Kyslík plodu od početí do porodu, zázračná cesta kyslíku od matky k plodu

ÚVOD

Hypoxie je obecně považována za něco vysoce rizikového, ohrožující samotný život, a to mezi laiky i mezi profesními zdravotníky. Hypoxie však je velmi relativní pojem, a co někde stačí sotva, jinde přebývá. Normoxii versus hypoxii není snadné definovat. Hypoxie je stavem nízkého kyslíku, zatímco normoxie je stav normální dostupnosti kyslíku. Tedy hypoxie je nižší hodnota nežli nějaká normativní hodnota. Může být také označena za stav, který evokuje specifickou celulární odpověď. Označení normoxie znamená pro různé situace různé hodnoty. Normoxie během intrauterinního vývoje označuje velmi rozdílné stavy kyslíkové koncentrace. Od implementace k porodu dochází v koncentraci kyslíku až k řádovým změnám. Časné stadium po implementaci je charakterizováno velmi nízkým kyslíkem (20 torr; 1–2 % O₂) a následováno dramatickým vzestupem koncentrace kyslíku po vytvoření placenty ve druhém trimestru (60 torr; 8 % O₂) [1]. V dalších obdobích je pak saturace výrazně vyšší.

EVEREST IN UTERO

Lidský zárodek, tak jako zárodky jiných placentálů, se vyvíjí v relativně hypoxickém prostředí. Sir Joseph Barcroft nazval již v roce 1930 tento stav „Everest in utero“ [2]. V době, kdy to vyslovil, ještě žádný člověk na nejvyšší horu světa nevystoupil. Když byl proveden pokus o desítky let později a horolezci si odebrali arteriální krev v 8400 m.n.m., tedy ještě dost daleko od vrcholu, průměrná hodnota byla 24,6 mmHg (rozsah 19,1−29,5; 3,28 kPa, rozsah 2,55−3,93 kPa) [3]. To odpovídá hodnotám lidského plodu. Zatímco pro horolezce se jedná o krajně nepříznivé podmínky, které je ohrožují na životě, pro plod je to přirozené a zcela optimální prostředí k vývoji. Kyslík, respektive jeho relativní nedostatek, ovlivňuje celé těhotenství od implementace oplozeného vajíčka až do porodu. Ve skutečnosti je nedostatek kyslíku žádoucí. Jednoznačně nejméně musí být kyslíku ihned při implementaci, která je označována jako „klidné stadium“ [4] s minimálními nároky na metabolismus, kdy oxidativní stres ve formě kyslíkových radikálů by mohl narušit zygotickou DNA [4]. Této znalosti se začalo, až po mnoha dekádách in vitro fertilizace, využívat pro úspěšnější vývoj embryí a implementací [5]. Množství kyslíku se stává jakýmsi regulátorem vývoje zárodku.

PLACENTA

V centru přenosu kyslíku k plodu je placenta. Placenta je neobvyklým orgánem, který má dva krevní zdroje, mateřskou uteroplacentární cirkulaci, která dodává kyslík a nutrienty od matky, a fetoplacentární cirkulaci, která je přenáší dále pro zajištění potřeb rostoucího plodu. Rovnováha mezi nabídkou a poptávkou vytváří kyslíkovou koncentraci v placentární tkáni a je považováno za dané, že ta varíruje během těhotenství. S ohledem na to je těhotenství považováno nikoliv za kontinuum, ale proces, který má přesně rozdělené dvě fáze, první trimestr končící 12. týdnem a druhý a třetí končící termínem porodu. Jednotlivé fáze korespondují s názvy embryonální a fetální periodou vývoje. Přechod mezi nimi, kdy dochází k trojnásobné změně koncentrace kyslíku, musí být dokonale koordinován a činí tím toto období rozhodující pro vývoj a funkci placentární tkáně. Až 80 % ztrát těhotenství nastává v prvním trimestru [6, 7]. Selhání uvedené přeměny vede ke komplikacím od preeklampsie až k potratu. S rostoucím plodem zase narůstá nepoměr mezi zvýšenou potřebou kyslíku pro rychle rostoucí plod. Maternální poruchy perfuze při patologických graviditách a post termínové gravidity představují pro placentu enormní zátěž.

TENZE KYSLÍKU A MNOŽSTVÍ KYSLÍKU V KRVI

V každém období vývoje plodu existuje ideální stav tenze kyslíku. Z toho plyne, že i tento stav má nějaké optimum, které však už není o mnoho podkročitelné. Mohli bychom to nazvat hypoxie v hypoxii. K pochopení vývoje při měnícím se kyslíkovém prostředí je nutné zdůraznit rozdíl mezi množstvím kyslíku a hladinou kyslíku, tedy jeho tenzí. Existují různé mechanismy, které jsou dosud známy, které zajišťují vývoj plodu s ohledem na zásobení kyslíkem. Z pohledu postnatálního jde o fyziologicky atypické období. Během celého prenatálního vývoje je tenze trvale hluboko pod hladinou postnatální. Proč je to možné, proč je to dokonce nutné? Prvním faktorem je, že i při nízkých hladinách kyslíku nejde současně o jeho menší množství. Celkové množství kyslíku je na hladině kyslíku, tedy pO₂ závislé pouze částečně. Z celkového množství kyslíku v krvi připadá na volně rozpuštěný kyslík pouze malý zlomek, který je tím menší, čím větší je vazebná kapacita krve. Tedy množství hemoglobinu je určující pro množství celkového kyslíku v krvi. Podle Henryho rovnice je množství rozpuštěného kyslíku úměrné parciálnímu tlaku kyslíku a koeficientu rozpustnosti [8].

Vzorec:

rozpuštěný kyslík = PaO2 x (Sol O2 = 0,0031 mlO2/dl/mmHg). Tedy, při PaO₂ 100 mmHg obsahuje 100 ml krve 0,31 ml rozpuštěného kyslíku.

Množství vázaného kyslíku je dáno pouze saturací a množstvím hemoglobinu. Každý gram hemoglobinu nese 1,34 ml kyslíku. Při množství hemoglobinu 15 g/ dl je to 20,1 ml!!! Více jak 60krát více než volného [8]. Je nutné dodat, že 100% saturace není většinou dosaženo, ale i tak je rozdíl obrovský. Pro každého, kdo pracuje v akutní medicíně, z toho vyplývá, že těžká anemie může vést ke kritické tkáňové hypoxii, i když saturační čidlo ukazuje hodnotu 100 %. Příkladem může být novorozenec se syndromem fetomaternální transfuze, kde rychle podaná transfuze je jedinou cestou k obnovení oxygenace organismu a záchraně pacienta. I krátká prodleva může být osudná.

ZMĚNY TENZE KYSLÍKU BĚHEM VÝVOJE PLODU

Ještě před vytvořením placenty, v nejranějším embryonálním období, jsou hodnoty kyslíku nejnižší [4]. Jsou podobné hodnotám, které byly naměřeny v netěhotné děloze. Jak se placenta tvoří, dochází k postupnému zvyšování dostupnosti kyslíku pro fetoplacentární jednotku. Maxima je dosaženo kolem 16. týdne [4]. Poté dochází k postupnému, ale pomalému poklesu kyslíku. V mnoha studiích bylo zjištěno kordocentézou, že klesá parciální tlak kyslíku i saturace kyslíkem. Studie uvádějí, že potřebná nízká tenze kyslíku je podmínkou tvorby kmenových buněk a diferenciace [4]. Kyslík klesá celý druhý trimestr a dále i po 23. týdnu, v posledním trimestru, když už plod může být považován za životaschopný [9]. Od 23. týdne klesá kyslík až do asi 34. týdne, kde dochází ke zlomu a zvyšování hladiny kyslíku s maximem v termínu. Toto bylo zjištěno teprve nedávno. Vědce k této úvaze vedla skutečnost, že na základě porovnávání období vaskularizace u lidí a jiných savců zjistili, že u některých savců (myši) dochází k vaskularizaci mozku a sítnice až po porodu, kdy už u lidí je vaskularizace dokončena. Pokud k dokončení vaskularizace dochází u nižších savců po porodu, pak je to jednoznačně v prostředí bohatším na kyslík. Hledali obdobu i u lidských plodů a tuto změnu našli právě v období kolem 34. gestačního týdne [9]. Protože tato skutečnost má klinické konsekvence, období vaskularizace si zasluhuje poznámku k perinatální morbiditě pozorované u dětí narozených po 23. týdnu. Vývoj sítnice probíhá v prvním stadiu hypoxickém, kdy dochází k aktivaci VEGF (vascular endothelial growing factor) a HIF (hypoxia inducible factor) vedoucí k proliferaci vaskulatury sítnice. Ve druhém období po 33−34. týdnu, tenze kyslíku roste a EPCs (endothelial progenitor cells) se diferencují na endotel. Proces rozvoje ROP (retinopathy of prematurity, retinopatie nezralých) probíhá právě na podkladě těchto změn [9]. Tyto intrauterinní hodnoty uvedeného gestačního období mohou být podkladem pro stanovení požadovaného rozmezí pro monitorování saturace a nastavení krajních hodnot pro alarm. Od 23. do 30. gestačního týdne jsou tolerovány nižší hodnoty nežli po 32. týdnu [10]. Podobně mozková vaskularizace, především germinativní matrix, je nedokončená. Tato nekompletní vaskularizace činí extrémně nezralé novorozence mimořádně citlivé na rozvoj mozkového krvácení. Po 33. týdnu, kdy tenze kyslíku naroste, riziko rychle klesá. Stejně tak po pár dnech života v relativní normoxemii dojde k rychlému dokončení vaskularizace (endotel) mozku a snížení rizika mozkového krvácení. Tedy chronologický čas strávený v prostředí bohatším na kyslík má vliv na vývoj vaskularizace, nikoliv gestační stáří.

HEMOGLOBIN

Změny v oxygenaci provázejí změny v tenzi pCO₂ i změny v koncentraci hemoglobinu Hb a také jeho změny z fetálního na adultní. Tím se dostáváme k tomu, že s transportem kyslíku samozřejmě neoddělitelně souvisí erytropoéza, s tenzí kyslíku souvisí tvorba erytropoetinu. Tato složitá část embryonálního a fetálního vývoje prochází několika stadii. Mění se jak místo, kde ke krvetvorbě dochází, tak vlastnosti hemoglobinu. Dokonce je rozdíl v embryonálních krvinkách a fetálních, potažmo adultních [11]. Nejprve dochází u embrya ke krvetvorbě ve žloutkovém váčku, poté se přemisťuje krvetvorba do jater a sleziny, aby v posledním trimestru začala být postupně nahrazována krvetvorbou v kostní dřeni [11]. Jde opět o proces, kdy kyslík hraje regulační roli. Místo produkce zůstává dokonce ovlivnitelné i postnatálně a u těžkých anemií a hypoxií se opět vrací částečně krvetvorba k lienálnímu navýšení erytropoetické kapacity. Krvetvorba fetu, zvláště v posledním trimestru, je 3−5krát vyšší než u dospělého člověka [11]. V posledním trimestru dochází k zásadnímu navýšení krevní kapacity pro porod a postnatální vývoj, který souvisí i s vytvořením zásoby železa, nutné v období časného kojeneckého věku. Nezralí novorozenci jsou přímo úměrně dle míry své nezralosti o tyto zásoby ochuzeni [12]. Souvislost je zde s produkcí erytropoetinu. Protože cirkulující erytropoetin roste s gestačním věkem, nejvíce nezralí novorozenci mají hladinu nejnižší. K tomu fetální játra mají nižší senzitivitu pro tvorbu proteinů erytropoetinu nežli senzitivita ledvin k hypoxii. To umocňuje sníženou tvorbu erytropoetinu v této věkové kategorii ještě více [13, 14]. A kyslík hraje opět klíčovou roli bezprostředně po porodu, kdy dojde k velkému nárůstu saturace kyslíkem a současně klesá produkce erytropoetinu na minimum. Důsledkem je rozvoj kojenecké anemie, dosahující maxima kolem 3.−4. měsíce života.

PŘENOS KYSLÍKU Z MATKY NA PLOD

Zajištění kyslíku pro plod souvisí se schopností mateřského krevního oběhu předávat přes placentu co největší množství kyslíku. Množství kyslíku sice souvisí jak se saturací, tak parciálním tlakem pO₂, ale hlavním faktorem pro celkové množství kyslíku je vazebná kapacita, a tedy množství hemoglobinu. Okysličení mateřské krve je ovlivňováno hormonálně, kdy progesteron prohlubuje mateřské dýchání [15]. Tím se zvyšuje parciální tlak kyslíku a dochází ke snížení tenze pCO₂, a to jak v alveolech, tak v krvi. Předávání kyslíku z matky na plod se odehrává v placentě, přesněji difuzí v jejích kapilárních klcích. Hlavním nositelem dostatečného přenosu kyslíku je vazebná kapacita krve plodu. Druhým faktorem je fetální hemoglobin (HbF), který má zvýšenou afinitu ke kyslíku (obr. 1). 50% saturaci dosahuje krev plodu dle disociační křivky při 22 mmHg, kdežto adultní krev při 26 mmHg [18]. U některých savců je tento rozdíl dokonce mnohem vyšší. U člověka je tedy afinita až na druhém místě. Fetálnímu hemoglobinu přiděluje vyšší afinitu vlastnost, kterou je nižší schopnost navázat 2,3 difosfoglycerát, který při navázání na hemoglobin uvolňuje kyslík [17]. Nedávno byla objevena ještě jedna vlastnost fetálního hemoglobinu. Je to jeho schopnost ovlivňovat regulaci syntézy a uvolňování kysličníku dusnatého NO. Vyšší HbF koreluje s vyšší dostupností NO. S-nitrosilace i denitrosilace hemoglobinu tak hraje významnou roli v kyslíkové regulaci vazodilatace [16]. Ukazuje se tak, že hladina HbF má přiznivý vliv na plicní funkci. Kromě těchto faktorů se podílí na žádoucím přesunu kyslíkových molekul od matky k plodu tzv. Bohrův efekt [17]. Ten uvádí, že vazba kyslíku k Hb je nepřímo úměrná kyselosti a hladině pCO₂. Tedy acidifikace krve matky a alkalizace u plodu vede ke zvýšení přenosu krve směrem k plodu. A právě v placentě k tomu dochází, krev plodu je zde nejkyselejší s vysokou tenzí pCO₂ a krev matky vlivem hyperventilace je relativně alkaličtější. Může tak dojít k alkalizaci krve plodu. Krev plodu je při vstupu do placenty s pH asi 7,25, zatímco ji opouští s pH 7,33 (odpovídá to tlaku pCO₂ 55 kPa, respektive 43 kPa). Plod je, jak je vidět, intrauterinně udržován v relativně kyselejším prostředí, přestože přes placentu se zbavuje i přebytečného CO₂.

Obr. 1. Disociační křivky kyslíku u adultního a fetálního hemoglobinu, vztah závislosti SaO₂ na paO₂ [23]

FETÁLNÍ OBĚH

Fetální oběh je posledním stupněm na cestě přenosu kyslíku do tkání plodu. Optimální distribuce kyslíkem obohacené krve je během fetálního vývoje umožněna anatomií fetálního oběhu. Jde o maximalizaci směřování kyslíku do orgánů, které pro vývoj, a částečně i funkci, potřebují kyslíku nejvíce. Je to hlavně mozek a srdce, ale opomíjeným orgánem bývají játra, která jsou přes portální sinus zásobovaná již z intraabdominální části umbilikální žíly. Játra, přestože jsou první na řadě, co se týče přívodu okysličené krve z placenty, jsou prvním orgánem, kde dochází k redukci průtoku v případě stavu hypoxie, a to jak akutní, tak chronické [19, 20]. V takové situaci dochází ke konstrikci v oblasti větve do portálního řečiště a většina okysličené krve je směřována dále přes ductus venosus k pravému srdci. Tato změna distribuce může vysvětlit poruchu jaterních funkcí u plodů s pozdní formou fetální růstové restrikce [20], ale i těžkou hepatopatii u závažných porodních asfyxií [19]. Ductus venosus hraje významnou roli fetálního oběhu. Ductus venosus ústí do dolní duté žíly těsně před vstupem do pravé síně. Krev zde dosahuje až 80% SatO₂ (obr. 2). Klíčová situace nastává v pravé srdeční síni. Zde přichází odkysličená krev přes vena cava superior z horní poloviny těla. Téměř veškerá je vedena přes trikuspidální chlopeň do pravé komory. Nemísí se tedy s krví z dolní poloviny těla. Okysličená krev zde přichází z ductus venosus, potažmo dolní duté žíly. Krev se zde díky anatomické chlopni, jménem Eustachova, cíleně směřuje přímo do foramen ovale. Nemísí se tedy téměř s krví přicházející z horní poloviny těla. Pak už je cesta obvyklá stejně jako v postnatálním období a okysličená krev prochází přes levou síň do levé srdeční komory a odtud do aorty, odstupujících věnčitých tepen a následně do arterií zásobujících hlavu a mozek. Tedy do orgánů, které jsou náročné na přísun jak kyslíku, tak nutrientů. Procentuální redistribuce totálního venózního návratu je ze 66 % vedena do pravé komory a 34 % do levé komory. Z pravé komory jde 15 % (10 % z 66 %) do plic, zbytek jde přes ductus arteriosus do aorty. Z levé komory jdou asi 2/3 do hlavy a méně než 1/3 do sestupné aorty. Bylo zjištěno, že pokud má plod vrozenou transpozici velkých arterií, pak je mozek nedostatečně vyživován a děti se rodí s menším obvodem hlavy [22]. Okysličená krev je v tomto případě směrována do plícnice místo do aorty a směřována do dolní poloviny těla. Obdobná redukce mozkového objemu může nastat u hypoplastické levé srdeční komory [22].

DDŽ – dolní dutá žíla, HDŽ – horní dutá žíla, BCA – arterie brachiocefalická, PK – pravá komora, LK – levá komora

Obr. 2. Fetální cirkulace s číselnými hodnotami reprezentujícími saturaci krve kyslíkem u plodu v děloze [24]