická a porodnická společnost [4, 6, 7]. V rámci komplexního vyšetření je možné doplnit i funkční a biochemické metody, jako je analýza angiogenních markerů, počítačově analyzovaná kardiotokografie či vyhodnocení objemu plodové vody a další pomocná vyšetření ve snaze objasnit etiologii FGR [8].

Tab. 1. Nejčastější etiologické faktory růstové restrikce plodu. Tabulka uvádí přehled hlavních příčin fetální růstové restrikce (FGR), rozdělených dle etiologického původu na faktory mateřské, placentární, pupečníkové a fetální. Nejčastější příčinou je porucha uteroplacentární perfuze (80–90 % případů), typicky na podkladě hypertenzních či autoimunitních onemocnění matky. V tabulce jsou uvedeny rovněž vzácnější příčiny, jako jsou genetické aberace, kongenitální infekce (CMV, toxoplazmóza) nebo pupečníkové abnormality. Dále jsou doplněny typické patofyziologické mechanismy a orientační incidence jednotlivých faktorů.

FGR – fetal growth restriction; IUFD – intrauterine fetal death; RF – rizikové faktory

Ačkoli rozvoj FGR zahrnuje široké spektrum příčin, nejčastějším mechanismem vzniku je uteroplacentární dysfunkce, která vede k hypoperfuzi a nedostatečné výživě plodu, což je častý důsledek hypertenzních chorob v těhotenství, stavů spojených s chronickým onemocněním ledvin, mateřské nebo fetální infekce či diabetu komplikovaného vaskulopatií. Při podezření na FGR by měl fetomaternální specialista pomocí cílených vyšetření potvrdit diagnózu, zhodnotit závažnost stavu, stanovit pravděpodobnou příčinu poruchy růstu plodu a poskytnout rodičům podrobnou prenatální konzultaci, ideálně v součinnosti s neonatologem. Klíčovým prvkem při řešení těhotenství s FGR je systematické a pravidelné monitorování stavu plodu s cílem identifikovat plody ohrožené takovým stupněm intrauterinní tísně, který by již mohl vést k významnému ohrožení plodu, případně až intrauterinnímu či perinatálnímu úmrtí. V rámci rozhodování o dalším postupu je zvažován přínos a rizika předčasného porodu na jedné straně a konzervativního přístupu se snahou o prodloužení těhotenství na straně druhé [3].

INCIDENCE

Incidence růstové restrikce plodu se pohybuje okolo 5 – 10 % všech těhotenství, přičemž ve střední Evropě činí kolem 7 % a v rozvojových zemích může dosahovat až 25 % [3, 15]. Prevalence se liší podle fenotypu FGR, časná forma se vyskytuje přibližně u 0,5−1 % gravidit, zatímco pozdní růstová restrikce se rozvine u 5–10 % těhotenství [30].

ETIOLOGIE A PATOFYZIOLOGIE

Pro správné řešení případů těhotenství s FGR je důležité identifikovat příčinu, i když v některých případech zůstává etiologie nejasná. Etiologické faktory lze rozdělit na fetální, placentární a mateřské, přičemž jednotlivé patofyziologické mechanismy se často vzájemně překrývají. Přehled je uveden v tabulce 1. Nejčastější příčinou je porucha funkce placenty, resp. porucha uteroplacentární perfuze [9]. Patofyziologickým podkladem vzniku placentární dysfunkce je nedostatečná remodelace děložních spirálních tepen na podkladě chybného vývoje trofoblastu a choriových klků na počátku embryonálního vývoje, vedoucí ke zvýšení rezistence v placentárním oběhu a snížení perfuze. Výsledná chronická hypoxie a oxidační stres aktivují chronický zánětlivý proces a produkci antiangiogenních faktorů (např. sFlt-1 a endoglin). Tyto mechanismy ještě více prohlubují placentární dysfunkci a deficit transportních systémů, což se projevuje sníženým přenosem klíčových živin, jako je glukóza, aminokyseliny a mastné kyseliny. Plod se na tuto chronickou hypoxii adaptuje pomocí redistribuce krevního oběhu („brain-sparing effect“), která zajišťuje prioritní perfuzi životně důležitých orgánů (mozek, srdce a nadledviny). Naopak snížený průtok krve do ostatních orgánů, jako jsou ledviny, střeva a svaly, vede k jejich dysfunkci, poklesu fetální aktivity, zpomalení metabolismu a růstu plodu. Tyto změny, které jsou důsledkem adaptace plodu na hypoxii, je možné do značné míry prenatálně detekovat pomocí ultrazvukového vyšetření [10].

Mezi další, méně časté etiologické faktory patří genetické faktory, zejména chromozomální aberace (trisomie, mikrodelece) nebo genetické syndromy (Noonanův syndrom a mnoho dalších). K rozvoji FGR mohou dále přispívat i tzv. zevní disruptory, jako jsou infekce ohrožující plod (CMV, toxoplazmóza) nebo expozice škodlivým látkám (kouření, alkohol, drogy či některé léky) [11].

Na základě charakteru a načasování patogenního inzultu lze růstovou restrikci orientačně rozdělit na symetrickou a asymetrickou formu. Symetrická FGR se typicky objevuje při časném a závažném postižení (např. genetické poruchy, infekce), nejčastěji v první polovině těhotenství, a projevuje se proporcionálním zpomalením růstu všech částí těla plodu. Naproti tomu asymetrická FGR vzniká častěji ve druhé polovině gravidity v důsledku chronické placentární insuficience, kdy růst mozku pokračuje normálním tempem (“brain-sparing effect”), zatímco dochází k útlumu růstu bříška v důsledku poklesu zásob jaterního glykogenu a tukové tkáně. Současná doporučení ovšem kladou větší důraz na klinický průběh, gestační stáří při diagnóze, dopplerovské nálezy a riziko dekompenzace než pouze na morfologický typ růstové restrikce [5, 8, 12, 13].

Dle období rozvoje růstové restrikce plodu je možné rozlišit časnou formu (před 32. týdnem těhotenství) a pozdní formu (po 32. týdnu těhotenství), které se mezi sebou v mnoha ohledech značně liší, viz dále.

RIZIKOVÉ FAKTORY

Hodnocení rizika růstové restrikce plodu by mělo vždy vycházet z osobní, porodnické a aktuální těhotenské anamnézy. Mezi přidružená onemocnění matky, která jsou spojena se zvýšeným rizikem poruchy růstu plodu, patří hypertenzní onemocnění matky (preexistující či s těhotenstvím spojené), diabetes s vaskulárním postižením, renální dysfunkce, vrozené srdeční vady matky či některá autoimunitní onemocnění – typicky antifosfolipidový syndrom nebo systémový lupus erythematodes [14–16]. Mezi další významné rizikové faktory zvyšující riziko FGR je zahrnuto kouření během těhotenství, zvyšující riziko FGR až dvojnásobně, nebo etnická příslušnost (zejména jihovýchodní Asie, Afrika) [17].

ULTRAZVUKOVÁ DIAGNOSTIKA A HODNOCENÍ RŮSTU PLODU

Základní ultrazvuková diagnostika zahrnuje stanovení odhadované hmotnosti plodu a dopplerometrické hodnocení průtoků v mateřských a fetálních cévách. EFW je stanoveno na základě měření bioparametrů plodu. Nejčastěji je využívána kombinace obvodu hlavičky (head circumference, HC), biparietálního průměru (biparietal diameter, BPD), obvodu břicha (abdominal circumference, AC) a délky stehenní kosti (femur lenght, FL). K výpočtu hmotnosti se používají specifické vzorce, nejčastěji dle Hadlocka [18]. Odhad hmotnosti může být zatížen poměrně vysokou chybou dosahující 10−15 % skutečné hmotnosti plodu, s ohledem na zkušenosti ultrasonografisty, konstituci pacientky, polohu plodu, množství plodové vody či gestační stáří [14, 19]. EFW se porovnává s růstovými křivkami, které umožňují stanovit růstový percentil. V klinické praxi se nejčastěji používají populační referenční křivky (např. Hadlock) a standardy, jako je INTERGROWTH-21st či WHO. Volba typu růstové křivky významně ovlivňuje výskyt diagnózy FGR i míru falešně pozitivních a negativních nálezů a důraz je kladen zejména na nutnost používat jednotně validovaný nástroj v rámci jednoho těhotenství a pracoviště stejně jako sjednocení růstových křivek následně používaných neonatology [5, 9, 12, 13, 20, 21].

Na základě růstového percentilu lze plody rozdělit do čtyř skupin (tab. 2). Mezi plody s růstovou restrikcí řadíme nejen ty, u kterých je EFW pod 3. percentilem, případně pod 10. percentilem s abnormálními dopplerometrickými parametry ve fetálních či mateřských cévách, ale také plody se stagnujícím či nelineárním růstem, definovaným jako pokles EFW o 50 percentilových bodů mezi dvěma po sobě jdoucími měřeními [5, 14] (tab 3).

Tab. 2. Rozdělení plodů na základě percentilu růstových křivek. Tabulka popisuje rozdělení plodů na základě percentilu odhadované fetální hmotnosti (EFW) dle růstových křivek a současného nálezu v dopplerovském vyšetření. Kategorizace zahrnuje plody LGA (> 90. percentil), AGA (10.–90. percentil), SGA (< 10. percentil při normální dopplerometrii) a FGR (EFW < 3. percentil, případně < 10. percentil při patologické dopplerometrii). Důležitým diagnostickým kritériem pro FGR je rovněž stagnace růstu nebo pokles o ≥ 50 percentilových bodů mezi dvěma po sobě jdoucími měřeními.

AGA – appropriate for gestational age; EFW – estimated fetal weight; FGR – fetal growth restriction; LGA – large for gestational age; pct – percentil; SGA – small for gestational age

Tab. 3. Hlavní diagnostická kritéria pro časnou a pozdní růstovou restrikci (FGR). Tabulka definuje ultrazvukové parametry růstu plodu (EFW) a dopplerometrického hodnocení průtoku ve fetálních a maternálních cévách. Upraveno dle Gordijn SJ, et al. 2016 [37].

AC – abdominal circumference, obvod bříška; ACM – arteria cerebri media; AU – arteria umbilicalis; AUt – arteria uterina; A/REDF – absentní/reverzní tok; DV – ductus venosus; EFW – estimated fetal weight; FGR – fetal growth restriction; PI – pulzatilní index; pct – percentil; tg – týden gravidity

Základní dopplerometrické vyšetření zahrnuje sledování průtoků v arteria umbilicalis (AU), arteria cerebri media (ACM), ductus venosus (DV) a v obou uterinních arteriích (AUt). Rezistence a případný směr průtoku se hodnotí pomocí pulzatilního indexu (PI), který se vypočítá jako rozdíl mezi maximální průtokovou rychlostí v systole a maximální průtokovou rychlostí v diastole, v poměru se střední průtokovou rychlostí. U časné a pozdní FGR je hodnocení dopplerometrie odlišné [1].

Průtok v AU vykazuje výrazné změny typicky při časné formě FGR, přičemž nulové až reverzní toky jsou známkou kardiovaskulární deteriorace v důsledku těžké malperfuze vilózních jednotek. Dopplerometrie v ACM a stanovení poměru pulzatility v ACM a AU (cerebroplacental ratio, CPR) se využívá především u pozdních forem FGR jako ukazatel cerebrální vazodilatace (“brain-sparing effect”) při rozvoji centralizace oběhu plodu, jakožto reakce plodu na rozvoj hypoxie [15]. Měření pulzatility v ACM má ovšem svá specifika a vykazuje největší variabilitu v měření, což je nutné v případě rozhodování o dalším postupu zohlednit [22]. Změny průtoku v DV jsou zapříčiněny progresivní dilatací isthmu s cílem zvýšit průtok krve k srdci a kompenzovat tak pokles saturace kyslíku u plodu. Tyto změny mohou být také důsledkem zvýšeného intraatriálního tlaku při zvýšeném afterloadu (zvýšená vaskulární placentární rezistence) a/nebo přímým vlivem fetální acidemie na funkci buněk myokardu. Průtok v DV je proto klíčovým ukazatelem pro plánování porodu u časných forem FGR, zejména do 30. týdne gravidity [5]. Dopplerometrie uterinních arterií je ukazatelem remodelace spirálních arterií trofoblastickou buněčnou invazí, která je zodpovědná za intervilózní placentární průtok a zásobení plodu kyslíkem a živinami. Vysoká hodnota indexu pulzatility představuje prediktivní faktor, který je využíván zejména k odhadu rizika rozvoje klinicky manifestní formy FGR a preeklampsie, která ve vysokém procentu především časnou formu FGR provází. Dopplerometrie uterinních arterií na konci prvního trimestru těhotenství je využívána v rámci screeningu rizika rozvoje FGR a preeklampsie v průběhu druhého a třetího trimestru [23].

Vzhledem k tomu, že klasifikace FGR je často založena pouze na dosaženém růstovém percentilu, může diagnostice placentární insuficience uniknout skupina plodů s odhadovanou hmotností nad 10. percentilem, u nichž přesto dochází k poruše růstové trajektorie v důsledku mírné placentární insuficience. Tyto plody nedosahují svého genetického růstového potenciálu a mohou mít nepříznivé perinatální nebo neonatální výsledky. Diagnostika tohoto stavu je obtížná, protože spolehlivé ultrazvukové nebo biochemické markery placentární dysfunkce u těchto gravidit dosud nebyly jednoznačně definovány a jsou předmětem výzkumu [12, 14, 25].

KLASIFIKACE NA ČASNOU A POZDNÍ FORMU

Dle doby nástupu, rozvoje stavu a pravděpodobné etiologie dělíme fetální růstovou restrikci na dva fenotypy: časnou (early-onset) a pozdní (late-onset) formu. Tyto stavy se vyznačují odlišnými klinickými, ultrazvukovými a patologickými charakteristikami (tab. 3 a 4).

Časná růstová restrikce (early-onset FGR) je diagnostikována před 31+6 týdnem těhotenství a až v 70 % případů je provázena rozvojem hypertenzních onemocnění u matky, zejména preeklampsie, která doprovází až 50−60 % případů [26, 27]. Diagnostické známky jsou velmi dobře vyjádřeny, a proto včasný záchyt zpravidla nečiní obtíže. Hlavní výzvou v případě časné FGR je zejména načasování porodu, kdy je třeba volit mezi dvěma riziky – závažným poškozením plodu v důsledku intrauterinní hypoxie, případně až intrauterinním úmrtím a komplikacemi předčasného porodu se všemi důsledky nezralosti plodu [28].

Pozdní růstová restrikce (late-onset FGR) je definována jako stav diagnostikovaný od 32+0 týdne gestace. Na rozdíl od časné formy se ve většině případů rozvíjí postupně, méně často bývá spojena s hypertenzními onemocněními v těhotenství a obecně je provázena příznivějšími neonatálními výsledky. Charakteristický je její nenápadný klinický obraz a pouze diskrétní odchylky v dopplerovských parametrech, což diagnostiku dále ztěžuje. V důsledku toho zůstává značná část případů pozdní FGR nerozpoznána, přičemž její odlišení od SGA představuje zásadní diagnostickou výzvu a je předmětem četných klinických studií. Na druhou stranu řízení péče a načasování porodu bývá jednodušší, neboť diagnóza je obvykle stanovena ve třetím trimestru, kdy jsou rizika spojená s ukončením těhotenství již relativně nízká [1]. Pozdní růstová restrikce se významnou měrou podílí na mrtvorozenosti v období třetího trimestru, kterou se dlouhodobě nedaří snižovat [29].

SCREENING A PREVENCE

Kauzální léčba růstové restrikce ani preeklampsie zatím není známá. K dispozici je screeningové vyšetření v rámci prvotrimestrálního kombinovaného testu zaměřeného na vrozené vývojové vady plodu, který je těhotným ženám nabízen mezi 11. a 13. týdnem gravidity. Pomocí odběru podrobné mateřské anamnézy, měření krevního tlaku, stanovení pulzatilního indexu uterinních arterií a vyšetření vzorku periferní mateřské krve na specifické placentární biomarkery (PAPP–A, event. PlGF) lze stanovit riziko rozvoje preeklampsie a růstové restrikce plodu v průběhu těhotenství [31]. Dle výsledků randomizované kontrolované studie ASPRE (Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) by měla být doporučena ženám se zvýšeným rizikem preeklampsie (více než 1 : 100) nebo ženám s anamnézou časné formy FGR z důvodu placentární insuficience léčba kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100–150 mg denně se zahájením před 16. týdnem těhotenství. Tato medikace může snížit riziko rozvoje závažné preeklampsie před 34. týdnem gestace až o 82 % a riziko rozvoje růstové restrikce plodu pod 10. percentil do 32. týdne o 73 % [32]. Obdobný profit při užívání nízkomolekulárního heparinu jako účinné léčby k prevenci SGA nebo FGR nebyl dosud jednoznačně prokázán, a to ani v přítomnosti dědičné trombofilie [14].

Tab. 4. Základní charakteristika časné a pozdní růstové restrikce. Přehledové srovnání časného a pozdního fenotypu FGR z hlediska klinických, hemodynamických a ultrazvukových parametrů. Tabulka shrnuje rozdíly v době diagnózy, prevalenci, výskytu hypertenze a preeklampsie, změnách v dopplerometrických průtocích (včetně AU, ACM a DV), fetální hemodynamické adaptaci a míře tolerance k hypoxii. Dále uvádí související riziko perinatální mortality a dlouhodobé neurologické morbiditě.

ACM – arteria cerebri media; AU – arteria umbilicalis; DV – ductus venosus; FGR – fetal growth restriction; tg – týden gravidity

KLINICKÝ POSTUP U TĚHOTENSTVÍ S FGR

V rámci vyšetření a stanovení dalšího postupu je zásadní odebrat podrobnou anamnézu se zaměřením na rizikové faktory a dosavadní průběh těhotenství. Následuje cílené expertní ultrazvukové vyšetření, které zahrnuje stanovení biometrických parametrů plodu a sledování růstové dynamiky v pravidelných intervalech na základě individuálního klinického obrazu a dalších rizikových faktorů. Dopplerovské hodnocení průtoků ve vybraných maternálních a fetálních cévách hraje zásadní roli při záchytu, sledování i řízení péče o graviditu s FGR. Umožňuje detekci uteroplacentární dysfunkce a/nebo kardiovaskulární adaptace plodu na hypoxii a představuje tak klíčový nástroj při rozhodování o načasování porodu [5]. Ultrazvukové vyšetření zároveň hodnotí další faktory v rámci diferenciální diagnostiky. Mezi tyto faktory patří množství plodové vody, podrobná morfologie plodu se zaměřením na ultrazvukové markery fetální infekce a vrozených vývojových vad a popis patologií placenty a pupečníku. V rámci laboratorních vyšetření lze doplnit serologické vyšetření fetálních infekcí (cytomegalovirus, toxoplazmóza, ev. HSV, rubeola, syfilis). Klinické testy, zaměřující se na stanovení hodnoty placentárního růstového faktoru (PlGF) a rozpustné fms-like tyrosinkinázy-1 (s-Flt1), respektive poměru mezi nimi, jsou nyní klinicky dostupné a doporučené pro diagnostiku preeklampsie. Ačkoliv je především časná forma FGR často spojena s preeklampsií a známkami placentární dysfunkce, rutinní stanovení poměru PlGF/sFlt-1 se u žen bez hypertenze standardně nedoporučuje. Jeho využití může být zváženo v selektovaných případech s podezřením na subklinickou placentární insuficienci v rámci diferenciální diagnostiky [1, 14]. Nedávná rozsáhlá studie na nízkorizikové populaci 3737 žen prokázala, že kombinace EFW pod 10. percentilem a stanovení poměru PlGF/s-Flt1 vedla ke zvýšení specificity při identifikaci případů těhotenství asociovaných s výskytem preeklampsie a významné perinatální morbidity a mortality [33].

Invazivní vyšetření (amniocentéza, odběr choriových klků, kordocentéza) za účelem genetického testování plodu se doporučuje u velmi časných forem závažné růstové restrikce, zejména před 23. týdnem těhotenství, nebo u plodů se strukturálními anomáliemi či podezření na chromozomální abnormality, zvláště pokud je dopplerometrické vyšetření normální [14].

Po porodu je indikováno histopatologické vyšetření placenty, které je zásadní nejen pro objasnění etiologie, ale také pro možné nastavení preventivních a léčebných opatření v následujícím těhotenství, zvláště u stavů s vysokým rizikem rekurence [34].

ČASOVÁNÍ A ZPŮSOB VEDENÍ PORODU

Časování a způsob porodu je založen na kombinaci faktorů, mezi které patří gestační stáří, odhadovaná hmotnost plodu, dopplerovské parametry, hodnocení stavu plodu pomocí kardiotokografie (CTG) a podrobná konzultace s rodiči. Růstová restrikce plodu sama o sobě není absolutní indikací k porodu císařským řezem. Primární císařský řez však může být preferován ve vybraných případech závažné FGR, kdy je u plodu tolerance stresu spojeného s porodem významně snížená. Akutní císařský řez je indikován při známkách nitroděložní tísně plodu (patologie CTG, abnormální dopplerometrie DV, AU) nebo z mateřské indikace (těžká preeklampsie, eklampsie, HELLP syndrom) a při akutních porodnických stavech (abrupce placenty, prolaps pupečníku) [1]. U časné formy FGR (mezi 26. a 32. týdnem) je postupováno individuálně. Studie TRUFFLE (Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe), evropská multicentrická randomizovaná studie zaměřená na určení optimálního načasování porodu u těhotenství s časnou fetální růstovou restrikcí, doporučuje využívat především záchyt pozdních změn dopplerometrie v DV a pokles krátkodobé variability srdeční frekvence plodu hodnocené pomocí počítačové analýzy [35].

Pozn.: Růstová restrikce plodu představuje významný rizikový faktor pro celou řadu neonatologických komplikací, jako jsou hypoglykemie, hypoxie, poruchy termoregulace, polycytemie, poruchy adaptace, včetně respirační tísně, a v neposlední řadě i zvýšené riziko neurologických postižení a dlouhodobých metabolických onemocnění. Jejich podrobný rozbor však přesahuje téma tohoto článku a jejich stručný přehled je uveden v tabulce 5.

ZÁVĚR

Postup u těhotenství s podezřením na růstovou restrikci plodu zahrnuje cílenou a podrobnou diagnostiku, sledování stavu plodu a matky a snahu o ideální časování porodu s cílem minimalizovat rizika pro matku i novorozence. Péče by měla být centralizovaná a měla by probíhat pod dohledem fetomaternálního specialisty ve spolupráci s neonatologem. Správná prenatální, perinatální a následná postpartální péče o novorozence s růstovou restrikcí hraje klíčovou roli ve snižování dlouhodobých negativních důsledků u dětí i dospělých.