Vztah vitaminů B k diabetu mellitu

Overview

Vitaminy patří spolu se stopovými prvky do skupiny esenciálních živin zvaných mikronutrienty, protože jsou pro lidský organismus potřebné v relativně malém množství. Jejich karence se zpravidla rozvíjí v delším časovém období, a proto se nejčastěji manifestuje u pacientů s chronickým onemocněním, podvýživou nebo při nedostatečné suplementaci v rámci dlouhodobé umělé výživy.

Vitaminy skupiny B jsou ve vodě rozpustné látky, které mají především vztah ke krvetvorbě a nervové soustavě; jejich nedostatek potom může způsobovat zejména různé anémie a neuropatie. Nicméně byly popsány také vztahy všech vitaminů skupiny B k různým typům diabetu a jejich komplikacím. Vitaminy skupiny B mají vztah ke glukózovému metabolismu, jejich snížená sérová hladina může být rizikovým faktorem vzniku a rozvoje diabetu. Suplementace jednotlivých vitaminů je relevantní pro prevenci a/nebo terapii diabetu a jeho komplikací.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – obezita. – vitaminy B

ÚVOD

Vitaminy skupiny B jsou chemicky rozmanitou třídu sloučenin rozpustných ve vodě. Vyskytují se v potravinách bohatých na bílkoviny (maso, mléčné výrobky a vejce), nacházejí se také v listové zelenině, fazolích a hrachu (tab. 1) a některých obohacených potravinách, jako jsou snídaňové cereálie, pečivo a kojenecká výživa (1).

Tyto vitaminy se podílejí jak na katabolických, tak na anabolických procesech. Jsou kritickými kofaktory pro axonální transport, syntézu neurotransmiterů a mnohé buněčné metabolické dráhy. Vitaminy skupiny B jsou kofaktory pro mnohé esenciální enzymy zapojené do biosyntézy RNA a DNA. Každý vitamin skupiny B je buď kofaktorem (obvykle koenzymem) pro klíčové metabolické procesy, nebo prekurzorem potřebným k jeho tvorbě.

Deficity vitaminů skupiny B se považují za etiologické faktory při vzniku různých převážně neurologických, dermatologických a hematologických onemocnění (tab. 1), ale ukazuje se i vztah mezi různými druhy diabetu mellitu (DM) (zejména DM1, DM2 a gestační DM [GDM]), jejich komplikacemi a jednotlivými vitaminy skupiny B (1).

VITAMINY B A GLUKÓZOVÝ METABOLISMUS

Tiamin, niacin, pyridoxin a biotin se podílejí na metabolismu glukózy, který zahrnuje glykolýzu, pentózový cyklus, glykogenolýzu a glukoneogenezi (2):

• Tiamin působí jako kofaktor při přeměně glukózy na různé další sacharidy a tato dráha je klíčovým zdrojem nikotinamidadenindinukleotidu, který je nezbytný pro biosyntézu mastných kyselin a glukózy.
• Niacin se podílí na více než 400 enzymatických reakcích, z nichž mnohé souvisí s energetickým metabolismem a citlivostí buněk na inzulin.
• Pyridoxin reguluje hladinu glukózy v krvi tím, že usnadňuje rozklad glykogenu v játrech, zvláště když glykémie poklesne.
• Biotin se podílí na metabolismu glukózy včetně regulace absorpce glukózy v játrech, glukoneogeneze a funkce inzulinových receptorů.
     

VITAMINY B A DM1

Na základě preklinických a klinických důkazů se dá předpokládat, že interakce mezi intenzivní inzulinovou terapií a suplementací tiaminem u diabetika může zahrnovat 4 procesy, které ve finále ovlivňují metabolismus glukózy (a tím pádem i glykemii): synergické zvýšení metabolismu glukózy (tiamin aktivuje glukokinázu a ovlivňuje regulaci glyceraldehydfosfátdehydrogenázy), zmírnění oxidačního stresu, podpora regenerace jater a zmírnění rizika hypoglykemie (3, 4). U DM1 byl zjištěn také vliv tiaminu na játra ve smyslu inhibice glukoneogenezy a tím pádem poklesu glykémie (5).

Několik humánních studií a metaanalýz zjistilo, že hladiny tiaminu v plazmě jsou mnohem nižší u pacientů s DM1 (6, 7). Tyto nižší hladiny tiaminu mohou být způsobeny zvýšením clearance tiaminu ledvinami při diabetické nefropatii.

Deficit tiaminu je běžný u pacientů s DM1 s diabetickou ketoacidózou. Tiamin je totiž kofaktor pyruvátdehydrogenázy, která hraje klíčovou roli v aerobním metabolismu glukózy. Nedostatek tiaminu tak teoreticky napomáhá rozvoji anaerobního metabolismu a hyperlaktátémii, což může prodloužit délku terapie. Předpokládá se, že podávání tiaminu zlepší aerobní metabolismus a povede k rychlejšímu vyřešení acidémie, na což se zaměřuje právě probíhající izraelsko-americká studie (8).

Coggeshall et al. (1985) zjistili, že při denním podávání vysokých dávek biotinu u pacientů s DM1 došlo ke snížení hladiny glukózy v krvi nalačno. Hladina biotinu v epitelové tkáni byla vyšší ve srovnání s nediabetiky, v plazmě byly hladiny biotinu stejné u diabetiků i nediabetiků. Z těchto pozorování byl vyvozen předpoklad, že u diabetických pacientů dochází k abnormální vazbě biotinu, a proto je biologicky nedostupný (9).

Suplementace kombinací biotinu a pikolinátu chromu u potkanů s DM1 prokázala antidiabetické účinky zvýšením exprese glukózového transportéru 4. Tato kombinace zabránila inzulinové rezistenci v kosterním svalu. Studie provedené na hlodavcích a v kultivovaných hepatocytech ukázaly, že suprafyziologická hladina biotinu indukuje zlepšenou expresi glukokinázy a snnižuje glukoneogenní enzym fosfoenolpyruvátkarboxykinázu při nízké expozici inzulinu. Tyto účinky mohou být následným důsledkem skutečnosti, že biotin snižuje expresi mRNA forkhead box proteinu O1 (FOXO1), což je transkripční faktor, který hraje důležitou roli v regulaci glukoneogeneze a glykogenolýzy inzulinovou signalizací. Inzulinový antagonismus tohoto transkripčního faktoru je hlavně zodpovědný za jeho modulační vliv na jaterní glykolýzu a glukoneogenezi. Proto vysoká dávka biotinu potlačuje hladiny FOXO1 (10).

U diabetiků 1. typu však může být vztah vitaminů B a samotného diabetu i nepřímý. DM1 je považován za autoimunitní onemocnění a jako takové je asociováno s dalšími autoimunitními procesy, často se jedná o autoimunitní gastritidu a celiakii. Obě onemocnění mohou způsobovat poruchu vstřebávání kobalaminu, celiakie i poruchu vstřebávání kyseliny listové (11, 12).

VITAMINY B, OBEZITA A DM2

Několik studií a metaanalýz zjistilo, že hladiny tiaminu v plazmě jsou mnohem nižší u pacientů s DM2 (6, 7, 13). To může být způsobené zvýšením clearance tiaminu ledvinami při diabetické nefropatii (7).
Některé malé studie ukázaly, že perorální suplementace tiaminu 150–300 mg/den může snížit hladiny glukózy u pacientů s DM2 nebo poruchou glukózové tolerance (14, 15). Autoři těchto studií však neposuzovali potenciální klinický význam těchto zjištění.

Pravidelné užívání dostatečného množství niacinu denně (ať už v potravě nebo ve formě výživových doplňků) je protektivním faktorem vzniku DM2. Při nedostatečném příjmu tato protekce u lidí zaniká (16).

Další malé studie zase zjistily, že perorální megadávky niacinu (3–4,5 g/den) naopak zvyšují hladiny glukózy v krvi a hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) u lidí s diabetem nebo i bez něj (17). Nicméně podle metaanalýzy 8 podstatně větších studií z roku 2020 niacin u diabetiků 2. typu glykémii nijak neovlivňuje (18).

U myší, u kterých byla indukována jaterní inzulinová rezistence, byly pozorovány zvýšené hladiny kyseliny pantotenové (19). Její zvýšené hladiny byly pozorovány také u lidí s DM2 a obezitou (20). Pokud u nich došlo k diabetické nefropatii, kyselina pantotenová byla detekována v moči ve sníženém množství (21).

Ahn et al. (2011) zjistili, že nově diagnostikovaní diabetici 2. typu mají nižší koncentraci pyridoxal-5-fosfátu, což je aktivní forma pyridoxinu, v porovnání s nediabetiky (22). Nicméně dlouhodobá placebem kontrolovaná studie se suplementací vitaminy B v trojkombinaci (pyridoxin, kyselina listová a kobalamin) nezjistila žádné rozdíly v riziku vzniku DM2 u žen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (23). Přestože hladina pyridoxinu není jasně spojena s rozvojem DM2, existuje náznak, že jeho nedostatek může negativně ovlivnit progresi některých diabetických komplikací. V tomto smyslu experimentální myší model suplementace pyridoxaminem prokázal sníženou hladinu inzulinu a zvýšenou inzulinovou senzitivitu bez vlivu na hladinu glukózy v krvi (24). A naopak, u lidí s DM2 jsou podle několika studií a metaanalýz hladiny pyridoxinu výrazně snížené (13).

Podle několika studií a metaanalýz jsou hladiny biotinu u pacientů s DM2 nižší (13). Suplementace biotinem perorálně v dávce alespoň 9 mg/den způsobí u diabetiků 2. typu signifikantní pokles glykémie nalačno, avšak ne pokles inzulinu ani HbA_1c. Suplementace v dávce menší než 9 mg/den neměla na glykémii žádný vliv (25). Biotin způsobuje zlepšení narušeného metabolismu glukózy stimulací glukózou indukované sekrece inzulinu v beta-buňkách pankreatu a urychlením glykolýzy v játrech a pankreatu (biotin totiž reguluje expresi hepatální a pankreatické glukokinázy na transkripční i translační fosfoenolpyruvátkarboxykinázy na transkripční úrovni). Účinky biotinu na glukózou indukovanou sekreci inzulinu byly zkoumány na zvířatech metodou izolované perfuze pankreatu. Pankreas potkanů s deficitem biotinu má zhoršenou inzulinovou odpověď na glukózu. Biotin totiž indukuje zvýšené uvolňovaní inzulinu, které je vyvoláno glukózou (26).

Nedostatek kyseliny listové a kobalaminu vede u lidí k hyperhomocysteinémii, zejména jsou-li přítomné genetické polymorfismy, což je závažný rizikový faktor obezity a DM2 (27). Rovněž k rozvoji gestačního DM může vést i nerovnováha mezi kyselinou listovou a kobalaminem ve smyslu nadbytku kyseliny listové a nedostatku kobalaminu (28).

Podle několika malých humánních randomizovaných studií suplementace kyselinou listovou způsobuje snížení inzulinové rezistence (29). Vyšší příjem kyseliny listové v potravě je u žen protektivním faktorem před vznikem DM2 (30). Na druhé straně je několik humánních studií, které neprokázaly žádný vztah kyseliny listové ke glykémii, a pokud nějaký signifikantní vztah zjištěn byl, neměl skoro žádný klinický význam (29).

Podle humánní studie z roku 2022 má podávání směsi vitaminů B (tiamin, riboflavin, niacin, pyridoxin, kyselina listová a kobalamin) inverzní vztah k inzulinové rezistenci. Z této práce však není zřejmé, zda se jedná o synergický vliv všech vitaminů B, nebo pouze jednoho z nich (31). Podle další humánní studie z roku 2024, která měla velmi podobný design, jsou tiamin, riboflavin, pyridoxin, kyselina listová a kobalamin protektivními faktory před vznikem DM2. Pouze u niacinu tento protektivní účinek pozorován nebyl (32).

Diabetici 2. typu jsou často obézní. Jednou z možností řešení obezity je bariatrická chirurgie, například bandáž žaludku. Tento chirurgický výkon může způsobit poruchu vstřebávání kobalaminu. I to může být jedna z příčin nedostatku tohoto vitaminu při DM2 (33).

Kromě toho diabetolog nesmí zapomínat na to, že metformin coby nejčastěji používané perorální antidiabetikum snižuje vstřebávání kobalaminu, pokud se užívá alespoň 3–4 roky v dávce > 2000 mg/den. Proto by jeho uživatelé neměli opomíjet pravidelnou kontrolu hladin alespoň 1× ročně (11, 34).

VITAMINY B, DM A TĚHOTENSTVÍ

Podávání tiaminu a riboflavinu během těhotenství se jeví jako prevence před vznikem diabetu (35, 36). U hladin biotinu se neprokázalo, že by měly nějakou souvislost s GDM (37).

Kyselina listová by měla být užívána diabetičkami v perikoncepčním období, neboť nedostatek kyseliny listové může postihovat plod (tab. 1). Ve Velké Británii se proto u těhotných diabetiček doporučuje suplementace v dávce 5 mg denně (38). Rovnováha kyseliny listové a kobalaminu je nezbytná pro metylaci DNA a syntézu nukleových kyselin. Nerovnováha těchto dvou vitaminů (vyvolaná např. užíváním metforminu) ve smyslu nadbytku kyseliny listové a nedostatku kobalaminu může vést ke genomické nestabilitě a aberantní genové expresi, což může poškozovat plod (39). Tato nerovnováha může také vést k rozvoji gestačního DM a obezity u původně zdravých těhotných (40).

VITAMINY B A DIABETICKÁ NOHA

Rozsáhlá metaanalýza 30 studií z roku 2023 poukázala na spojitost nedostatku kyseliny listové a kobalaminu u diabetiků s diabetickou nohou (41). V případě jejich deficitu je tedy u těchto pacientů třeba začít se suplementací jako podpůrnou léčbou.

VITAMINY B A DIABETICKÁ NEUROPATIE

Mezi tzv. neurotropní vitaminy patří tiamin, pyridoxin a kobalamin. Všechny 3 se standardně používají k léčbě neuropatie včetně diabetické. Tiamin se v tomto případě podává ve formě rozpustné v tuku jako benfotiamin (42). Nicméně jejich efekt je v tomto případě sporný, studiemi nebyl jednoznačně prokázán (43).

Vysoké dávky biotinu v jedné více než 30 let staré studii, realizované pouze na 3 (!) pacientech, také prokázaly užitečnou terapeutickou úlohu, zejména v primárních stadiích diabetické periferní neuropatie (44), i když biotin není zařazován mezi neurotropní vitaminy.

VITAMINY B, DM A ENDOTELOVÁ DYSFUNKCE

Dexpantenol, alkoholový derivát kyseliny pantotenové, měl podle studie z roku 2014, realizované na diabetických potkanech vykazovat adjuvantní terapeutické vlastnosti při léčbě endotelové dysfunkce. Potkanům byla podávána dávka 300 mg/kg/den po dobu 6 týdnů (45).

Endotelovou dysfunkci u DM2 zlepšila rovněž kyselina listová podávaná lidem v dávce 10 mg/den po dobu 2 týdnů (46).

VITAMINY B A DIABETICKÁ RETINOPATIE

Tiamin v animálních studiích prováděných na skotu reguloval polyolovou dráhu a intracelulární glukózu v pericytech retiny. Také v humánní a animální bovinní studii zabránil apoptóze indukované extracelulární matrix podmíněné vysokým obsahem glukózy v lidských a bovinních retinálních pericytech (47).

U pacientů s neproliferativní diabetickou retinopatií bylo po 6měsíční suplementaci tiaminem a pyridoxinem pozorováno zmenšení edému sítnice a zlepšení citlivosti na světlo (48).

VITAMINY B, DM A DIABETICKÁ KARDIOMYOPATIE

U diabetických potkanů benfotiamin prokázal výrazné zlepšení v zotavení se z infarktového srdce a také zvýšil míru přežití, zvýšil neovaskularizaci a snížil počet apoptóz kardiomyocytů. Zvýšená dávka tiaminu zabránila kontraktilní dysfunkci kardiomyocytů spolu se srdeční fibrózou, srdečním selháním a diastolickou dysfunkcí u diabetických myší (49).

ZÁVĚR

U vitaminů není důležité znát jen klinické příznaky jejich nedostatku či nadbytku, ale i jejich vliv na různá již přítomná onemocnění v organismu. Hypovitaminózy skupiny B se buď přímo, nebo nepřímo (spolu)podílejí na vzniku a rozvoji DM, mají však také vliv na regulaci hladiny glukózy za fyziologických i patologických okolností. Rozsáhlé studie a metaanalýzy za posledních cca 20 let prokázaly, že všechny vitaminy skupiny B mohou nějak souviset s DM. Informace o tom jsou ovšem někdy nejednoznačné, respektive protichůdné.

Čestné prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Článek nebyl a nebude zadán k uveřejnění v žádném jiném časopisu.

Seznam použitých zkratek

DM1, DM2    diabetes mellitus 1. a 2. typu

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Štefan Sotak, PhD., MPH, EMBA, LL.M