Klíčová slova
onychomykóza, lokální antimykotika, systémová antimykotika, kombinovaná léčba
Onychomykóza je infekční onemocnění nehtového aparátu způsobené mikroskopickými houbami: dermatofyty, kvasinkami a oportunními hyfomycetami. Většina případů onychomykózy (90 %) je dermatofytického původu. Onychomykózy tvoří 50 % všech onemocnění nehtů a 10 % všech kožních onemocnění. 20–30 % pacientů s mykotickou infekcí kůže trpí současně i onychomykózou. Obecně se předpokládá, že onychomykóza postihuje 2,5–8 % populace. Její výskyt se v České republice v posledních letech zvýšil a tento nepříznivý trend pokračuje. Souvisí to s řadou faktorů: lidé více nosí uzavřenou a neprodyšnou obuv z nevhodných materiálů a hromadně využívají plavecké bazény, společné sprchy, sauny a současně se snížil hygienický dozor nad těmito zařízeními, klesla také úroveň dodržování hygienických pravidel, neboť se zhoršilo povědomí o rizicích vyplývajících z dlouhodobého přežívání spor hub v roštech sprch a saun, v bazénech a hotelových kobercích. Významně se prodloužila délka života, onychomykóza se jen vzácně vyskytuje u dětí, naproti tomu 60 % všech případů onychomykózy spadá do věkové skupiny nad 60 let. Rozšiřuje se populace, u které se vyskytuje predispozice k onychomykóze, a to především kvůli sportování s traumatizací perionychiální zóny, diabetes mellitus, cévním onemocněním s trofickými změnami na periferii končetin, obezitě a stavům imunodeficitu jakékoli etiologie (terapie antibiotiky, kortikosteroidy, cytostatiky, infekce HIV).29
V léčbě onychomykóz můžeme využít režimy lokální léčby, systémové léčby nebo kombinace lokální a systémové léčby.25
U onemocnění onychomykózou, která nepostihují více než 25 % plochy nehtové ploténky, má lokální léčba šanci na úspěch, pokud se nejedná o postižení u palce na noze. Dále slouží lokální léčba jako doplněk léčby celkové (kombinované léčebné režimy). V lokální léčbě je nutno vytrvat až do kompletního zhojení všech postižených nehtů. Lokální antimykotika lze aplikovat také z profylaktických důvodů, a to zejména k zabránění relapsu (u případů, ve kterých původní infekce ploténky nebyla kompletně vyléčena) či reinfekce (nová infekce v intervalu jednoho roku od kompletního zhojení nehtové ploténky) onemocnění.13
K lokální léčbě je nezbytné zvolit antimykotikum s dobrou schopností penetrace do nehtové ploténky, nejlepším vehikulem lokálních antimykotik je nehtový lak. Požadavky na úspěšnou lokální léčbu („ideální antimykotický lak“) zahrnují látku s prokázaným antimykotickým účinkem, vy sokou koncentraci této látky v receptuře, transunguální difuzi účinné látky v hladinách přesahujících minimální inhibiční koncentraci, jednoduchou a snadnou aplikaci laku. Transunguální difuze zvolené antimykotické látky je nezbytnou a omezující podmínkou použití. Závisí obecně na anatomii nehtu, jeho fyzikálně-chemických vlastnostech, chemických vlastnostech účinné látky a fyzikálně-chemických vlastnostech vehikula, které ji obsahuje.
Nehtová ploténka je tvořena pevným keratinem, pevná je zejména její horní dorzální vrstva. Pevnost nezávisí pouze na uspořádání a vzájemném spojení buněk, ale také na transverzální orientaci vláken keratinu k ose růstu ploténky. Silná odolnost keratinu vůči difuzi účinných látek se vysvětluje vysokým počtem laterálních vazeb mezi jeho vlákny (disulfidové můstky, vodíkové vazby, elektrostatické vazby).
Zvolená antimykotická látka musí být vhodným keratinofilním lékem, významnou roli hraje také její molekulární hmotnost a lipo-hydrofilní profil.
Je obecně známo, že lékové formy určené pro kožní podání nejsou vhodné k aplikaci na nehtovou ploténku, a to ani při použití látek zlepšujících penetraci (dimethylsulfoxid, acetylcystein, thioglykolát sodný, síran sodný a jiné). Proto byla vyvinuta vehikula, která vyšla z kosmetických laků na nehty. V podobě bezbarvého laku se v současné době používají v mnoha zemích zejména dvě sloučeniny: amorolfin a ciklopirox. Tyto přípravky splňují dvě klíčové podmínky – účinná látka je po dlouhou dobu v kontaktu s nehtovou ploténkou a díky odpařování volatilní části vehikula dochází k významnému zvýšení koncentrace antimykotické látky na povrchu ploténky, což vede k vytvoření vysokého koncentračního gradientu. Ten je nezbytný pro maximální penetraci účinné látky do nehtové ploténky a nehtového lůžka. Složením laku (rozpouštědlo, polymer, změkčovač) je možné upravit a optimalizovat uvolňování antimykotické látky a udržet tak její vysokou koncentraci v nehtové ploténce. Díky okluzi transunguálního terapeutického systému v laku dochází ke snížení transunguální ztráty vody a ke zlepšení transportu antimykotika do nehtové ploténky, resp. v nehtové ploténce.12,17,18,20–22
V ČR jsou dostupné nehtové laky s obsahem 5 % amorolfinu nebo 8 % ciklopiroxu.
Mechanismus účinku: Amorolfin patří do morfolinové skupiny antimykotických látek a vykazuje široké antimykotické spektrum, naopak bakterie, s výjimkou Actinomyces, nejsou na amorolfin citlivé. Proti kvasinkám je také méně účinný. Jeho fungicidní účinek je dán blokádou dvou kroků v syntéze fungálního ergosterolu – blokádou Δ-7; Δ-8-izomerázy a Δ-14-reduktázy dochází k hromadění nezvyklých monopolárních sterolů a k poškození buněčné membrány hub.13,15,21
Farmakokinetika: Po aplikaci ve vodě nerozpustného laku s 5% obsahem amorolfinu dochází k evaporaci volatilní části vehikula, což vede k vzestupu koncentrace amorolfinu na povrchu nehtové ploténky na 27 %.15,17,18,20–22,30 Po uvolnění účinné látky z vehikula laku amorolfin velmi dobře penetruje do nehtové ploténky a do nehtového lůžka. Flux amorolfinu do nehtové ploténky je pomalý a byl studován teprve v posledních letech, jeho hodnota činí 0,13 μg/cm2/den.12,17,18,30 Amorolfin se aplikuje na postižené nehtové ploténky 1–2x týdně. Při lokálním způsobu aplikace je jeho systémová absorpce velmi nízká, ani po dlouhodobém používání laku na nehty se neprokázala akumulace amorolfinu v organismu.13,15,21
Farmakodynamika: V monoterapii onychomykóz bez postižení nehtové matrix vykazuje amorolfin klinické vyléčení (klinicky zdravý nehet) u 12,7–52 % pacientů,19,23 mykologického vyléčení (negativní mikroskopie a kultivace) nehtové ploténky je dosaženo u 70,6–79,2 % pacientů.23,24
Mechanismus účinku: Ciklopirox je derivátem hydroxypyridonu. Jeho mechanismus účinku je komplexní, nezasahuje však do syntézy fungálního sterolu, jako je tomu u amorolfinu. Chelatačním mechanismem (zejména chelatace iontů Fe3+ a Al3+) je dosaženo blokády antioxidační ochrany hub (inhibice kataláz a peroxidáz), je tak omezena intracelulární degradace toxických peroxidů a dále je blokována tvorba energie v cytochromech buněk hub. Dále dochází k ovlivnění membránových funkcí hub, zejména se jedná o poruchu adherence hub k povrchům a intracelulární depleci esenciálních aminokyselin a nukleotidů rostoucích buněk hub. Ciklopirox také vykazuje protizánětlivý účinek blokádou cyklooxygenázy a lipooxygenázy. Tento komplexní mechanismus účinku je zodpovědný za minimální riziko vzniku rezistence k ciklopiroxu. Jeho antifungální spektrum je široké a účinný je také proti širokému spektru gramnegativních i grampozitivních bakterií, včetně kmenů rezistentních k běžně používaným antibiotikům (methicilin, vankomycin, ofloxacin). Jelikož u smíšených infekcí nehtových plotének jsou často přítomny bakterie (zejména Pseudomonas aeruginosa), má tak použití ciklopiroxu významnou výhodu proti morfolinovým či azolovým antimykotikům.12,17,18,30
Farmakokinetika: K dispozici jsou dva typy laku s 8% obsahem ciklopiroxu: jeden lak s obsahem ethylacetátu a isopropylalkoholu (ve vodě nerozpustné vehikulum, které není dostupné v ČR) a druhý, hydrosolubilní lak s hydroxypropylchitosanem. Hydrosolubilní lak vytvoří po aplikaci na nehtovou ploténku elastický, průhledný film s koncentrací ciklopiroxu 35 %. Flux ciklopiroxu do nehtové ploténky je rychlý a dosahuje hodnot 33,89 μg/cm2/den.17,18,30 Hydrosolubilní lak s obsahem ciklopiroxu se nanáší na postižený nehet 1x denně. Při lokálním způsobu aplikace je systémová absorpce ciklopiroxu velmi nízká, i po dlouhodobém používání laku na nehty se neprokázala akumulace ciklopiroxu v organismu.13,21
Farmakodynamika: V monoterapii onychomykóz bez postižení nehtové matrix vykazuje ciklopirox mykologické vyléčení nehtové ploténky u 46,7–85,7 % pacientů,8 klinického vyléčení bylo dosaženo u 25,7–64,3 %,27 kompletního vyléčení (klinicky zdravý nehet a negativní mykologická mikroskopie a kultivace) pak ve 22 % případů.15,28
Byly provedeny klinické studie, které vzájemně porovnaly jednotlivé výše uvedené laky ve farmakokinetických parametrech a klinické účinnosti. O fluxu jednotlivých účinných látek již bylo pojednáno výše, množství penetrovaného ciklopiroxu je téměř 10x větší, než jak je tomu u amorolfinu (0,98 μg/mg nehtu vs. 0,14 μg/mg nehtu).17,18 Rovněž byla srovnána penetrace ciklopiroxu z obou dostupných lékových forem (ve vodě rozpustný lak s obsahem hydroxypropylchitosanu vs. ve vodě nerozpustný lak s obsahem ethylacetátu a isopropylalkoholu) – lepší byla prokázána u hydrosolubilního laku s hydroxypropylchitosanem. Dále byly navzájem porovnány farmakokinetické parametry laků s obsahem účinných látek ve stejných vehikulech (amorolfin vs. ciklopirox v hydrosolubilním laku s obsahem hydroxypropylchitosanu) a v různých vehikulech (amorolfin v laku nerozpustném ve vodě) – amorolfin vykázal větší transunguální penetraci z ve vodě rozpustného laku proti laku ve vodě nerozpustnému, avšak ciklopirox ve srovnání s amorolfinem (oba v laku rozpustném ve vodě) vykázal lepší farmakokinetické vlastnosti (jak v hodnotě fluxu účinné látky do nehtové ploténky, tak v množství účinné látky v nehtové ploténce).2,12,17,18
Při srovnání klinické účinnosti obou dostupných laků došlo v rameni s ciklopiroxem v hydrosolubilním laku ke kompletnímu vyléčení (negativní mykologické vyšetření – mikroskopie a kultivace – a klinicky zdravý nehet) u 35 % pacientů vs. u 11,7 % pacientů v rameni s amorolfinem v laku nerozpustném ve vodě. Co se týče léčebného úspěchu (negativní mykologické vyšetření – mikroskopie a kultivace – a méně než 10 % zbytkového postižení nehtové ploténky onychomykózou), v rameni s hydrosolubilním lakem s obsahem ciklopiroxu ho dosáhlo 58,3 % pacientů vs. 26,7 % pacientů v rameni s amorolfinem. Pro nezávislé hodnocení obou antimykotických substancí bylo sledováno kompletní mykologické vyléčení (negativní mikroskopie a kultivace), které bylo v rameni s amorolfinem prokázáno v 81,7 % případů, zatímco v rameni s ciklopiroxem ve 100 %.12
Jsou vzácné, mohou se vyskytnout poruchy nehtů (zvýšená lomivost nebo zabarvení nehtových plotének), ovšem tyto nežádoucí účinky mohou být spojeny také se samotnou onychomykózou.13 Velmi vzácně jsou popisovány erytém, pálení a svědění v místě aplikace.
K systémové léčbě přistupujeme tehdy, jsou-li postiženy nehty palců u nohou nebo 4 a více ostatních nehtů, jestliže změny postihují více než 25 % plochy nehtové ploténky nebo pokud po 6 měsících lokální léčby není vidět žádný účinek. Vzhledem ke složité diferenciální diagnostice nehtových onemocnění je žádoucí, aby byla diagnóza onychomykózy před nasazením perorální léčby verifikována mykologickým vyšetřením (pozitivita buď mikroskopického, nebo kultivačního vyšetření, v nejednoznačných případech průkaz agens PCR technikami nebo histologický průkaz onychomykózy ve snesené části nehtové ploténky). Pro perorální léčbu můžeme využít terbinafin 250 mg denně podávaný kontinuálně po dobu 3–4 měsíců. Další možností je itrakonazol v pulzním režimu – podává se 400 mg denně ve dvou dílčích dávkách po dobu jednoho týdne, pulzy se opakují vždy po měsíci a celkově se podávají 3–4. Flukonazol pro svou menší účinnost a absenci akumulace v nehtovém keratinu není k léčbě onychomykóz doporučován (hydrofilní flukonazol se slabě váže na hydrofobní nehtový keratin), ketokonazol není pro svou významnou hepatotoxicitu k léčbě vhodný vůbec.5–7,9,13,14,25,26
Asi 20–25 % pacientů s onychomykózou špatně nebo vůbec nereaguje na léčbu systémovým antimykotikem. Zevrubnou analýzou byly identifikovány faktory této non-respondence:11
Kombinovaná léčba využívající lokální antimykotikum, systémové antimykotikum a mechanickou abrazi nehtové ploténky pilováním umožní vyléčit onychomykózu v případech výše zmiňované non-respondence. Kombinovaná léčba vychází ze strategie duální penetrace léků do nehtové ploténky, při níž systémové antimykotikum proniká do nehtové ploténky z matrix a nehtového lůžka a lokální antimykotikum proniká do nehtové ploténky z jejího povrchu. Dochází tak k akumulaci antimykotik v dostatečné koncentraci v nehtovém lůžku, matrix a v celé ploténce včetně laterálních okrajů. Systémové antimykotikum také zabraňuje přítomnosti tinea pedis, která je běžným zdrojem reinfekce. Mechanická abraze pak významně snižuje přítomnost patogenu v nehtové ploténce a zlepšuje penetraci antimykotik do ní.
Podmínkou kombinované terapie je synergie mezi systémovým a lokálním antimykotikem.4,11 První synergický efekt mezi antimykotiky popsal Medoff v roce 1971, a to mezi amfotericinem B a 5-fluorocytosinem (flucytosinem) u pacientů s kryptokokovou meningitidou a hlubokou kandidózou.22 V kombinované léčbě onychomykóz se nejčastěji využívá synergie účinků amorolfinu s itrakonazolem, amorolfinu s terbinafinem nebo ciklopiroxu s terbinafinem.20 V provedených studiích dosáhlo kompletního vyléčení (tj. negativní mykologické vyšetření a klinicky zdravý nehet) v rameni se samostatně podávaným itrakonazolem v dávce 200 mg denně 12 týdnů 68,8 % pacientů, proti tomu v rameni se stejnou dávkou itrakonazolu v kombinaci s 5% amorolfinem 1x týdně 24 týdnů 93,9 %.16 V ramenech samostatně podávaného terbinafinu 250 mg denně 12 týdnů vs. v kombinaci s 5% amorolfinem 1x týdně 15 měsíců vykazovalo kompletní vyléčení 37,5 %, resp. 72,3 % pacientů.1 Klinické vyléčení (klinicky zdravý nehet) bylo prokázáno v rameni s celkově podávaným terbinafinem v dávce 250 mg 2x denně po dobu jednoho týdne v měsíci (pulzní režim) v 71,7 % případů, v kombinaci terbinafinu s ciklopiroxem v laku aplikovaným 1x denně bylo dosaženo klinického vyléčení v 82,6 % případů.3
Závěry studií kombinujících lokální a systémová antimykotika jasně dokládají jejich větší účinnost v terapii onychomykóz. Kombinovaná léčba vykazuje širší antifungální spektrum, vícestupňový mechanismus účinku a zvýšenou fungicidní aktivitu při snížené koncentraci antimykotik. Dochází tak ke zvýšení účinnosti léčby a zároveň i její bezpečnosti a tolerance, zkrácení doby trvání systémové antimykotické léčby a redukci možných nežádoucích účinků.
Onychomykóza je onemocnění, které může výrazně snížit kvalitu života pacienta: 51 % postižených má potíže při chůzi, u 33 % je infekce zdrojem značných bolestí, u 23 % je příčinou sociální izolace a u 13 % omezuje pracovní uplatnění. Neléčené nebo špatně léčené onemocnění může být zdrojem vážných komplikací zejména u diabetiků a pacientů s imunodeficiencí, může predisponovat k erysipelu či diabetické noze. Přesto někteří pacienti i lékaři považují onychomykózu pouze za kosmetický problém, případně nevědí, že existuje moderní účinná léčba. Přetrvávají také obavy z ablace nehtu, ačkoliv dnes je prováděna jen zcela výjimečně.
Lokální léčba onychomykóz je možná lokálními antimykotiky ve formě laku. Tato léčba má naději na úspěch, pokud není postiženo více než 25 % plochy nehtové ploténky. Pronikání antimykotika v laku lze usnadnit zeslabením povrchu nehtů pilováním. Závěry studií preferují používání hydrosolubilního laku s obsahem ciklopiroxu, jehož mechanismus účinku je komplexní a jehož farmakokinetické parametry (flux do nehtové ploténky a množství penetrovaného ciklopiroxu) jsou lepší než u amorolfinu. Výzkum v oblasti lokálních antimykotik, které lze použít v léčbě onychomykóz, nadále trvá. Ve světě jsou k dispozici efikonazol, lulikonazol a tevaborol v nových, transunguálních terapeutických systémech. V klinických studiích se zkoumá terbinafin ve formě transferozomu.
Závěry studií dávají v léčbě onychomykóz přednost kombinovaným léčebným schématům. Je vhodné pokračovat v profylaktické monoterapii antimykotiky u pacientů, kteří byli úspěšně vyléčeni. Tato profylaktická léčba snižuje riziko relapsu i reinfekce onemocnění.
Spory hub se vyskytují ve společných umývárnách, sprchách, sportovištích, na podlahách kolem bazénů a všude tam, kde chodí lidé bosi. Je nutno si uvědomit, že odloučené kožní šupiny a části nehtů jsou infekční několik měsíců. Proto by pacienti neměli v těchto zařízeních chodit naboso. Při pocitu svědění v prostoru mezi prsty je vhodné použít lokální antimykotikum, potivost nohou je vhodné zmírnit nošením bavlněných ponožek, prodyšné obuvi a lokálně používat antiperspirační prostředky. K dalším preventivním opatřením patří zabraňování mikrotraumatizace nehtových valů a nehtů, změkčování hyperkeratóz na ploskách keratolytickými externy a včasná léčba ortopedických vad. Nedílnou součástí léčby a prevence onychomykóz je rovněž pravidelná dezinfekce rukavic, ponožek a obuvi 1x týdně antimykotickým dezinfekčním prostředkem.
Litvik R., Současný pohled na léčbu onychomykóz. Farmakoterapie 2018;14(4):572–577.
