Morfologický pohľad na ontogenézu týmusu človeka


Morphological View on Human Thymus Ontogenesis

The thymus plays a key role in the development of the immune system. The function of the thymus is to establish and maintain the cellular immunity. During intrauterine development the environmental factors can represent the cause of various developmental anomalies of the thymus. Postnatally, these factors may cause primary immunodeficiency or diseases with deficient thymic functions. In newborns, the thymus is an organ with definitive morphology and function. In comparison with body proportions, the thymus reaches its biggest size in first six postnatal months. Then its lymphatic tissue is reduced and its function slowly decreases until the time of puberty. In spite of this physiological involution, this organ produces T-lymphocytes until the senescence.

This article brings a review of normal thymic development, origin of developmental anomalies and sums up the knowledge of the structure, function and postnatal involution of the thymus.

Key words:
thymus development, microenvironment, thymus function, physiological involution of the thymus


Autoři: V. Pospíšilová 1;  I. Varga 1,2;  P. Gálfiová 1;  Š. Polák 1
Působiště autorů: Ústav histológie a embryológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava prednosta doc. MUDr. Š. Polák, CSc. Ústav fyziológie a patofyziológie, Fakulta zdravotníckych špecializačných štúdií 1;  Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava prednosta doc. MUDr. I. Béder, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2008; 63 (4): 201-208.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Týmus má centrálnu úlohu vo vývoji imunitného systému. Jeho základnou funkciou je zabezpečiť produkciu imunokompetentných T-lymfocytov pre bunkovú imunitu. Vplyvy prostredia, pôsobiace na plod počas vnútromaternicového vývoja, môžu spôsobiť anomálie vo vývine týmusu, jeho nedostatočnú funkciu alebo imunodeficienciu v postnatálnom období. U zdravých novorodencov je týmus plne vyvinutý a funkčný orgán už pri narodení. Vzhľadom k veľkosti tela dosahuje najväčšie rozmery aj funkčnú aktivitu v prvom polroku života u detí. Počas ďalšieho postnatálneho obdobia podlieha týmus postupnej fyziologickej involúcii. Redukcia lymfatického tkaniva týmusu a pokles jeho funkcie sa zvýraznia po puberte. Napriek vekom podmienenej involúcii perzistuje lymfatické tkanivo týmusu aj v dospelosti. Orgán je schopný produkovať nové T-lymfocyty do vysokého veku človeka.

Táto práca prináša prehľad normálneho vývoja týmusu a anomálie vývoja vznikajúce v prenatálnom období. Práca stručne sumarizuje poznatky týkajúce sa stavby, funkcie a fyziologickej involúcie týmusu v postnatálnom období detí.

Kľúčové slová:
vývin týmusu, mikroprostredie týmusu, funkcia týmusu, fyziologická involúcia týmusu

Úvod

Týmus (thymus), nesprávne nazývaný tiež „detská žľaza“, je centrálny orgán imunitného systému s dôležitou endokrinnou funkciou. Základnou úlohou týmusu je zabezpečenie a udržovanie imunity produkciou imunokompetentných T-lymfocytov z prekurzorových buniek z kostnej drene [1]. Progenitorové bunky vstupujú do týmusu z krvných ciev na rozhraní kôry a drene. Postupne ako proliferujú, migrujú smerom do kôry a akumulujú sa v podpuzdrovej zóne. Tieto tymocyty neexprimujú ani CD4 ani CD8 diferenciačné antigény, preto sa nazývajú dvojito-negatívne a tvoria asi 5 % buniek normálneho týmusu. Tieto tymocyty následne prechádzajú v týmuse cez rôzne diferenciačné štádiá, pričom súčasne dochádza aj k ich selekcii [6, 7, 8].

Týmus človeka leží v mediastinum superius, u novorodencov siaha kaudálne k osrdcovníku a kraniálne vybieha do oblasti krku. Orgán je zložený z pravého a ľavého laloka variabilnej veľkosti a tvaru, ktoré sú zvonku obalené spojivovým puzdrom. Každý lalok sa delí na množstvo lalôčikov čiastočne oddelených spojivovými septami. Septá rozdeľujú vonkajšiu časť lalôčikov – kôru (cortex thymi), zatiaľ čo vnútorná časť – dreň (medulla thymi) zostáva spoločná. Dôležitou a jedinečnou mikroskopickou štruktúrou týmusu je jeho bunkové mikroprostredie, v ktorom prebieha diferenciácia a selekcia T-lymfocytov [40]. Abnormálny vývoj mikroprostredia týmusu a defekty diferenciácie T-lymfocytov predisponujú organizmus predovšetkým k poruche bunkovej imunity, napríklad k ochoreniam spôsobeným mikroorganizmami, rozmnožujúcimi sa intracelulárne. Patria k nim mykobaktérie, salmonely, listérie, toxoplazma, plesne a predovšetkým vírusy [13].

Historický prehľad

Prvý, kto opísal týmus pri svojich výskumoch srdca, bol Rufus z Efezu (asi 1. stor. n. l.). Galén z Pergamonu (asi 2. stor. n. l.) sa domnieval, že týmus hrá úlohu pri očisťovaní nervovej sústavy. Zistil, že týmus je proporčne najväčší v období detstva. Galén nazval týmus „záhadný orgán“ a toto označenie platí takmer dve tisícročia [23]. Flámsky anatóm Andreas Vesalius (16. stor.) sa domnieval, že týmus slúži ako „hrudníkový vankúš“, ktorý má ochrannú funkciu pre orgány uložené v hrudnom koši. Začiatkom 17. storočia sa dokonca predpokladalo, že nejakým spôsobom reguluje dýchanie u plodov a novorodencov. V roku 1777 Wiliam Hewson prvýkrát publikoval odbornú štúdiu o týmuse, ktorý študoval u psov a teliat. Usúdil, že týmus je zvláštny druh modifikovanej lymfatickej uzliny. Prvý opis vývoja týmusu počas fetálneho a postnatálneho obdobia u niektorých zvierat publikoval Sir Astley Cooper (začiatok 19. stor.). Vo svojej publikácii „The Anatomy of the Thymus Gland“ z roku 1832 potvrdil veľkú variabilitu vo veľkosti a v morfológii týmusu počas fetálneho a postnatálnho rastu. V polovici 19. storočia Arthur Hill Hassall opísal rozdiely v mikroskopickej stavbe týmusu a iných lymfatických orgánov. Všimol si tiež epitelové telieska, vždy prítomné v dreni týmusu, ktoré sú dodnes nazývané podľa neho ako Hassallove telieska.

Týmus sa v 19. storočí považoval aj za orgán, na ktorom sa odráža stav výživy jedinca. Prvýkrát v roku 1810 sa Menkel zmienil o súvislosti medzi atrofiou týmusu a podvýživou. Neskôr tiež Simon (1845) vo svojej knihe o fyziológii týmusu uviedol, že „týmus je veľmi citlivým barometrom výživy“ [24].

V druhej polovici 19. storočia sa stále častejšie objavovali fiktívne choroby spojené s týmusom. Proporčne najväčší týmus u novorodencov a dojčiat bol dlhé desaťročia nesprávne interpretovaný. V roku 1830 J. H. Kopp opísal chorobu zvanú „tymická astma“ (asthma thymicum) ako príčinu náhlej smrti u detí. Podľa neho smrť spôsobilo stlačenie dýchacích ciest „zväčšeným“ týmusom. V tom čase nebolo ťažké identifikovať „zväčšený“ týmus u detí, ktoré zomreli náhle. Najmä keď sa veľkosť týmusu porovnávala s týmusom dieťaťa, ktoré umrelo po dlhotrvajúcej chorobe.

V roku 1889 rakúsky lekár Paltauf zaviedol do praxe ďalšiu nozologickú jednotku: status thymicolymphaticus. Jediným prejavom tejto fiktívnej choroby bol veľký týmus, nájdený pri pitve detí. Negatívnu úlohu pri „diagnostike a liečbe“ tzv. tymickej astmy a status thymicolymphaticus zohrala radiológia. Po zistení v roku 1903, že týmus dojčiat je citlivý na ožiarenie röntgenovými lúčmi, sa táto metóda stala veľmi populárna v terapii týchto fiktívnych ochorení. Prvý pacient bol „liečený“ ožiarením celkovo 96 minút. Dávka bola časom upravená len do „vytvorenia sa kožného erytému“ [23]. Zvýšené riziko malignity štítnej žľazy po ožiarení bolo prvýkrát rozpoznané až v roku 1949 [12]. Takisto sa dokázala aj súvislosť medzi ožarovaním týmusu a výskytom karcinómu prsníka [18], a v súčasnosti sú už známe aj kardiovaskulárne riziká súvisiace s ožiarením mediastína [20].

Aj významný československý morfológ profesor Wolf [43] vo svojej učebnici Histologie z roku 1966 opisuje veľký týmus ako možnú príčinu náhlej smrti malých detí – mors thymica. Na druhej strane pripúšťa, že možno práve veľký týmus je charakteristický pre zdravé dieťa a malé týmusy z patologických oddelení sú vlastne chorobne zmenené orgány po predčasnej involúcii. Neskoršie výskumy, využívajúce meranie veľkosti týmusu, potvrdzovali túto skutočnosť, že zdravé deti majú väčší týmus. S odbúravaním „tymického mýtusu“ začal v roku 1974 John Caffey. V interview, ktoré poskytol médiám, uviedol: „...mnohé chyby v medicíne, ktoré som videl, neboli spôsobené tým, že niekto nepoznal chorobu, ale tým, že niekto nevedel, ako vyzerá zdravý jedinec“ [23].

Na začiatku 20. storočia uskutočnil John Beard sériu histologických pozorovaní týmusu na vyvíjajúcich sa rajách. Zistil, že „...týmus musí byť považovaný za hlavný zdroj všetkých lymfoidných štruktúr tela. Neprestáva existovať v neskoršom živote o nič viac, než ako by zmizla anglosaská rasa, keby sa Britské ostrovy potopili vo vlnách. Pretože tak ako anglosaský kmeň si našiel cestu z pôvodného domova do všetkých častí sveta a vytvoril tam kolónie pre svoj rozvoj, tak aj pôvodné leukocyty, štartujúce z ich rodného miesta v týmuse, prenikli do takmer každej časti tela a vytvorili tam nové centrá pre rast a pre užitočnú prácu pre seba a pre telo.“ Avšak hematológovia ani imunológovia nebrali v tom čase Beardove závery vážne [30].

Lymfopoetická funkcia týmusu bola potvrdená začiatkom minulého storočia, ale napriek tomu imunologická funkcia týmusu nebola ešte dlho známa. Existovali tiež dôkazy o úlohe týmusu vo vzťahu k endokrinným orgánom. V českej učebnici „Obecní a speciální pathologie a pathologická anatomie“ z roku 1948 autori považujú týmus za orgán s určitou endokrinnou funkciou. Podľa nich odstránenie týmusu u mladých psov vedie k poruchám telesného aj duševného vývoja. Dochádza u nich k poruche rastu a lámavosti kostí. Autori však zároveň usudzujú, že zásah, ktorý je pri experimente potrebný, je tak náročný, že môže byť sám čiastočnou príčinou vznikajúcich porúch [27].

Prevratný význam pre objasnenie imunologickej funkcie týmusu mali až experimentálne štúdie austrálskeho lekára Jacquesa Millera [29] na začiatku 60. rokov minulého storočia. Podarilo sa mu experimentálne po prvýkrát dokázať, že odstránenie týmusu myškám hneď po narodení spôsobí poruchu imunitnej odpovede. Zapríčiní:

  • zníženie počtu cirkulujúcich lymfocytov,
  • poruchu rejekcie transplantátu,
  • nadmernú vnímavosť na pridružené infekcie,
  • zníženú celulárnu aj humorálnu odpoveď proti niektorým antigénom.

Experimentálne myši, chované v normálnych podmienkach, uhynuli po 1 až 3 mesiacoch, pravdepodobne pre neschopnosť účinne bojovať s infekciami. Naopak neonatálne tymektómované myši, chované v bezmikróbnych podmienkach, žili ďalej. Ak boli myši tymektizované až v dospelom veku, produkovali tak humorálnu ako aj celulárnu imunitnú reakciu. Dôkazom riadiacej úlohy týmusu v imunitnej odpovedi organizmu sú tzv. nahé myši (angl. nude mouse), ktoré boli vyšlachtené v roku 1970. U týchto zvierat bez srsti sa týmus nevyvíja, čo sa prejaví úplnou stratou imunity [31]. Na základe Millerových experimentov a ďalších výskumov došlo k prevratným poznatkom v imunológii. Tak sa potvrdilo, že už počas embryogenézy týmus produkuje imunologicky kompetentné bunky, T-lymfocyty, ktoré migrujú do iných lymfatických orgánov. V týmuse prejdú lymfocyty špecifickým výberom a dávajú vznik potomstvu buniek, tzv. pomocným T-lymfocytom (Th) a lymfocytom s cytotoxickou funkciou (Tk). Imunokompetentné Th-bunky svojimi receptormi (TCR) reagujú na cudzie patogény proliferáciou. Produkujú látky, ktorými kontrolujú činnosť iných buniek, podieľajúcich sa na imunitných reakciách. Napríklad umožňujú B-lymfocytom, aby sa diferencovali na plazmatické bunky, tvoriace protilátky. Cytotoxické Tk-bunky produkujú proteíny, ktorými sprostredkujú lýzu infikovaných buniek.

Prenatálny vývin týmusu a jeho anomálie

Týmus človeka prekonáva v ontogenéze výrazné morfologické zmeny, zahrňajúce rýchly prenatálny vývin a postupnú (fyziologickú) involúciu v postnatálnom období. Týmus vzniká v oblasti, z ktorej sa v evolúcii živočíchov vyvíjali žiabre. Pri prechode živočíchov z vodného prostredia na suchú zem stratili žiabre svoju dýchaciu a osmoregulačnú funkciu. Pôvodné „žiabrové štruktúry“ sa vo včasnom embryonálnom vývine človeka nazývajú „faryngálne“ [25, 34, 36]. Táto oblasť sa v evolúcii stavcov prispôsobila novým endokrinným a imunologickým úlohám. U ľudského embrya sa v nej vyvíjajú základy mnohých dôležitých orgánov, ako napríklad podnebné mandle, týmus, prištítne telieska a časť stredného ucha.

V embryogenéze človeka vzniká týmus spolu so základom dolných prištítnych teliesok v oblasti párového 3. faryngálneho oblúka (už v 5. týždni vývoja po oplodnení). Základy orgánov tvorí ekto-endodermový epitelový komplex s účasťou mezenchýmu, pochádzajúceho z neurálnej lišty. Základy prištítných teliesok sa presunú na dolný okraj štítnej žľazy (budúce glandulae parathyroideae inf.). Epitelové základy týmusu rastú mediálne a kaudálne (descensus thymi) spolu so základom srdca (descensus cordis). Párové základy sa v 7. týždni vývoja človeka navzájom spoja a uložia pred osrdcovníkom [25, 35, 36]. Epitelový týmus – thymus epithelialis onedlho osídľujú prekurzory T-lymfocytov, ktoré sem migrujú z krvotvorných orgánov. Osídľovanie týmusu prekurzormi T-buniek dosiaľ nie je objasnené, vo vývoji človeka sa začína koncom 2. lunárneho mesiaca [25]. Predpokladá sa, že epitelové bunky produkujú selektívne atraktívne látky (chemokíny), ktoré sprostredkujú migráciu prekurzorov cez krvné cievy v kortikomedulárnych priestoroch týmusu. V ďalšom vývoji sa diferencuje kôra a dreň týmusu, thymus epithelialis sa postupne mení na definitívny lymfoepitelový orgán – thymus lymphaticus.

Následkom neúplného zostupu embryonálneho týmusu je ektopicky uložený orgán, ležiaci vysoko v oblasti krku, tzv. krčný týmus (thymus cervicalis). V ojedinelých prípadoch môže táto vývojová anomália orgánu spôsobiť dysfágiu [3], sťažené dýchanie alebo až obštrukciu dýchacích ciest [32]. „Krčný týmus“ niekedy imituje centrálne uložený edém v oblasti krku [10].

Normálny vývin lymfatického týmusu je od počiatku podmienený prítomnosťou buniek z neurálnej lišty (neuroektoderma). Neurálne lišty sú pôvodne párové epitelové pruhy neuroektodermy. Tvoria prechod medzi povrchovou ektodermou (budúca pokožka) a neurálnou rúrou (základom centrálneho nervového systému). Bunky neurálnej lišty (neural crest cells) sú multipotentné vzhľadom na ich schopnosť meniť sa na rôzne deriváty [14]. Majú vysokú proliferáciu a migračnú aktivitu. Vycestujú do tela embrya, kde sa diferencujú na množstvo bunkových typov s rôznou štruktúrou aj funkciou (napr. gangliové a gliové bunky, pigmentové bunky, spojivové deriváty v oblasti hlavy a krku, odontoblasty zuba).

Mezenchýmové bunky, pochádzajúce z neurálnej lišty indukujú normálny vývin viacerých orgánov [41]:

  1. thymus lymphaticus – podmieňujú atraktívnosť epitelového základu týmusu pre migrujúce prekurzorové T-bunky z hematopoetických orgánov a sú nevyhnutné pre normálnu histogenézu a funkciu týmusu,
  2. glandulae parathyroideae – podmieňujú normálny vývoj, stavbu a funkciu prištítnych teliesok,
  3. glandula thyroidea – vytvárajú spojivo štítnej žľazy,
  4. tvár a krk – podieľajú sa na vývoji skeletu, chrupiek, spojivových a niektorých svalových štruktúr hlavy, tváre a krku,
  5. srdce – podieľajú sa na septácii výtokovej časti srdca, oddelení veľkých ciev a komôr srdca.

Pri niektorých vrodených chybách srdca, ako sú defekt medzikomorového septa, transpozícia veľkých ciev, perzistujúci truncus arteriosus, stenóza vena pulmonalis, je patologicky zmenená aj štruktúra týmusu [28]. Autori predpokladajú, že vrodené chyby sú podmienené poruchou v génoch, ovplyvňujúcich bunky neurálnej lišty. Tak je narušená ich migrácia do základu srdca a týmusu. Typickým príkladom dysgenézy týmusu s primárnym defektom imunity a vrodenými chybami srdca je DiGeorgov syndróm. Patrí do skupiny tzv. CATCH 22 syndrómu, ktorý spôsobuje delécia na chromozóme 22. Charakteristické znaky tohto syndrómu sú: Cardiac defect (srdcové defekty), Abnormal facial features (abnormálne črty tváre), Thymus underdevelopment (nedostatočný vývin týmusu), Cleft palate (rázštep podnebia) a Hypocalcemia (hypokalciémia), ako dôsledok nedostatočného vývinu glandulae parathyroideae [21]. Medzi vrodené chyby, viazané na bunky neurálnej lišty, patria okrem toho aj iné súbory vrodených chýb (napr. rázštepy pier, čeľuste a podnebia, kraniofaciálne dysplázie alebo Hirschsprungova choroba). Súbor takto podmienených vrodených chýb obsahuje tiež CHARGE syndróm (Coloboma, Heart defects, Atresia of nasal conchae, Retardation of development, Genital hypoplasia in males, Ear abnormalities) alebo Waardenburgov syndróm [5].

Vývin týmusu úzko súvisí s vývinom srdca nielen závislosťou od indukčnej aktivity buniek z neurálnej lišty, ale tiež od svojej polohy. Deťom s vrodenými chybami srdca sa počas kardiochirurgickej operácie bežne vykonáva parciálna, resp. totálna tymektómia pre lepší prístup k srdcu. Zatiaľ existuje málo údajov o zmenách v bunkovej imunite následkom tymektómie u malých detí. Niektorí autori [17] však zistili narušenú produkciu a dlhotrvajúce zníženie počtu CD4 a CD8 lymfocytov u tymektizovaných detí. Prehľad imunodeficientných stavov spôsobených narušeným vývinom týmusu je uvedený v tabuľke 1.

Tab. 1. Imunodeficientné choroby v spojení s poruchou vývinu týmusu [11].
Imunodeficientné choroby v spojení s poruchou vývinu týmusu [11].

Mikroprostredie týmusu a jeho funkcia

Mikroprostredie týmusu tvorí súbor buniek, ktoré podmieňujú normálny vývoj imunokompetentných T-lymfocytov z multipotentných kmeňových buniek. Mikroprostredie sa skladá zo siete epitelových buniek (tzv. retikuloepitelové bunky), makrofágov, antigén-prezentujúcich buniek (interdigitujúce dendritové bunky), myoidných buniek a iných. Retikuloepitelové bunky sa podieľajú tiež na bariére krv – týmus (hematotýmusová bariéra) v kôre týmusu. Bariéra zabraňuje prieniku antigénov z krvi do kôrovej časti lalôčikov, kde sa delia a diferencujú T-lymfocyty. V dôsledku tejto bariéry je kontrolovaná výmena látok medzi stenou kapilár a kôrou týmusu.Vývoj mikroprostredia začína už koncom 2. mesiaca vývoja pred narodením. Vtedy vcestujú do týmusu kmeňové bunky T-lymfocytov z pečene a neskôr z kostnej drene.

Na základe funkcie a uloženia, retikuloepitelové bunky sa delia na niekoľko podtypov. Retikuloepitelové bunky uložené v kôre týmusu produkujú rastové faktory, cytokíny vrátane IL-1, IL-6, G-CSF a M-CSF a týmusové hormóny (tymozín 1, tymopoetín, tymulín a týmusový humorálny faktor). Zabezpečujú proliferáciu prekurzorových buniek, kontrolujú dozrievanie a selekciu T-lymfocytov. Počas dozrievania lymfocytov dochádza k ich selekcii. Prežívajú len tie T-bunky, ktoré dokážu rozlíšiť „vlastné“ aj „cudzie“ antigény (pozitívna selekcia). T-bunky, rozlišujúce len „vlastné“ antigény, zanikajú procesom apoptózy (negatívna selekcia). Zrelé T-lymfocyty exprimujú antigénový receptor αα/β (95 %) alebo γα/δ (5 %), pričom lymfocyty s antigénovým receptorom αα/β sa delia na tri skupiny: CD3, CD4 (pomocné Th-lymfocyty), CD3, CD8 (cytotoxické lymfocyty) alebo CD3, CD4 a CD25 (prirodzené regulačné T-lymfocyty) [6, 7, 8]. Tieto lymfocyty opúšťajú týmus cestou krvných a lymfatických ciev a migrujú do špeciálnych oblastí v periférnych lymfatických orgánoch. Charakteristickým znakom drene týmusu sú koncentricky usporiadané epitelové bunky, známe ako Hassallove telieska (corpuscula thymi). Funkcia teliesok nie je dosiaľ objasnená, ale predpokladá sa ich úloha pri lymfopoéze. Najmä pri selekcii a následnom odstraňovaní apoptotických T-lymfocytov [22], prípadne parakrinne riadia vývin T-lymfocytov [4].

Zmeny v stavbe a funkcii týmusu

Týmus sa dlho považoval za orgán malého významu, o jeho funkcii sa uvažovalo len u malých detí (tzv. detská žľaza). Odstránenie tohto orgánu nemalo pozorovateľný efekt na iné orgány tela [19]. Až koncom minulého storočia sa dokázalo, že vrodené chýbanie týmusu spôsobuje postnatálnu imunodeficienciu. Dlho žijúce T-lymfocyty, vyprodukované v dostatočnom množstve funkčným orgánom ešte pred narodením, sú aktívne dlhé roky. Pamäťové T-bunky si zachovajú proliferačnú aktivitu a tvorbu jednotlivých typov T-lymfocytov. Keď sa potvrdilo, že týmus hrá centrálnu úlohu vo vývoji imunitného systému, definoval sa tiež mechanizmus diferenciácie T-lymfocytov a ich význam pre imunitné reakcie. Zrelé T-lymfocyty nesú na svojom povrchu početné receptory, dôležité pri ich imunitnej funkcii. Tieto poznatky priniesli nové terapeutické možnosti pri vývojových anomáliach týmusu a tým aj vrodených poruchách imunity.

Týmus dosahuje svoju najväčšiu hmotnosť vzhľadom k hmotnosti tela v čase narodenia, keď váži približne 15 g. V ďalších rokoch jeho hmotnosť narastá na 30 až 40 g a pretrváva až do puberty. Koncepcia vekom podmienenej involúcie týmusu bola dávno známa ako atrofia orgánu a strata lymfopoézy. Vrchol aktivity dosahuje týmus u detí 6 mesiacov po pôrode, keď obsahuje najväčší celkový počet tymocytov [42]. Po 1. roku života postupne podlieha zmenám, ktoré sú výrazné po puberte a v dospelosti. Vtedy dochádza k nápadnému zmenšeniu týmusu a hromadeniu tukového väziva na úkor lymfatického tkaniva. Rozširujú sa najmä spojivové septá, redukuje sa kôra týmusu a v dreni pribúdajú veľké Hassallove telieska. Tieto vekom podmienené zmeny v stavbe týmusu v postnatálnom období nazývame fyziologická involúcia.

Vekom podmienená fyziologická involúcia týmusu je podľa Staala et al. [37] charakterizovaná:

  • narušením normálnej architektúry týmusu, najmä redukcia kôry,
  • progresívnym znižovaním celularity (počtu buniek) v parenchýme týmusu,
  • znížením relatívneho počtu dvojito-pozitívnych T-lymfocytov a znížením počtu dvojito-negatívnych T-buniek,
  • postupným ubúdaním retikuloepitelových buniek kôry,
  • nízkym počtom zrelých T-lymfocytov migrujúcich z týmusu do periférnych lymfatických orgánov.

Faktory, ovplyvňujúce vekom podmienenú involúciu, nie sú dostatočne preskúmané. Vývin a udržiavanie homeostázy tymocytov je prísne regulovaný mechanizmami mikroprostredia týmusu, kontrolujúceho proliferácie, diferenciácie a apoptózy buniek. Involúciu týmusu, tak fyziologickú ako i patologickú, ovplyvňuje endokrinný systém, napríklad pohlavné hormóny, ale aj rastové faktory a cytokíny. Už je dávno známe, že pri infantilizme alebo u kastrovaných zvierat sa štruktúra a veľkosť týmusu nemení ani v dospelosti [2]. Chirurgicky aj hormonálne vykonaná kastrácia dospelých potkanov spôsobuje evidentnú makroskopickú aj mikroskopickú regeneráciu involvovaného týmusu. Obnovuje sa dokonca tiež cholinergická inervácia tohto orgánu [38]. Vo vývine a pri udržiavaní homeostázy tymocytov zohrávajú dôležitú úlohu glukokortikoidy. Transgénne myši, so zvýšenou citlivosťou na glukokortikoidy, mali neskorší nástup involúcie týmusu [33]. Aktivita týmusu sa zvyšuje aj počas tehotenstva. Podľa Clarkea et al. [9] sa táto aktivita zvyšuje napriek 75% zníženiu hmotnosti týmusu u gravidných myší. Morfologické zmeny pozorovali najmä v počte retikuloepitelových buniek týmusu. Pravdepodobne zvýšená hladina hormónov počas tehotenstva spôsobuje zníženie hmotnosti týmusu aj zníženie počtu tymocytov. K regenerácii týmusu dochádza po pôrode, prípadne po období dojčenia, keď sa hmotnosť aj počet buniek vráti do pôvodných hodnôt. V súčasnosti sa tiež predpokladá, že k involúcii nedochádza len kvôli hormonálnym zmenám, ale aj kvôli odpovedi matky na antigény plodu a kvôli zmenám, ktoré sú riadené neuroendokrinným systémom [26].

Vekom podmienenú involúciu týmusu detí ovplyvňuje aj dojčenie, ako forma pasívnej imunizácie. Veľkosť týmusu je signifikantne väčšia u detí, ktoré sú pravidelne dojčené [16]. Napriek tomu výskum uskutočnený na Slovensku neodhalil štatisticky významné rozdiely v telesnej hmotnosti a dĺžke dojčených a nedojčených detí počas 1. roku života [15].

Steinman et al. [39] skúmali hmotnosť a veľkosť 136 týmusov zdanlivo zdravých jedincov, ktorí umreli náhle (nehoda, infarkt myokardu, akútne krvácanie, samovražda, akútna intoxikácia, pľúcna embólia, syndróm náhleho úmrtia dojčiat). Vek súboru sa pohyboval od 0 až po 107 rokov. Zistili veľké rozdiely vo veľkosti týmusu nielen medzi jednotlivými vekovými skupinami, ale aj v rámci vekových kategórií (smerodajné odchýlky sú výrazne veľké, pozri tab. 2).

Tab. 2. Hmotnosť a objem týmusu v závislosti od veku jedinca [39].
Hmotnosť a objem týmusu v závislosti od veku jedinca [39].
SD – Standard Deviation (smerodajná odchýlka)

Záver

Až do druhej polovice minulého storočia nebol v ľudskom tele menej spoznaný orgán, než týmus, napriek jeho významnej funkcii. Vedecké výskumy, týkajúce sa vývoja, funkcie a patológie týmusu, publikované v posledných desaťročiach, priniesli konečne rešpekt tomuto „záhadnému“ orgánu.

Týmus je plne funkčný orgán už pri narodení a má centrálnu úlohu vo vývoji imunitného systému. Je výlučným orgánom, v ktorom sa z prekurzorov T-lymfocytov diferencujú rôzne sety imunokompetentných T-buniek, schopných rozpoznať „vlastné“ a „cudzie“. Antigénové receptory T-lymfocytov vznikajú mnohonásobnou rekombináciou génov počas ich diferenciácie v mikroprostredí týmusu. Týmus je relatívne najväčší v porovnaní k hmotnosti tela u novorodencov. Mladšie deti majú tiež týmus relatívne väčší.

Vekom podlieha orgán postupným involučným zmenám až do dospelosti. Napriek tomu si až do vysokého veku udržuje lymfopoetickú funkciu. Významné klinické výskumy priniesli údaje o veľkej variabilite a flexibilite týmusu v závislosti od rôznych podmienok (napr. výživa, liečba steroidmi, funkcia nadobličky).

Práca bola podporená grantom Univerzity Komenského č. UK/349/2007 „Analýza mikrovaskulatúry ľudského týmusu pri vrodených chybách srdca“ a grantom VEGA č. 1/3412/06 „Vplyv výživy na telesný rast a vývin detí do jedného roku života“.

Došlo: 15. 6. 2007

Přijato: 19. 10. 2007

Doc. RNDr. Viera Pospíšilová , CSc.

Ústav histológie a embryológie

Lekárska fakulta, Univerzita Komenského

Sasinkova 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: viera.pospisilova@fmed.uniba.sk


Zdroje

1. Béder I. Fyziológia lymfatického systému. In Javorka K, et al. Lekárska fyziológia. Martin: Vydavateľstvo Osveta, 2001: 207–214.

2. Bevelander G. Essentials of Histology. 4th ed. St. Louis: C. V. Mosby Company, 1961: 1–288.

3. Bistritzer T, Tamir A, Oland J, et al. Severe dyspnea and dysphagia resulting from an aberrant cervical thymus. Eur. J. Pediatr. 1985;144: 86–87.

4. Bodey B, Bodey B, Siegel SE, Kaiser HE. Novel insights into the function of the thymic Hassall´s bodies. In Vivo 2000;14(3): 407–418.

5. Brauer PR. Human Embryology: The Ultimate USMLE Step 1. Review. Philadelphia: Hanley & Belfus 2003: 1–130.

6. Buc M. Imunológia. Bratislava: Veda, 2001: 1–464.

7. Buc M. Autoimunita a autoimunitné choroby. Bratislava: VEDA, 2006: 1–500.

8. Buc M, Bucová M. Základná a klinická imunológia pre ošetrovateľstvo a iné nelekárske odbory. Bratislava: Univerzita Komenského, 2006: 1–336.

9. Clarke AG, Gil AL, Kendall MD. The effects of pregnancy on the mouse thymic epithelium. Cell Tissue Res. 1994;75: 309–318.

10. Conwell LS, Batch JA. Aberrant cervical thymus mimicking a cervical mass. J. Paediatr. Child Health 2004;40: 579–580.

11. Day DL, Gedgaudas E. Symposium on nonpulmonary aspects in chest radiology. The thymus. Radiol. Clin. North. Am. 1984;22(3): 519–538.

12. Duffy BJ, Jr, Fitzgerald PJ. Thyroid cancer in childhood and adolescence: report of 28 cases. Cancer 1950;3: 1018–1032.

13. Fölsch UR, Kochsiek K, Schmidt RF, et al. Patologická fyziologie. Praha: Grada Publishing, 2003: 1–588.

14. Fraser SE, Bronner-Fraser M. Migrating neural crest cells in the trunk of the avian embryo are multipotent. Development 1991;112: 913–920.

15. Fuchsová M, Neščáková E, Luptáková L, Drobná H, Katina S. Vplyv dojčenia na telesný rast a vývin detí do jedného roku života. Česká Antropologie 2006;56: 50–53.

16. Hasselbalch H, Engelmann MD, Ersbøll AK, et al. Breast-feeding influences thymic size in late infancy. Eur. J. Pediatr. 1999;158: 964–967.

17. Halnon NJ, Jamieson B, Plunkett M, et al. Thymic function and impaired maintance of peripheral T cell populations in children with congenital heart disease and surgical thymectomy. Pediatr. Res. 2005;57(1): 42–48.

18. Hildreth NG, Shore RE, Dvoretsky PM. The risk of breast cancer after irradiation of the thymus in infancy. N. Engl. J. Med. 1989;321: 1281–1284.

19. Hong R. The Thymus. Chest Surg. Clin. North Am. 2001;11(2): 259–310.

20. Hudecová K, Mladosievičová B. Poškodenie srdca po rádioterapii v detskom veku. Čes.-slov. Pediat. 2008;63(4): 194–200.

21. Chaoui R, Kalache KD, Heling KS, et al. Absent or hypoplastic thymus on ultrasound: a marker for deletion 22q11.2 in fetal cardiac defects. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002;20: 546–552.

22. Chentoufi AA, Palumbo M, Polychronakos C. Proinsulin expression by Hassall´s corpuscles in the mouse thymus. Diabetes 2004;53: 354–359.

23. Jacobs MT, Frush DP, Donelly LF. The right place at the wrong time: historical perspective of the relation of the thymus gland and pediatric radiology. Radiology 1999;210: 11–16.

24. Jeppesen DL. The size of the thymus: an important immunological diagnostic tool? Acta Pædiatr. 2003;92: 994–995.

25. Kapeller K, Pospíšilová V. Embryológia človeka. Martin: Osveta, 2001: 1–371.

26. Kendall MD, Atkinson BA, Muňoz FJ, et al. The noradrenergic innervation of the rat thymus during pregnancy and in the post partum period. J. Anat. 1994;185: 617–625.

27. Kolektiv autorů. Obecní a speciální pathologie a pathologická anatomie. Soubor přednášek na lékařské fakultě Masarykovy university v Brně. Brno: Spolek českých mediků v Brně, 1948: 1–354.

28. Mikušová R, Pospíšilová V, Varga I, Gomolčák P, Polák Š. Retikuloepitelová stróma v normálnom a patologicky zmenenom týmuse. In Polák Š, Pospíšilová V, Varga I. (Eds.) Morfológia v súčasnosti. Bratislava: Univerzita Komenského, 2006: 239–245.

29. Miller J. Immunological function of the thymus. Lancet 1961;2: 748–749.

30. Miller JFAP. The discovery of thymus function and thymus-derived lymphocytes. Immunol. Reviews 2002;18: 7–14.

31. Miller JF. Events that led to the discovery of T-cell development and function – a personal recollection. Tissue Antigens 2004: 509–517.

32. Pai I, Hegde V, Wilson POG, et al. Ectopic thymus presenting as a subglottic mass: diagnostic and management dilemmas. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005;69: 573–576.

33. Pazirandeh A, Jondal M, Okret S. Glucocorticoids delay age-associated thy,ic involution through directly affecting the thymocytes. Endocrinology 2004;145(5): 2392–2401.

34. Pospíšilová V, Slípka J. Pharyngeal region derivates in early human development. Plzeň. lék. Sborn. 2000;74: 93–98.

35. Pospíšilová V, Slípka J. Morfogenetický význam epibranchiálnych plakód. In Tomo IM, Danišovič Ľ. (Eds.) Príspevok k výskumu štruktúr organizmu venované k 70. narodeninám prof. MUDr. Jozefa Zlatoša, DrSc. Bratislava: Slovenská biologická spoločnosť SAV, 2005: 62–64.

36. Slípka J, Pospíšilová V, Slípka J, Jr. Evolution, development and involution of the thymus. Folia Microbiol. 1998;43(5): 527–530.

37. Staal FJT, Weerkamp F, Langerak AW, et al. Transcriptional control of T lymphocyte differentiation. Stem Cells 2001;19: 165–179.

38. Schmidtová K, Dorko F. Cholinergická inervácia týmusu a sleziny po experimentálnom ovplyvnení. In Polák Š, Pospíšilová V, Varga I. Morfológia v súčasnosti. Bratislava: Univerzita Komenského, 2006: 268–272.

39. Steinmann GG, Klaus B, Müller-Hermelink HK. The involution of the ageing human thymic epithelium is independent of puberty. A morphometric study. Scand. J. Immunol. 1985;22: 563–575.

40. Varga I, Polák Š, Pospíšilová V, Tóth F. Týmus – už vyše dve tisícročia záhadami opradený orgán. Medicínsky Monitor 2007;4: 1–8.

41. Varga I, Gálfiová P, Pospíšilová V, Polák Š, Tóth F. Vývin a vrodené chyby týmusu. Neonatologické Zvesti, 2008 (in press).

42. Weerkamp F, De Haas EFE, Naber BAE, et al. Age related changes in cellular composition of the thymus in children. J. Allergy Clin. Immunol. 2005;115(4): 834–840.

43. Wolf J. Histologie. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství, 1966: 1–899.

Štítky
Neonatológia Pediatria Praktické lekárstvo pre deti a dorast

Článok vyšiel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 4

2008 Číslo 4

Najčítanejšie v tomto čísle
Kurzy

Zvýšte si kvalifikáciu online z pohodlia domova

hyperpigmentace úvodní foto kurz
Efektivní snižování hyperpigmentace − od výzkumu k inovacím pro praxi
nový kurz
Autori: dr. Ludger Kolbe, dr. Thierry Passeron, MD, PhD

Autori: doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D.

Autori: MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.

Citikolin v neuroprotekci a neuroregeneraci – od výzkumu do klinické praxe
Autori: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
Autori: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Všetky kurzy
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa